CC BY
92
СЛуЧАЙ Из КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ
УДК: 618.19+618.11]-006.6-056.7
наследственный первично-множественный рак молочной железы и яичников (клинический случай)
Е.В. Панферова1, Л.ф. Писарева2, и.н. одинцова2,
Л.В. хышиктуев1, Д.М. Пономаренко1, н.В. Чердынцева2
ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования», г. Иркутск1 ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН, г. Томск2 664079, г. Иркутск, м/р. Юбилейный, 100, e-mail: vv.dvornichenko@gmail.com1
Представлен клинический случай BRCA1 -ассоциированного наследственного первично-множественного рака молочной железы и яичников, при лечении которого соединениями платины удается достигнуть положительного клинического ответа.
Ключевые слова: наследственный рак молочной железы, BRCA1-ассоциированный, лечение.
HEREDITARY MULTIPLE PRIMARY BREAST AND OVARIAN CANCER (CASE REPORT)
E.V Panferova1, L.F. Pisareva2, I.N. Odintsova2, L.V Khyshiktuev1, D.M. Ponomarenko1, N.V Cherdyntseva2 Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education, Irkutsk1 Cancer Research Institute, Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk2 100, m/r Yubeleynyi, 664079-Irkutsk, Russia, e-mail: vv.dvornichenko@gmail.com1
A case report on BRCA1-associated hereditary multiple primary breast and ovarian cancer has been presented. Platinum-containing chemotherapy resulted in favorable treatment outcomes.
Key words: hereditary breast cancer, BRCA1-associated cancer, treatment.
Рак молочной железы (РМЖ) является чрезвычайно частой патологией, в развитых странах он поражает каждую десятую женщину, характеризуется относительно высокой эффективностью ранней диагностики и, как следствие, относительно неплохим прогнозом [5]. Большинство случаев рака молочной железы и рака яичников (РЯ) не являются наследственными. Частота наследственной предрасположенности РМЖ составляет около 25 % всех случаев заболевания [8]. Примерно 5-10 % рака молочной железы и яичников вызваны мутациями генов BRCA1, BRCA2, СНЕК2, ТР53 и РТЕЫ [1, 6, 9]. Распространенность мутаций генов BRCA1/2 в популяции в целом составляет от 1/500 до 1/1000 женщин, она значительно выше в некоторых этнических популяциях, например среди лиц с родословной евреев Ашкенази. Женщины с установленными мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 имеют пожизненный риск рака молочной железы от 50 до 80%, в то время как в общей по-
пуляции - около 13,0 %; пожизненный риск рака яичников от 16 до 65 %, в общей популяции -1,5 % [2, 7].
Мутации в гене BRCA2 значительно повышают вероятность РМЖ как у мужчин [3], так и у женщин, но не связаны с риском развития рака яичников [1, 4]. Повреждения в гене BRCA1 не являются строго специфичными для РМЖ, при его врожденном дефекте увеличивается риск возникновения рака шейки и тела матки, поджелудочной железы, толстой кишки и, возможно, предстательной железы [11, 13].
Для опухолей, возникновение которых связано с носительством мутаций генов BRCA1/2, характерен агрессивный быстрый рост и низкий уровень диф-ференцировки опухолевых клеток. Рак молочной железы и рак яичников у носительниц мутаций генов BRCA1/2 часто выявляется в очень раннем возрасте. Существуют медицинские стандарты для снижения риска развития РМЖ у здоровых
женщин с наследуемыми мутациями. Вопрос же об особенностях лечения BRCA1/2-ассоциированного РМЖ и РЯ обсуждается в научной литературе относительно недавно. Согласно рекомендациям ESMO необходимо отказаться от органосохраняющих операций, решение о хирургическом лечении должно основываться на тех же параметрах, как и при спорадическом раке, принимая во внимание более высокую степень риска двухстороннего рака и ипсилатерального рецидива [8].
В последние годы стали накапливаться убедительные данные, свидетельствующие об особом спектре химиочувствительности наследственных РМЖ. Предполагается, что ВКСА1-ассоциированные РМЖ характеризуются резистентностью к «золотому стандарту» терапии РМЖ - препаратам из группы таксанов [10]. При этом они демонстрируют исключительно выраженную регрессию при лечении цисплатином, который широко используется для лечения других опухолей, но пока не входит в стандарты терапии карцином молочной железы [10, 12]. Помимо цис-платина, перспективным направлением лечения наследственных раков, ассоциированных с мутациями в гене BRCA1, является применение ингибиторов поли(АДФ-рибоза-)полимеразы (РАКР): проводятся клинические исследования, в которых ожидается увеличение продолжительности периода безрецидивной выживаемости. Однако пока не существует стандартов для режимов химиотерапии у пациенток с ВКСА-ассоциированным раком молочной железы [8].
Таким образом, для достижения хороших результатов при лечении больных РМЖ необходимы более тщательный сбор анамнеза и проведение генетического обследования (на мутации BRCA1/2) при отягощенной наследственности, а также у лиц молодого возраста. Данное условие часто не соблюдается из-за отсутствия соответствующих стандартов.
Приводим клиническое наблюдение.
Больная А., 1974 года рождения, обратилась 06.07.09 в ГБУЗ «Областной онкологический диспансер» г. Иркутска с жалобами на узловое образование в правой молочной железе и боли ноющего характера внизу живота. Пациентка была в хорошем соматическом состоянии, без сопутствующей патологии и семейного онкоанамнеза. В анамнезе у больной отсутствие абортов
и выкидышей, 2родов путем кесарева сечения (обе дочери - здоровы), первые роды - в возрасте 24 лет, кесарево сечение выполнено по поводу полного предлежания плаценты; стимуляция овуляции и ЭКО - в 2002 г. В апреле 2008 г. пациентке выполнялась диагностическая лапароскопия по поводу болевого синдрома, установлен диагноз: Спаечная болезнь малого таза.
По результатам проведенного клиникоинструментального и лабораторного обследования у пациентки был выявлен ряд патологических изменений. Обнаружена опухоль в правой молочной железе, диаметром до 2 см, при гистологическом и иммуноморфологическом исследовании трукат-биоптата которой выявлен инфильтративный протоковый рак G2, с позитивной экспрессией рецепторов эстрогенов и отрицательной экспрессией рецепторов прогестерона. Исследование срезов для определения HER2 статуса оказалось неинформативным из-за недостаточного количества полученного опухолевого материала, повторная биопсия не выполнялась. По данным УЗИ выявлено увеличение правых подмышечных лимфатических узлов до 2 см, цитологическое исследование материала, полученного при тонкоигольной пункции под УЗИ наведением, подтвердило метастаз аденокарциномы. При УЗИ и КТ исследования органов брюшной полости обнаружен одиночный очаг в 8-м сегменте печени, размером до 22 мм, подозрительный в отношении метастаза. По данным трансабдоминального и интравагинального УЗИ органов малого таза выявлены опухоли яичников с обеих сторон, признаки канцероматоза малого таза и небольшой асцит. При цитологическом исследовании асцитической жидкости, полученной при пункции заднего свода, выявлены клетки аденокарциномы. Раздельное диагностическое выскабливание матки дополнительной информации не принесло. Результаты исследования опухолевых маркеров в сыворотке крови показали более чем 10-кратное увеличение СА125 (764 МЕ/мл), при практически нормальном показателе СА153 (28 МЕ/мл).
По результатам представленного исследования был установлен следующий диагноз: Первичномножественный синхронный рак: рак правой молочной железы 11А стадии (ТNМ), рак яичников ШС стадии (Т^<М().
С июля 2009 г. начата химиотерапия (ХТ) в неоадъювантном режиме комбинацией препара-
тов: цисплатин 75 мг/м2 и доксорубицин 50 мг/м2 1 раз в 3 нед. Было проведено 3 курса лечения с положительным эффектом в виде полной регрессии опухоли в молочной железе, частичной регрессии опухоли в яичниках со снижением уровня СА125 более чем в 4раза (до 178МЕ/мл). Через 4 нед после окончания последнего курсаХТпациентка взята на операцию, 22.09.09 выполнена экстирпация матки с придатками и оментэктомия, при интраопераци-оннойревизии - придатки с обеих сторон визуально не изменены, брюшина малого таза с просовидны-ми опухолевыми разрастаниями, большой сальник содержит очаговые уплотнения, взяты мазки-отпечатки с поверхности печени, брюшины среднего этажа брюшной полости и малого таза. При морфологическом исследовании: в цитологических мазках-отпечатках элементов опухоли не найдено, в гистологических препаратах в яичниках на фоне сохраненной ткани - очаги роста опухоли с формированием железисто-подобных структур, опухолевые клетки с выраженными дистрофическими изменениями. В большом сальнике опухолевые узлы аналогичного морфологического строения. Заключение: по гистологической структуре метастазы опухоли молочной железы в яичники и сальник, с лечебным патоморфозом II-III степени.
По результатам морфологического исследования операцонного материала диагноз первичномножественного синхронного рака был изменен на следующий: Диссеминированный рак молочной железы с метастазами в яичники и канцерома-тозом брюшины, по поводу чего была назначена химиотерапия комбинацией FAC (фторурацил 500 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, циклофосфан 500 мг/м2), с 07.10.09 по 28.12.09 было выполнено 5 курсов ХТ по этой схеме. По данным контрольного УЗИ органов брюшной полости и малого таза, рентгенографии грудной клетки признаков прогрессирования опухоли не выявлено, пациентка переведена на гормонотерапию тамоксифеном. Уровень опухолевых маркеров в это время не исследовался.
В мае 2013 г. при УЗИ вновь выявлены признаки канцероматоза малого таза, повышение уровня опухолевых маркеров (СА153 - 33,2МЕ/мл, СА125 -240,8МЕ/мл), состояние очага в печени по данным КТ сохранялось без динамики. В связи с прогрессированием заболевания пациентке назначена химиотерапия паклитакселом - 175 мг/м2 1 раз в
3 нед, с мая 2010 г. по 23.07.10 проведено 4 курса ХТ. На фоне терапии паклитакселом наблюдалось увеличение размеров опухоли, подтвержденное клиническими и инструментальными данными (УЗИ), а также повышение уровня маркеров (исследование крови от 04.08.10: СА153 - 50,2 МЕ/ мл; СА125 - 678 МЕ/мл).
В связи с прогрессированием заболевания пациентке была вновь произведена смена схемы химиотерапии и с 09.08.10 назначена комбинация цисплатина 75 мг/м2 в 1-й день и гемцитабина 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни курса. Однако отмечена тяжелая переносимость химиотерапии с развитием тяжелых эметогенных осложнений, фебрильной нейтропении и эпизодов инфекции. Несмотря на превентивное назначение ГКСФ и другой профилактической и корректирующей терапии, после 2 курсов ХТ цисплатином и гемци-табином пациентка переведена на монотерапию карбоплатином АиС5.
Одновременно с проводимым лечением в феврале 2011 г. выполнен пересмотр и дополнительное исследование морфологических препаратов, что потребовало повторного изменения диагноза: Первично-множественный синхронный рак: рак правой молочной железы ІІА стадии (ТЕР+, ЕЯ-; рак яичников Т3Ы^0 стадии, рецидив.
Кроме того, 6.05.11 морфологический материал направлен на пересмотр и дополнительные исследования в Российский онкологический центр им. Н.Н. Блохина РАМН, где сделано следующее заключение: наследственные ВЯСА-1-ассоциированные первично-множественные злокачественные новообразования: рак молочной железы и рак яичников. Риск развития рака контрлатеральной молочной железы превышает 60 %, риск наследования герминальной мутации в следующем поколении - 50 %.
Химиотерапия на основе препаратов платины 1-го и 2-го поколений продолжена до явного прогрессирования заболевания, диагностированного в июне 2011 г., было выявлено увеличение метастазов в печени, поражение подвздошных лимфоузлов, увеличение канцероматозных перитониальных очагов. С июля 2011 г. по ноябрь 2011 г. назначена химиотерапия комбинацией оксалиплатина 100 мг/м2 в 1-й день и капецитабина 2000 мг/м2 в сутки, в 1-14-й дни с повторением курса каждые 3-4 нед. Таким образом, терапия на основе препаратов платины (цисплатин, карбоплатин и
оксалиплатин) по поводу прогрессирования рака яичников проведена с августа 2010 г. по ноябрь 2011 г., ее продолжительность составила 16мес. Показатели СА125 в этот период колебались в пределах 534-696МЕ/мл.
В течение 2012 г. проводились многочисленные попытки последовательного назначения различных химиопрепаратов, включая трабектидин, липо-сомальный доксорубицин, возобновление терапии препаратами платины с неуклонным прогрессированием рака яичников - увеличение размеров очагов в печени, подвздошных лимфоузлах, появление множественных опухолевых очагов по брюшине, между петлями кишечника. По мере увеличения опухолевой массы отмечалось повышение уровня СА125 (анализ от 22.02.13, СА125 - 2340МЕ/мл). При этом не наблюдалось появления метастазов в кости, легкие, подмышечные, медиастинальные, над- и подключичные лимфатические узлы, это позволяет сделать вывод, что прогрессирования рака молочной железы не происходило. В декабре 2013 г. пациентка скончалась от прогрессирования рака яичников.
Таким образом, поражение яичников при раке молочной железы требует тщательной дифференциальной диагностики, в том числе и иммуноморфологической, между первичным РЯ и метастатическим поражением. Исследование опухолевых маркеров является ценным диагностическим методом для мониторирования эффективности терапии. Пациентке на первом этапе лечения была назначена неоадъювантная химиотерапия комбинацией цисплатина и доксорубицина. Данная комбинация не является стандартной как для рака молочной железы, так и для рака яичников, однако антрациклины являются препаратами выбора для лечения РМЖ, а цисплатин - для РЯ. В результате проведенные первые 3 курса химиотерапии привели к значительному клиническому эффекту в отношении обеих опухолей. Морфологическая ошибка после проведенного оперативного вмешательства привела к ошибочной смене диагноза и изменению тактики лечения. Из схемы химиотерапии были изъяты препараты платины и назначена стандартная для РМЖ терапия FAC.
Своевременная идентификация мутации BRCA1 позволила бы обосновать правильную лечебную тактику, поскольку платиносодержащие схемы ХТ являются оптимальными при лечении подобных опухолей. Представленный материал свидетельствует о настоятельной необходимости развития службы медико-генетического консультирования на территории Сибири, что позволит обеспечить адекватную специализированную помощь больным из онкологически отягощенных семей. При этом своевременное выявление здоровых женщин с мутациями в гене BRCA, ассоциированными с РМЖ/ РЯ, позволит пациенткам принять обоснованное решение в плане снижения онкологического риска (превентивные хирургические методы, нехирургические профилактические меры).
ЛИТЕРАТУРА
1. Акуленко Л.В. О наследственном раке молочной железы, яичников и эндометрия (клиническая лекция) // Проблемы репродукции. 2004. № 6. С. 20-27.
2. Бит-Сава ЕМ., Белогурова М.Б. Наследственный рак молочной железы // Сибирский онкологический журнал. 2013. №. 1 (55). С. 75-81.
3. БыковаА.В., ВоротниковИ.К., ВишневскаяЯ.В. и др. Проблема рака молочной железы у мужчин // Сибирский онкологический журнал. 2011. №. 4 (46). С. 67-70.
4. Иванова О.С., СельчукВ.Ю., Иванова Л.Ф. и др. Сравнительный анализ морфологических особенностей BRCA1-ассоциированного, семейного (без герминальных мутаций генов BRCA1/2) и спорадического рака молочной железы // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2007. Т. 18, № 4. С. 50-53.
5. Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы // Практическая онкология. 2010. № 4. С. 258-266.
6. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты. СПб.: Изд-во «Дом СПбМАПО», 2007. 211 с.
7. Максимов С.Я., Имянитов Е.Н., Гусейнов К.Д., Городнова Т.В. Клинические особенности BRCA-позитивного рака яичников // Сибирский онкологический журнал. 2013. № 6 (60). С. 14-19.
8. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO). М., 2010. 436 с.
9. Сытенкова, К.В., ГузиеваЖ.М., Казаков М.П. и др. Аллельные варианты в генах BRCA1, BRCA2, TP53, ассоциированные с развитием рака молочной железы // Современная онкология. 2011. № 3. С. 22-26.
10. Byrski T., Gronwald J., Huzarski T. et al. Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. Р. 375-379.
11. Kadouri L., Hubert A., Rotenberg Y. et al. Cancer risks in carriers of the BRCA1/2 Ashkenazi founder mutations // J. Med. Genet. 2007. Vol. 44. P. 467^71.
12. Moiseyenko V.M., Protsenko S.A., Brezhnev N.V et al. High sensitivity of BRCA1-associated tumors to cisplatin monotherapy: report of two cases // Cancer Genet. Cytogenet. 2010. Vol. 197. Р 91-94.
13. Rosen, EM. Fan S., Postell R.G., Goldberg I.D. BRCA1 gene in breast cancer // J. Cell Physiol. 2003. Vol. 196 (1). P. 19^1.
Поступила 12.12.13
