CC BY
97
ОС
LU о
z
<
и
15
z
нн
о_
о
LU > щ
о
и_
О
^
to
нн
СС
LU
1—
<
<
О.
CÇ
s
1—
s
со
m
<
о_
^
и
s
о_
ю
о
I
о
J
го
-О
s
.CP
BRCA-ассоциированный рак молочной железы. Случай из практики
О.С.Ходорович, Г.П.Снигирева, В.Д.Чхиквадзе, Е.А.Оксанчук, Е.В.Меских,
Е.И.Новикова Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава РФ, Москва
В статье представлен клинический случай наследственного ВИСА-ассоциированного рака молочной железы. Проанализированы трудности постановки диагноза данной формы рака. Представлены этапы диагностики, лечения и профилактики.
Ключевые слова: мутации генов ВИСА1/2, наследственный рак молочной железы, ВИСА-ассо-циированный рак молочной железы, наследственная предрасположенность, профилактическая ма-стэктомия.
BRCA-Associated Breast Cancer.
Сase Report
O.S.Khodorovich, G.P.Snigireva , V.D.Chkhikvadze, E.A.Oksanchuk, E.V.Meskhikh,
E.I.Novikova Russian Scientific Center of Roentgenoradiology Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
The article discusses a clinical case of hereditary BRCA-associated breast cancer. The difficulties of diagnosis of this form of cancer have been analyzed. The methods of diagnosis, treatment and prevention were presented.
Keywords: gene mutations BRCA1/2, hereditary breast cancer, BRCA-associated breast cancer, genetic predisposition, prophylactic mastectomy.
Введение
Рак молочной железы (РМЖ) - самое распространенное онкологическое заболевание у женщин; в РФ на его долю приходится 20,9% от общего числа впервые выявленных случаев злокачественных опухолей и 17% смертей от них [1]. В общей популяции доля наследственного рака молочной железы составляет 5-10%, из них на ВИСА-ассоциированный РМЖ приходится до 80% [2, 3].
Вероятность развития рака молочной железы у женщин с патологическим генотипом в течение жизни очень высока. У женщин - носителей мутации одного из аллелей гена ВИСА1 риск развития рака молочной железы составляет около 75%, повышаясь с возрастом до 85-90%. При терминальных мутациях гена ВИСА2 риск развития опухолей молочной железы составляет 55-87,5% [2, 5].
Риск развития рака в контралатеральной молочной железе у носителей мутаций гена ВИСА1 к
70 годам достигает 83%, у женщин с мутациями гена BRCA2 этот показатель ниже и равен 62%. Вероятность развития рака в контралатеральной молочной железе возрастает при снижении возраста женщины на момент манифестации первой опухоли. Кроме того, женщины-носители BRCAl/2-мутации имеют повышенный риск развития рака яичников (РЯ) [5]. Наследственная форма РМЖ имеет следующие особенности, отличающие ее от спорадической формы: более молодой возраст манифестации заболевания (41-44 года), высокий риск развития рака контралатеральной молочной железы (до 47,4%), особая гистологическая картина - до 80% случаев эта форма рака представлена трижды (ER-, PR, HER2/neu) негативным раком с высоким про-лиферативным индексом и III степенью злокачественности.
На сегодняшний день наиболее значимыми методами профилактики развития наследственных форм РМЖ и РЯ являются динамическое наблюдение и хирургическая профилактика. Динамическое наблюдение, в сравнении со стандартным скринингом спорадического РМЖ, имеет более жесткие временные интервалы: начинается с 25-летнего возраста и включает: клинический осмотр, ультразвуковое исследование молочных желез и органов малого таза каждые 6 мес, а начиная с 30-летнего возраста -чередование маммографии и магнитно-резонансной томографии (МРТ) 1 раз в год [9].
Наиболее эффективной стратегией по сокращению риска развития BRCAl/2-ассоциированного РМЖ является двусторонняя профилактическая мастэктомия (ПМЭ), которая включена во многие зарубежные клинические рекомендации. Для больных с BRCA-ассоциированным РМЖ, рекомендовано выполнение профилактической контрлатеральной мастэктомии (кПМЭ) [6-15]. Данный вид хирургического вмешательства разрешен на территории РФ.
В нашем центре накоплен большой опыт в диагностике, лечению и профилактике данной формы рака молочной железы. Приводим собственное наблюдение.
Пациентка А, 1986 года рождения, обратилась в ФГБУ РНЦРР для профилактического обследования в связи с отягощенной наследственностью. Из анамнеза установлено, что у матери и шести родных сестер матери - РМЖ.
При клиническом осмотре: молочные железы обычной формы, кожа над ними не изменена, сос-ково-ареолярные комплексы без особенностей. При пальпации на границе верхних квадрантов правой молочной железы нечетко определяется уплотнение до 1,5 см. Других узловых образований в молочных железах не определяется. Подмышечные и надключичные лимфатические узлы не увеличены.
При обследовании на маммограммах обеих молочных желез выявлена картина диффузной фиб-розно-кистозной мастопатии с развитым железистым компонентом. На этом фоне узловых образований не выявлено, справа на границе верхних квадратов определяется участок скопления микрокаль-цинатов размерами 6,3x5,4 мм (рис. 1, 2).
При ультразвуковом исследовании молочных желез справа на границе верхних квадрантов определяется участок сниженной эхогенности, с нечеткими контурами размерами 9,9 7,3 мм с включениями кальция. Была выполнена биопсия системой пистолет игла под УЗ контролем. Гистологическое заключение: инфильтративный протоковый рак молочной железы 2 степени злокачественности.
Рис. 1. Маммограммы правой молочной железы. Прямая (А) и боковая проекции (Б). Стрелками указан участок скопления микрокальцинатов
Рис. 3. Вид операционного поля. Установка тканевого расширителя, укрытого порцией большой грудной мышцей и латеральным краем зубчатой мышцей
При иммуногистохимическом исследовании: реакция с антителами к рецепторам эстрогена - отрицательная - 0% ядер опухолевых клеток (0 баллов (TS) Allred score), реакция с антителами к рецепторам прогестерона - отрицательная - 0% ядер опухолевых клеток (0 баллов (TS) Allred score), реакция с антителами к онкобелку cerb-B2 - 0, реакция с антителами к Ki-67 положительна в 40% ядер опухолевых клеток.
Пациентке было проведено молекулярно-генети-ческое исследование, включающее определение наиболее часто встречающихся мутаций в генах BRCA1/2 (BRCA1 - 5382insC, 185delAG, 4153decJA, 300T>G, 2080delA, 3819del5, 3875 del 4; BRCA2 -617delT), и СНЕК2 (1100delC, IVS2+1G>A, 470T>C(ile157Thr) методом ПЦР в реальном времени после выделения ДНК из периферической крови.
В результате обследования у пациентки не было выявлено данных генетических вариантов. Однако клинические признаки наследственного заболевания у пациентки (отягощенный семейный анамнез, биологический тип опухоли и ранний возраст манифестации заболевания) дали основание для проведения более расширенного анализа для поиска гер-минальных мутаций. С согласия пациентки было выполнено молекулярно-генетическое исследование методом массового параллельного секвенирова-ния (NGS) с использованием панели TruSight Cancer (Illumina), позволяющее оценить генетические варианты в 94 генах, ассоциированных с развитием наследственных форм онкологического заболевания.
В результате обследования были обнаружены редкие клинически значимые мутации в кодирующей части генов BRCA1 (делеция со сдвигом рамки считывания c.4165_4166delAG (HGVSc)) и ERCC3 (нонсенс-мутация c.1100C>G (HGVSc)), которые ассоциированы с высоким риском развития рака молочной железы, и позволили подтвердить наследственный характер заболевания.
С учетом полученных данных была проведена консультация врачом-генетиком, который дал рекомендации по обследованию пациентки (УЗИ и МРТ молочных желез, УЗИ органов малого таза не реже 1-2 раза в год, противопоказания к проведению маммографии, вследствие повышенной чувствительности к ионизирующей радиации), а также проведению генетического анализа (поиск аналогичных мутаций) здоровым родственникам 1-2 степени родства. Вопрос о профилактической аднек-сэктомии и ПМЭ рекомендовано обсуждать с врачом-онкологом.
В Центре проведено комплексное обследование по органам (УЗИ брюшной полости, почек, над-, подключичных, подмышечных и парастернальных л/узлов; R-графия органов грудной клетки; гинекологическое обследование, включая УЗИ органов малого таза; остеосцинтиграфии). Признаков регионарного и отдаленного метастазирования не выявлено.
История болезни пациентки обсуждена на общеклинической конференции Центра. Учитывая раннюю стадию заболевания, молодой возраст пациент-
ю
о
I
о
го
-О
s
cc
LU и
<
и
15
z
hH
o_
о
LU > щ
о
Ll_
o
^
to
HH
CC
LU
1—
<
<
o_
ОС
s
1—
s
OQ
m
<
o_
^
и
s
o_
ю
о
I
о
го
-О
.CP
ки, данные семейного анамнеза и анамнеза morbi, данные молекулярно-генетического исследования (клинически значимая мутация c.4165_4166delAG (HGVSc) в гене BRCA1), было решено проводить хирургическое лечение в объеме подкожной радикальной мастэктомии справа с одномоментной реконструкцией большой грудной мышцей и тканевым расширителем и профилактической подкожной мастэктомии слева с одномоментной реконструкцией большой грудной мышцей и тканевым расширителем.
В феврале 2016 г. пациентке выполнен данный объем хирургического вмешательства (рис. 3). Объем тканевых расширителей составил 350 сс. Послеоперационные раны зажили первичным натяжением, швы сняты в срок.
При гистологическом исследовании правой молочной железы выявлен инфильтративный прото-ковый рак 3-й степени злокачественности. Обнаружены очаги протокового рака in situ на периферии узла. В 17 подмышечных лимфатических узлах опухолевые клетки не обнаружены.
При гистологическом исследовании левой молочной железы (профилактическая мастэктомия) выявлена фиброзно-кистозная болезнь, перидукталь-ный фиброз, гиперплазия эпителия долек, интрака-наликулярные фиброаденомы.
Проведена консультация химиотерапевта, который с учетом возраста пациентки, ИГХ-характери-стик опухоли рекомендовал проведение 5 курсов монохимиотерапии паклитакселом 175 мг/м2 (или доцетаксел 75 мг/м2 + циклофосфан 600 мг/м2 с КСФ поддержкой) в/в капельно 1 раз в 21 день на фоне премедикации, антиэметиков.
Проведена консультация радиолога. Учитывая стадию заболевания, объем выполненного хирургического вмешательства, результат гистологического и иммуногистохимического исследования операционного материала, проведение послеоперационной лучевой терапии не показано.
Через 6 мес тканевые расширители молочных желез были заменены на постоянные импланты объемом 350 сс (рис. 4).
При контрольных обследованиях через 3, 6 и 12 мес данных за рецидив и прогрессирование заболевания не выявлено.
Заключение
Одним из этапов при обследовании пациентов с РМЖ является медико-генетическое консультирование, которое позволяет выявить признаки наследственной формы заболевания. Наличие отягощенной наследственности, ранний возраст манифестации заболевания, трижды негативная форма РМЖ являются абсолютными показаниями к проведению молекулярно-генетического исследования мутаций в генах BRCA1/2 для подтверждения наследственной формы РМЖ. Однако отсутствие мутаций при исследовании «горячих точек» в генах BRCA1/2 не должно останавливать клинициста от дальнейшего поиска возможных генетических изменений и требует проведения расширенного молекулярно-гене-тического исследования, например методом массового параллельного секвенирования, позволяющего проанализировать всю последовательность данных генов.
Клинические особенности наследственного BRCA-ассоциированного РМЖ (молодой возраст манифестации заболевания, высокий риск развития рака контралатеральной молочной железы), а также агрессивный (трижды негативный) биологический
подтип опухоли предполагают индивидуальный подход при выборе тактики лечения, включая объем хирургического вмешательства, схемы химиотерапии, а также позволяют определиться с методом профилактики развития рака контралатеральной молочной железы и рака яичников (динамическое наблюдение, хирургическая профилактика).
Одномоментная реконструкция молочных железы при выполнении радикальной и ПМЭ у пациентов с BRCA-ассоциированным РМЖ помогает добиться хорошего косметического результата, снижая психо-эмоциональную нагрузку при лечении и реабилитации данной группы пациентов.
Литература
1. Каприн А.Д., Старинского В.В., Г.В. Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России. 2015; 50. / Kaprin A.D., Starinskogo V.V., G.V. Petrova G.V. Zlokachestvennye novoobrazovanija v Rossii v 2013 godu (zabolevaemost' i smert-nost'). M.: MNIOI im. PA. Gercena, filial FGBU «FMIC im. PA. Ger-cena» Minzdrava Rossii. 2015; 50. [in Russian]
2. Любченко Л. Н. Наследственный рак молочной железы и/или яичников: ДНК-диагностика, индивидуальный прогноз, лечение и профилактика. Автореферат дис. док. мед. наук. М.: 2009. / Ljubchenko L. N. Nasledstvennyj rak molochnoj zhelezy i/ili jaichnikov: DNK-diagnostika, individual'nyj prognoz, lechenie i pro-filaktika. Avtoreferat dis. dok. med. nauk. M.: 2009. [in Russian]
3. Smith K. S. BRCA Mutation Testing in Determining Breast Cancer. Cancer J. 2011; 17 (6): 492-499.
4. American Society of Plastic Surgeons (ASPS). Practice Parameters. Prophylactic Mastectomy [Электронный ресурс] / American Society of Plastic Surgeons (ASPS). 2003. URL: http://www.pla-sticsurgery.org/Documents/members-only/health-policy/archi-ves/practice-parameter-2003-prophylactic-mastectomy.pdf (Дата обращения 04.05.2016).
5. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/ Familian High Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version. 2.2016 [Электронный ресурс] / National Comprehensive Cancer Network (NCCN) // NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. 2016. URL: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gene-tics_screening.pdf (дата обращения 04.05.2016).
6. Van Sprundel T.C. Risk reduction of contralateral breast cancer and survival after contralateral prophylactic mastectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers Br. J. Cancer. 2005; 93 (3): 287-292.
7. American Cancer Society. Breast cancer [Электронный ресурс] / American Cancer Society. 2013. URL: http://www.cancer.org/acs/ groups/cid/documents/webcontent/003090-pdf.pdf (Дата обращения 03.05.2016).
8. National Comprehensive Cancer Network. Breast Cancer Risk Reduction. Version.1.2012 [Электронный ресурс] / National Comprehensive Cancer Network // NCCN GUIDELINES. Clinical Guidelines in Oncology. 2015. URL: https://www.nccn.org/professio-nals/physician_gls/pdf/breast-screening.pdf (Дата обращения 04.05.2016).
9. Society of Surgical Oncology. Position statement on prophylactic mastectomy [Электронный ресурс] / Society of Surgical Oncology. 2007. URL: http://www.surgonc.org/default.aspx?id= 47(18.04.2013) (Дата обращения 03.04.2016)
10. Balma A.J., Diez O., Rubio I., Castiglione M. ESMO Guidelines Working Group. BRCA in breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2010 May; 21 Suppl 5: 20-2.
11. Rebbeck T. R. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers J. Natl. Cancer. Inst. 2009; 101 (2): 80-87.
12. Kauff N. D. Risk-reducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated breast and gynecologic cancer: a multicenter, prospective study. J. Clin. Oncol. 2008; 26 (8): 1331-1337.
>-
о о
о
<-J
о
13. Metcalfe K. Predictors of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Br. J. Cancer. 2011; 104 (9): 1384-1392.
14. Mattos D. et al. Lifetime Costs of Prophylactic Mastectomies and Reconstruction versus Surveillance. Plastic and reconstructive surgery. 2015; 136 (6): 730e-740e.
15. Anderson K., Jacobson J.S., Heitjan D.F. et al. Cost-effectiveness of preventive strategies for women with a BRCA1 or a BRCA2 mutation. Ann Intern Med. 2006; 144: 397-406.
Сведения об авторах:
Ходорович Ольга Сергеевна - к.м.н., научный сотрудник научно-исследовательского отдела хирургии и хирургических технологий в онкологии ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России, Москва
Снигирева Галина Петровна - д.б.н., заведующая лабораторией молекулярной биологии и цитогенетики ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России, Москва
Чхиквадзе Владимир Давидович - д.м.н., профессор, руководитель хирургической клиники ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России,
Москва
Оксанчук Елена Александровна - младший научный сотрудник лаборатории рентгенологических, ультразвуковых и рентгенохирургических технологий в маммологии ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России.
Меских Елена Валерьевна - д.м.н., заведующая лабораторией рентгенологических, ультразвуковых и рентгенхирургических технологий в маммологии ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России, Москва
Новикова Екатерина Ивановна - м.н.с. лаборатории молекулярной биологии и цитогенетики ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России, Москва
ю
О
I
о
го
-О
S
