CC BY
520
УДК 616.529.1-092-07
Наследственный буллезный эпидермолиз: современные представления об этиологии и патогенезе
В.И. Альбанова1, В.А. Гольченко2
1 Кафедра кожных и венерических болезней (зав. — проф. В.А. Молочков) ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России; 2лечебный факультет Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова
В обзоре изложены современные представления об этиологии и патогенезе наследственного бул-лезного эпидермолиза, приведены современная классификация, рассмотрены молекулярно-генетиче-ские, биохимические, патоморфологические особенности заболевания, представлены современные возможности диагностики. Проведен анализ 49 отечественных и зарубежных источников.
Ключевые слова: наследственный буллезный эпидермолиз, синдром Киндлер, кератин 5, кератин 14, ламинин 332, коллаген 7-го типа, плектин, интегрин а6$4, киндлин 1
HEREDITARY BULLOUS EPIDERMOLYSIS. MODERN CONCEPTS OF ETIOLOGY AND
PATHOGENESIS
V.LAlbanova1, V.A.Golchenko2
'I.M.Sechenov First Moscow State Medical University; 2A.I. Evdokimov Moscow State Medical Stomatological University
This review of literature describes the modern concepts of the etiology and pathogenesis of hereditary bullous epidermolysis and its modern classification, discusses the molecular genetic, biochemical, and pathomorphological features of the disease, and presents the potentialities of diagnostic approaches. A total of 49 Russian and foreign publications are reviewed.
Key words: hereditary bullous epidermolysis, Kindler's syndrome, keratin 5, keratin 14, laminin 332, col-lagen-7, plectin, integrin a6ft4, kindlin
- КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ДЕРМАТОЗОВ
© В.И. АЛЬБАНОВА, В.А. ГОЛЬЧЕНКО, 2013
Наследственный буллезный эпидермолиз (БЭ) (наследственная пузырчатка, механобуллезная болезнь) представляет группу моногенных кожных заболеваний, включающую около 30 генотипических и фенотипических форм [1]. Все формы БЭ связаны с генетически обусловленной структурной нестабильностью, возникающей за счет дефектного или отсутствующего синтеза некоторых белков эпидермиса или дермо-эпидермального соединения, клинически проявляющегося хрупкостью кожи. При минимальном механическом воздействии у пациентов возникают пузыри или эрозии на коже и слизистых оболочках. БЭ относится к орфанным, редко встречающимся заболеваниям. Распространенность его в России неизвестна. Причиной служит отчасти недостаточная информированность врачей об этом редком заболевании, что вызывает необходимость в освещении в печати многих проблем, связанных с этой группой заболеваний.
Современная классификация наследственного БЭ основана на патоморфологических различиях, типе наследования и выделении клинических вариантов. По локализации структурного нарушения в коже выделяют 3 основные группы наследственного БЭ — простой, пограничный и дистрофический. Особое положение в классификации занимает синдром Киндлер. Интраэпидермальное расположение пузырей характерно для простого БЭ. В зависимости от
слоя эпидермиса, в котором располагаются повреждения, он подразделяется на два подтипа — базальный и супрабазаль-ный (табл. 1). При пограничном БЭ пузыри локализуются в области прозрачной пластинки (lamina lucida) базальной мембраны, выделяют три подтипа — летальный Герлитца (Нег1йг), нелетальный, или не-Герлитца (non-Herlitz), и с атрезией привратника. Для дистрофического БЭ характерна локализация пузырей под плотной пластинкой (lamina densa) базальной мембраны эпидермиса, в зависимости от типа наследования он подразделяется на аутосомно-доминант-ный и аутосомно-рецессивный. Синдром Киндлер, который до 2008 г относился к пойкилодермическим светочувствительным нарушениям, характеризуется возникновением пузырей на разных уровнях эпидермиса [2].
При простом БЭ тип наследования всегда аутосомно-до-минантный (за исключением крайне редко встречающейся аутосомно-рецессивной формы), при пограничном и синдроме Киндлер — аутосомно-рецессивный.
Основная рабочая классификация БЭ утверждена в 2008 г. на 3-й Международной согласительной встрече по диагностике и классификации БЭ (Third International Consensus Meeting on Diagnosis and Classification of EB) [3, 4]. Классификация позволяет диагностировать БЭ в зависимости от расположения в коже структурного дефекта и имму-ногистохимических данных (см. табл. 1).
Сведения об авторах:
Альбанова Вера Игоревна — д-р мед. наук, проф. (albanova@rambler.ru); Гольченко Вера Александровна — студент (confiance@bk.ru).
Классификация буллезного эпидермолиза Таблица 1
Основная группа БЭ Основной подтип БЭ Дефектный белок (белок-мишень)
Простой БЭ Супрабазальный:
летальный акантолитический Десмоплакин
отсутствие плакофилина 1 Плакофилин 1
поверхностный БЭ Нет данных
Базальный:
локализованный Кератин 5, кератин 14
герпетиформный Доулинг—Меара (Dowling—Meara) Кератин 5, кератин 14
другие генерализованные формы Кератин 5, кератин 14
с пятнистой пигментацией Кератин 5
с мышечной дистрофией Плектин
с атрезией пилоруса Плектин, интегрин абр4
аутосомно-рецессивная форма Кератин 14
Огна (Ogna) Плектин
кольцевидный мигрирующий Кератин 5
Пограничный БЭ Острый летальный Герлитца (НегШг) Ламинин 332
Генерализованная форма (неостропротекающая) Ламинин 332, коллаген 17-го типа
Локализованная форма не-Герлитца (non-Herlitz) Коллаген 17-го типа
С атрезией пилоруса Интегрин а6р4
Инверсная форма Ламинин 332
С поздней манифестацией Нет данных
ЛОК-синдром (ларинго-онихо-кожный синдром) Ламинин 332, а3-цепь
Доминантный дистрофический БЭ Генерализованная форма Акральная форма Коллаген 7-го типа Коллаген 7-го типа
Узловая форма (претибиальный) Коллаген 7-го типа
Пруригинозная форма Коллаген 7-го типа
С поражением только ногтевых пластинок Коллаген 7-го типа
Буллезный дермолиз новорожденных Коллаген 7-го типа
Рецессивный дистрофический БЭ Рецессивный дистрофический БЭ, острая генерализованная форма Аллопо—Сименса (Hallopeau — Siemens) Коллаген 7-го типа
Другие генерализованные формы (неостропротекающие) Коллаген 7-го типа
Инверсная форма Коллаген 7-го типа
Узловая форма (претибиальный) Коллаген 7-го типа
Пруригинозная форма Коллаген 7-го типа
Центростремительная форма Коллаген 7-го типа
Буллезный дермолиз новорожденных Коллаген 7-го типа
Синдром Киндлер Киндлин 1
Молекулярно-генетические различия
Наследственный БЭ — группа заболеваний, при которых мутации являются основным этиологическим фактором. В настоящее время основные гены, изменения в которых приводят к развитию заболевания, определены [5—15].
Наиболее часто при БЭ выделяют точечные мутации, при которых мутационному воздействию подвергается один нуклеотид ДНК или РНК. По механизму точечные му-
тации подразделяют на транзицию и трансверсию, по эффекту, оказываемому на триплет, выделяют нонсенс-мутацию (наиболее тяжелые формы БЭ, чаще при рецессивном дистрофическом БЭ), миссенс-мутацию (чаще встречается приемлемая миссенс-мутация, приводящая к развитию доминантного дистрофического БЭ), молчащую мутацию (напрямую не вызывает специфические проявления заболевания, но определяет индивидуальное развитие заболевания, его тяжесть, ответ на лечение) [16, 17].
Таблица 2
Гены, подвергающиеся мутациям, при разных формах буллезного эпидермолиза
Группа БЭ Дефектный белок (белок-мишень) Ген, кодирующий белок
Простой БЭ
Супрабазальный:
летальный акантолитический Десмоплакин DSP
отсутствие плакофилина 1 Плакофилин 1 PKP-1
поверхностный Нет данных -
Базальный:
локализованный Кератин 5, кератин 14 KRT5, KRT14
герпетиформный Кератин 5, кератин 14 KRT5, KRT14
другие генерализованные Кератин 5, кератин 14 KRT5, KRT14
с пятнистой пигментацией Кератин 5 KRT5
с мышечной дистрофией Плектин PLEC
с атрезией пилоруса Плектин, интегрин абр4 PLEC, ITGA6, ITGB4
аутосомно-рецессивный Кератин 14 KRT14
Огна (Ogna) Плектин PLEC
кольцевидный мигрирующий Кератин 5 KRT5
Пограничный БЭ
Острый летальный Ламинин 332 LAMA3, LAMB3, LAMC2
Генерализованный (неостропротекающий) Ламинин 332, коллаген 17-го типа LAMA3, LAMB3, LAMC2, COL17A1
Локализованный не-Герлитца Коллаген 17-го типа COL17A1
С атрезией пилоруса Интегрин абр4 ITGA6, ITGB4
Инверсный Ламинин 332 LAMA3, LAMB3, LAMC2
С поздней манифестацией Нет данных -
Дистрофический БЭ
Все формы Коллаген 7-го типа COL7A1
Синдром Киндлер Киндлин 1 KIND1
Отдельно выделяют мутации сайта сплайсинга (Splice-Site mutations), которые возникают в области донорского 5'-сайта или в области акцепторного З'-сайта, контролирующих процесс сплайсинга. Данный тип мутации нарушает вырезание интронов из первичного транскрипта мРНК, что приводит к следующим изменениям. В зрелую мРНК может включаться часть или весь интрон, может вырезаться весь следующий за интроном экзон, возможно использование альтернативных акцепторных и донорских сайтов [2, 15, 18—24].
При БЭ возможно дополнительное включение нуклео-тидов (инсерция) или их удаление (делеция) из структуры гена. При встраивании или удалении трех или кратных трем нуклеотидов процесс считывания информации не нарушается. В данном случае возникают более легкие формы БЭ. При встраивании или удалении другого числа нуклеотидов считывание информации будет осуществляться должным образом только до измененного участка гена. Подобный вид мутации встречается при более тяжелых формах БЭ [25, 26].
Все вышеперечисленные мутации повреждают различные гены, кодирующие структурные белки эпидермиса или дермо-эпидермального соединения. Дефект того или иного белка определяет форму БЭ, что составляет основу современной классификации (см. табл. 1). В табл. 2 указаны гены, кодирующие основные структурные белки,
участвующие в патогенезе БЭ в случае воздействия на них мутации [27, 28].
В случаях доминантного типа наследования дефектного гена у обладателей гомозиготного генотипа наблюдается более тяжелое течение БЭ, чем у пациентов с гетерозиготным генотипом [29—36].
Патоморфологические различия форм заболевания могут быть выявлены с помощью световой и электронной микроскопии, а также антигенного картирования (иммуно-гистохимически).
Метод световой микроскопии не позволяет определить специфические особенности БЭ, а выявляет только косвенные признаки заболевания. При простом БЭ отмечаются щели (пузыри) в базальном слое эпидермиса выше базальной мембраны. Данный признак достоверен только в случае визуализации базальных кератиноцитов или PAS-положительной базальной мембраны ниже пузыря. Косвенным признаком интраэпидермальной локализации пузыря является цитолиз и вакуолизация базальных кератиноцитов [2, 37]. При пограничном БЭ субэпидермальные пузыри снизу ограничивает PAS-положительная базальная мембрана. При дистрофическом БЭ пузыри расположены субэпидермально, иногда видна отслойка эпителия волосяных фолликулов. В отличие от пограничного БЭ PAS-положительная базальная мембрана располагается над пузырями, часто не видна. При доми-
Таблица 3 Наиболее распространенные признаки экспрессии антигенов в коже при различных подтипах буллезного эпидермолиза
Антиген Простой Пограничный Герлитца Пограничный, другие формы Доминантный дистрофический Рецессивный дистрофический Алло-по—Сименса Рецессивный дистрофический, другие формы
Кератин 14 N* N N N N N
Плектин N* N N N N N
Ламинин 332 N Отсутствует или уменьшен Уменьшен N N N
Коллаген 17-го типа N N Отсутствует или уменьшен N N N
Интегрин абр4 N* N N* N N N
Коллаген 7-го типа N N N N Отсутствует Уменьшен
Примечание. * Исключения: при простом аутосомно-рецессивном БЭ — отсутствие или значительное уменьшение количества кератина 14; с атрезией пилоруса и мышечной дистрофией — отсутствие или значительное уменьшение количества плекти-на, при БЭ с атрезией пилоруса — отсутствие или значительное уменьшение количества интегрина абр4.
нантном дистрофическом БЭ эпидермис обычно умеренно утолщен, при рецессивном всегда истончен, эпидермальные выросты сглажены в обоих случаях.
Электронная микроскопия — один из основных методов диагностики. Именно этот метод позволил в 1962 г. Р. Пирсону (R. Pearson) [2] разделить БЭ на рубцующийся и не-рубцующийся. На современном этапе электронная микроскопия дополняется иммунофлюоресцентным анализом, что позволяет избежать субъективных ошибок [2, 39]. Электронная микроскопия позволяет увидеть главный патогномонич-ный признак БЭ — пузыри в разных слоях эпидермиса и дермо-эпидермального соединения. При простом БЭ дном пузыря служит цитоплазматическая мембрана базальных клеток с сохранившимися полудесмосомами обычного строения, покрышкой — апикальная часть клеток [2, 37]. При БЭ с мышечной дистрофией пузыри локализуются непосредственно над полудесмосомами, при простом поверхностном БЭ — между зернистым и роговым слоем [2, 38]. Патогно-моничным признаком простых форм является также изменение тонофиламентов [2]. Это морфологическое выражение нарушения синтеза кератина 5 и 14, которые и формируют кератиновые филаменты или тонофиламенты. При поверхностных формах отмечается их перинуклеарная ретракция, при герпетиформном БЭ — агрегация [1, 2]. При наиболее редко встречающемся и наиболее тяжелом простом аутосом-но-рецессивном БЭ кератиновые филаменты отсутствуют или их количество значительно снижено [1, 2]. Для простого БЭ с пятнистой пигментацией, помимо изменений тонофи-ламентов, характерна агрегация меланосом [2].
Для пограничного БЭ специфична локализация пузырей в зоне прозрачной пластинки базальной мембраны [1, 2]. Помимо локализации пузырей, имеет значение качественное и количественное изменение полудесмосом, поскольку в процесс вовлечены белки, входящие в их состав (интегрин абр4, ламинин 332, коллаген 17-го типа) [1, 2, 40]. Для нелетальной формы и с атрезией пилоруса характерно уменьшение размеров и количества полудесмосом, для летальной формы — их полное отсутствие или незначительное количество [1, 2, 40]. Якорные филаменты (anchoring filaments) отсутствуют [2, 40, 41].
При дистрофическом БЭ пузыри локализуются под плотной пластинкой базальной мембраны [1, 2]. Поражение коллагена 7-го типа, который формирует якорные фибриллы, обусловливает полное их отсутствие при рецессивной генерализованной форме или уменьшение их количества и нарушение структуры при других рецессивных формах [1, 2, 21, 42, 43]. При доминантных формах количество якор-
ных фибрилл уменьшено незначительно [1, 2, 44]. Следует отметить, что при доминантном дистрофическом буллезном дермолизе новорожденных гранулы коллагена 7-го типа находят в цитоплазме базальных кератиноцитов [2, 44].
Биохимические различия. В настоящее время широко используется метод иммунофлюоресцентного антигенного картирования, который дополняет микроскопические методы и позволяет определить наличие и количество структурного белка, входящего в состав той или иной структуры, т. е. косвенно оценить уровень экспрессии дефектного гена. Антигены представлены белками эпидермиса и базальной мембраны. Основные из них кератин 1, кератин 5, кератин 8, кератин 10, кератин 14, плектин, интегрин абр4, ламинин 332, коллаген 4-го типа, коллаген 7-го типа, BPAG1, BPAG2. Наиболее распространенные признаки экспрессии антигенов в коже при различных подтипах БЭ представлены в табл. 3 [2].
Использование новых данных в диагностике
Диагностику БЭ можно разделить на пренатальную и постнатальную. Все методы, используемые в пренатальной диагностике, — биопсия кожи плода, биопсия ворсин хориона трансцервикальная или трансабдоминальная (амнио-центез) — связаны с инвазивными вмешательствами, необходимыми для получения материала для исследований [45]. В биопсийном материале кожи плода (получают в сроке 16 нед беременности) с помощью световой и электронной микроскопии определяют расположение пузырей, а используя моноклональные антитела к различным белкам, — их наличие или отсутствие в коже плода. Так, моноклональные антитела LH 7.2, селективно связывающиеся с коллагеном 7-го типа, используют в экспресс-диагностике рецессивного дистрофического БЭ, антитела GB3 и 19-DEJ-1 — пограничного Герлитца, анти-абр4-интегрин — БЭ с атрезией пилоруса, антиплектин — БЭ с мышечной дистрофией [2, 46, 47].
Получение ворсин хориона возможно на 9—11-й неделе беременности (максимально до 12-й). Полученный материал подвергают ДНК-анализу. В ходе данного исследования определяют локализацию мутации. Методы пренатальной диагностики применяют только при наличии заболевания у родственников или больного ребенка в семье. Эффективность этих видов диагностики была доказана исследованием группы по генетическим заболеваниям кожи Лондонского института дерматологии (St. John's Institute of Dermatology), проводившимся в течение 25 лет [2, 48, 49]. У беременных женщин с риском развития тяжелой формы наследственного заболевания кожи (преимущественно БЭ) провели биопсию кожи плода, у 86 — биопсию ворсин хориона. Из 195 женщин
у 142 в биоптатах кожи плода обнаружили признаки БЭ (90 случаев обнаружения признаков пограничного БЭ и 49 — дистрофического). Из 86 женщин, которым была проведена биопсия ворсин хориона с последующим ДНК-анализом, у 85 обнаружили признаки БЭ (у 46 пограничный и у 39 дистрофический БЭ). Дородовая диагностика возможна только в том случае, когда ее планируют заранее. До наступления беременности нужно установить точно генетический дефект у болеющего члена семьи. Генетическое исследование занимает много времени — иногда на поиск дефектного гена уходит до 2 мес. Если дефектный ген уже известен, то поиск такой же поломки у плода занимает всего несколько дней, что создает возможность проведения аборта в безопасные для беременной женщины сроки. Трудностью в диагностике может являться мозаицизм, при котором у ребенка могут присутствовать две генетически различные популяции клеток и более [50, 51].
Все методы постнатальной диагностики можно разделить на две подгруппы — молекулярные и немолекулярные. К немолекулярным методам диагностики относят осмотр, сбор анамнеза, световую и электронную микроскопию, антигенное картирование. К молекулярным методам диагностики относится полимеразная цепная реакция (ПЦР). ДНК-анализ проводится пациентам с фенотипически установленным диагнозом БЭ, которые хотят иметь генетическое заключение о заболевании; членам семьи пациента, страдающего БЭ, для исключения у них молчащих мутаций. Данный метод имеет ряд преимуществ и недостатков. Из преимуществ стоит отметить универсальность метода, его высокую специфичность и чувствительность, малый объем забираемого материала. Несмотря на все перечисленные достоинства, ПЦР не может быть использована в качестве рутинного метода диагностики у всех пациентов. Это связано с тем, что при БЭ существует слишком много генов, в которых потенциально может быть дефект. Поиск начинается с самых частых дефектов, но может затянуться, если дефект редкий. Ориентировочный клинический диагноз внутри группы БЭ существенно сужает поиск дефектного гена. Чем точнее клинический диагноз, тем меньше времени уходит на поиски дефектного гена (и тем менее дорогостоящим будет исследование).
Таким образом, исследования последних лет позволили значительно дополнить знания об этиологии и патогенезе БЭ. Полученные данные расширяют возможности пост- и пренатальной диагностики различных форм БЭ и открывают новые пути разработки методов лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Fine J.-D., Hintner H. Life with Epidermolysis Bullosa (EB): etiology, diagnosis, multidisciplinary care and therapy. Wein: Springer-Verlag; 2009: 210—26.
2. Valle K.J., BauerE.A. Enhanced biosynthesis of human skin collagenase in fibroblast cultures from recessive dystrophic epidermolysis bullosa. J. Clin. Invest. 1980; 66(2): 176—87.
3. Bauer E.A. Recessive dystrophic epidermolysis bullosa: evidence for an altered collagenase in fibroblast cultures. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1977; 74(10): 4646—50.
4. Stricklin G.P., Welgus H.G., Bauer E.A. Human skin collagenase in recessive dystrophic epidermolysis bullosa. J. Clin. Invest. 1982; 69(6): 1373—83.
5. Scheinfeld N. Phenytoin in cutaneous medicine: its uses, mechanisms and side effects. Dermatol. Online J. 2003; 9(3): 6.
6. Talas G., Adams T.S., EastwoodM., Rubio G., Brown R.A. Phe-nytoin reduces the contraction of recessive dystrophic epider-molysis bullosa fibroblast populated collagen gels. Int. J. Bio-chem. Cell Biol. 1997; 29(1): 261—70.
7. Fine J.D., Johnson L. Efficacy of systemic phenytoin in the treatment ofjunctional epidermolysis bullosa. Arch. Dermatol. 1988; 124(9): 1402—6.
8. Cooper T. W., Bauer E.A. Therapeutic efficacy of phenytoin in recessive dystrophic epidermolysis. A comparison of short- and long-term treatment. Arch. Dermatol. 1984; 120(4): 490—5.
9. Caldwell-Brown D., Stern R.S., Lin A.N., Carter D.M. Lack of efficacy of phenytoin in recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Epidermolysis Bullosa Study Group. N. Engl. J. Med. 1992; 327(3): 163—7.
10. Weiner M., Stein A., Cash S., de Leoz J., Fine J.D. Tetracycline and epidermolysis bullosa simplex: a double-blind, placebo-controlled, crossover randomized clinical trial. Br. J. Dermatol. 2004; 150(3): 613—4.
11. Lara-Corrales I., Parkin P.C., Stephens D., Hamilton J., Koren G., Weinstein M., et al. The efficacy of trimethoprim in wound healing of patients with epidermolysis bullosa: a feasibility trial. J. Am. Acad. Dermatol. 2012; 66(2): 264—70.
12. Malkinson F.D., Retief C.R., Pearson R.W. Two familial cases of epidermolysis bullosa simplex successfully treated with tetracy-cline. Arch. Dermatol. 1999; 135(8): 997—8.
13. Veien N.K., Buus S.K. Treatment of epidermolysis bullosa simplex (EBS) with tetracycline. Arch. Dermatol. 2000; 136(3): 424—5.
14. Fine J.D., EadyR.A. Tetracycline and epidermolysis bullosa simplex: a new indication for one of the oldest and most widely used drugs in dermatology? Arch. Dermatol. 1999; 135(8): 981—2.
15. Pehr K., Forsey R.R. Why don't we use vitamin E in dermatology? Canad. Med. Assoc. J. 1993; 149(9): 1247—53.
16. Shirakata Y., Shiraishi S., Sayama K., Shinmori H., Miki Y. Highdose tocopherol acetate therapy in epidermolysis bullosa siblings of the Cockayne-Touraine type. J. Dermatol. 1993; 20(11): 723—5.
17. HintnerH., Schuler G., Fritsch P. Epidermolysis bullosa acquisita: diagnosis by optic immunofluorescent demonstration ofjunctional antigens and vitamin E treatment. Hautarzt. 1982; 33(6): 310—4.
18. Альбанова В.И. Буллезный эпидермолиз: диагностика и лечение: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М.; 1993.
19. Kuvat S.V., Bozkurt M. Conservative treatment of a patient with epidermolysis bullosa presenting as bart syndrome: a case report. Case Report Med. 2010; 20(7): 302—5. doi: 10.1155/2010/302345.
20. Blanchet-Bardon C., Bohbot S. Using Urgotul dressing for the management of epidermolysis bullosa skin lesions. J. Wound Care. 2005; 14(10): 490—1, 494—6.
21. Rottman S.J., Glat P.M. The use of a biologic tissue matrix (In-tegraTM bilayer matrix wound dressing) in the treatment of recessive dystrophic epidermolysis bullosa pseudosyndactyly deformity. Wounds. 2006; 18(11): 315—22.
22. Zaulyanov L., Kirsner R.S. A review of a bi-layered living cell treatment (Apligraf®) in the treatment of venous leg ulcers and diabetic foot ulcers. Clin Interv Aging. 2007; 2(1): 93—8.
23. Falabella A.F., Valencia I.C., Eaglstein W.H., Schachner L.A. Tissue-engineered skin (Apligraf) in the healing of patients with epidermolysis bullosa wounds. Arch. Dermatol. 2000; 136(10): 1225—30.
24. Falabella A.F., Schachner L.A., Valencia I.C., Eaglstein W.H. The use of tissue-engineered skin (Apligraf) to treat a newborn with epidermolysis bullosa. Arch. Dermatol. 1999; 135(10): 1219—22.
25. Fivenson D.P., Scherschun L., Choucair M., Kukuruga D., Young J., Shwayder T. Graftskin therapy in epidermolysis bul-losa. J. Am. Acad. Dermatol. 2003; 48(6): 886—92.
26. Рахматуллин Р.Р., Бурлуцкая О.И., Адельшина Л.Р., Бурцева Т.И. Эффективность нового метода восстановления дефекта кожи у больного с врожденным буллезным эпидер-молизом: клиническое наблюдение. Вопросы современной педиатрии. 2011; 2: 190—2.
27. Shin K.C., ParkB.Y., Kim H.K., Kim W.S., Bae T.H. The use of cultured allogenic keratinocyte grafting in a patient with epider-molysis bullosa simplex. Ann. Dermatol. 2011; 23(3): 393—7.
28. Igoucheva O., Kelly A., Uitto J., Alexeev V. Protein therapeutics for Junctional Epidermolysis bullosa: incorporation of recombinant ß3 chain into laminin 332 in ß3 -/- keratinocytes in vitro. J. Invest. Dermatol. 2008; 128(6): 1476—86.
29. Remington J., Wang X., Hou Y., Lhou H., Burnett J., Muirhead T., et al. Injection of recombinant human type VII collagen corrects
the disease phenotype in a murine model of dystrophic epidermolysis bullosa. Mol. Ther. 2009; 17(1): 26—33.
30. Kern J.S., Loeckermann S., Fritsch A., Hausser I., Roth W., Magin T.M., et al. Mechanisms of Fibroblast Cell Therapy for Dystrophic Epidermolysis Bullosa: High Stability of Collagen VII Favors Long-term Skin Integrity. Mol. Ther. 2009; 17(9): 1605—15.
31. Chen M., Kim G.H., Prakash L., Woodley T.D. Epidermolysis bullosa acquisita: autoimmunity to anchoring fibril collagen. Autoimmunity. 2012; 45(1): 91—101.
32. ItoK., SawamuraD., GotoM., NakamuraH., Nishie W., SakaiK., et al. Keratinocyte-/fibroblast-targeted rescue of Col7a1-disrupt-ed mice and generation of an exact dystrophic epidermolysis bullosa model using a human COL7A1 mutation. Am. J. Pathol. 2009; 175(6): 2508—17. doi: 10.2353/ajpath.2009.090347.
33. Cao T., LongleyM.A., WangX.J., RoopD.R. An Inducible Mouse Model for Epidermolysis Bullosa Simplex. J. Cell Biol. 2001; 152(3): 651—6.
34. Wally V., Brunner M., Lettner T., Wagner M., Koller U., Trost A., et al. K14 mRNA reprogramming for dominant epidermolysis bullosa simplex. Hum. Mol. Genet. 2010; 19(23): 4715—25.
35. PetekL.M., Fleckman P., MillerD.G. Efficient KRT 14 Targeting and Functional Characterization of Transplanted Human Kera-tinocytes for the Treatment of Epidermolysis Bullosa Simplex. Mol. Ther. 2010; 18(9): 1624—32.
36. Natsuga K., Sawamura D., Goto M., Homma E., Goto-Ohquchi Y., Aoyaqi S., et al. Response of intractable skin ulcers in recessive dys-trophic epidermolysis bullosa patients to an allogeneic cultured dermal substitute. Acta Derm. Venereol. 2010; 90(2): 165—9.
37. Gache Y., Pin D., Gagnoux-Palacios L., Carozzo C., Mene-quzzi G. Correction of dog dystrophic epidermolysis bullosa by transplantation of genetically modified epidermal autografts. J. Invest. Dermatol. 2011; 131(10): 2069—78.
38. Titeux M., Pendaries V., Zanta-Boussif M.A., Decha A., Pironon N., Tonasso L., et al. SIN retroviral vectors expressing COL7A1 under human promoters for ex vivo gene therapy of recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Mol. Ther. 2010; 18(8): 1509—18. doi: 10.1038/mt.2010.91.
39. Baldeschi C., Gache Y., Rattenholl A., Bouille P., Danos O., Ortonne J.P., et al. Genetic correction of canine dystrophic epi-
dermolysis bullosa mediated by retroviral vectors. Hum. Mol. Genet. 2003; 12(15): 1897—905.
40. Robbins P.B., Lin Q., Goodnough J.B., Hongsheng T., Xinjian C., Khavari P.A. In vivo restoration of laminin 5 ß3 expression and function in junctional epidermolysis bullosa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001; 98(9): 5193—8.
41. Gache Y., Baldeschi C., Del Rio M., Gaqnoux-Palacios L., Larcher F., Lacour J.P., et al. Construction of skin equivalents for gene therapy of recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Hum. Gene Ther. 2004; 15(10): 921—33.
42. Ortiz-Urda S., Lin Q., Green C.L., Keene D.R., Marinkov-ich M.P., Khavari P.A. Injection of genetically engineered fibroblasts corrects regenerated human epidermolysis bullosa skin tissue. J. Clin. Invest. 2003; 111(2): 251—5.
43. Wong T., Gammon L., Liu L., Mellerio J.E., Dipping-Hepen-stal P.J., Pacy J., et al. Potential of fibroblast cell therapy for recessive dystrophic epidermolysis bullosa. J. Invest. Dermatol. 2008; 128(9): 2179—89.
44. Tolar J., Ishida-Yamamoto A., RiddleM., McElmurry R.T., Osborn M., Xia L., et al. Amelioration of epidermolysis bullosa by transfer of wild-type bone marrow cells. Blood. 2009; 113(5): 1167—74.
45. Fujita Y., Abe R., InokumaD., HoshinaD., Natsuqa K., Nishie W., et al. Bone marrow transplantation restores epidermal basement membrane protein expression and rescues epidermolysis bullosa model mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010; 107(32): 14345—50.
46. Wagner J.E., Ishida-Yamamoto A., McGrath J.A., Hordinsky M., Keene D.R., Woodley D.T., et al. Bone marrow transplantation for recessive dystrophic epidermolysis bullosa. N. Engl. J. Med. 2010; 363(7): 629—39.
47. Tamai K. Stem cell therapy for intractable skin diseases. Nihon. Rinsho. 2011; 69(12): 2167—71.
48. Itoh M., Kiuru M., Cairo M.S., Christiano A.M. Generation of ke-ratinocytes from normal and recessive dystrophic epidermolysis bullosa-induced pluripotent stem cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2011; 108(21): 8797—802.
49. Tolar J., Xia L., Riddle M.J., Lees C.J., Eide C.R., McEmur-ry R.T., et al. Induced pluripotent stem cells from individuals with recessive dystrophic epidermolysis bullosa. J. Invest. Der-matol. 2011; 131(4): 848—56.
Поступила 24.10.12
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 615.382.03:616.5-002.44-036.12
Тромбоцитарная масса при хронических язвенных дефектах кожи
Н.В. Просянникова1, Е.В.Липова1, К.А.Покровский2, Г.Н. Тарасенко3
1Отделение дерматовенерологии, микологии и косметологии (зав. — проф. Е.В. Ли-пова) ФГБУ Поликлиника №1 УД Президента РФ, Москва; 2Городская клигническая больница № 67 им. Л.А. Ворохобова (зам. гл. врача — К.А. Покровский), Москва; Ют-деление дерматовенерологии ФГУ 3-й Центральный военный клинический госпиталь им. А.А. Вишневского Минобороны России, Красногорск
Представлены результаты клинического исследования, посвященного оценке эффективности применения аутологичной богатой тромбоцитами плазмы в лечении длительно незаживающих ран кожи.
Ключевые слова: длительно незаживающие раны кожи, трофические язвы, аутологичная богатая тромбоцитами плазма, фактор роста
Сведения об авторах:
Просянникова Наталья Владимировна — врач (tynrik@yandex.ru); Липова Елена Валериевна — д-р мед. наук, проф.; Покровский Константин Александрович — д-р мед. наук, проф.; Тарасенко Григорий Николаевич — канд. мед. наук, доцент.
