CC BY
358
335_
CLINICAL CASE
инический случай
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2020 УДК 616.36-008.9-053.2-07-08
Кулебина Е.А.1, Усольцева О.В.1, Сурков А.Н.12, Анушенко А.О.12, Мовсисян Г.Б.12, Бессонов Е.Е.1, ЦветковаВ.С.1, Силонян А.Л.1, СавостьяновК.В.1
Наследственная непереносимость фруктозы у детей раннего возраста: клинические примеры
'ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия; 2ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997, Москва, Россия
Наследственная непереносимость фруктозы (фруктоземия) — редкое генетическое заболевание, обусловленное мутациями гена ALDOB, приводящими к недостаточности альдолазы В, катализирующей расщепление фруктозо-1,6-бис-фосфата и фруктозо-1-фосфата до триозных молекул. Выделяют две формы фруктоземии: при инфантильной форме начало заболевания острое, ассоциировано с первым приемом пищи, содержащей фруктозу или сахарозу; позднеин-фантильная форма характеризуется благоприятным течением с развитием гепатомегалии в первые годы жизни. Прием пищи, содержащей фруктозу, приводит к накоплению фруктозо-1-фосфата в печени, что проявляется угнетением глюконеогенеза, развитием гипогликемии и лактат-ацидоза, усилением мобилизации липидов. При гистологическом исследовании ткани печени определяется диффузный стеатоз, перипортальный фиброз. Основной метод лечения — строгая диета с исключением из рациона фруктозы и сахарозы. Авторы представили клинические примеры поздне-инфантильной формы фруктоземии. Показано, что при своевременной диагностике и диетотерапии обеспечивается нормальное физическое и нервно-психическое развитие ребенка, постепенно нормализуются биохимические показатели.
Ключевые слова: фруктоземия; наследственная непереносимость фруктозы; гипогликемия; стеатоз печени; гепа-томегалия; ген AALDOB; дети.
Для цитирования: Кулебина Е.А., Усольцева О.В., Сурков А.Н., Анушенко А.О., Мовсисян Г.Б., Бессонов Е.Е., Цветкова В.С., Силонян А.Л., Савостьянов К.В. Наследственная непереносимость фруктозы у детей раннего возраста: клинические примеры. Российский педиатрический журнал. 2020; 23(5): 335-341. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2020-23-5-335-341
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Кулебина Е.А., Усольцева О.В., Сурков А.Н.; сбор и обработка материала — Анушенко А.О., Мовсисян Г.Б., Бессонов Е.Е., Цветкова В.С., Силонян А.Л.; статистическая обработка — Усольцева О.В.; написание текста — Кулебина Е.А.; редактирование — Сурков А.Н., Савостьянов К.В. Утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи — все соавторы. Финансирование. Работа не имеет финансовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Elena A. Kulebina1, Olga V. Usoltseva1, Andrey N. Surkov12, Anton O. Anushenko12, Goar B. Movsisyan12, Evgeny E. Bessonov1, Valeriya S. Tsvetkova1, Anna L. Silonyan1, Kirill V. Savostyanov1
Hereditary fructose intolerance in children: clinical cases
'National Medical Research Center of Children's Health, Moscow, 119991, Russia; 2N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, 117997, Russia
Hereditary intolerance to fructose (fructosemia) is a rare genetic disease caused by a mutation in the ALDOB gene, which leads to a deficiency of the aldolase B enzyme, catalyzing the fructose-1,6-bisphosphate and fructose-1-phosphate cleavage to triose (tri-carbon) proteins. Two forms of fructosemia are selected: in the infantile form, the onset of the disease is acute, associated with the first meal, there is fructose or sucrose; late infantile form is a more favorable course with the development of hepatomegaly in the first years of life. Eating containing fructose leads to the accumulation of fructose-1-phosphate in the liver, which, in turn, is manifested by inhibition of gluconeogenesis, the development of hypoglycemia and lactate acidosis, and increased lipid mobilization. Clinically, this is manifested by nausea, vomiting, hypoglycemia, and liver failure. Histological examination of liver tissue determines diffuse steatosis, periportal fibrosis. The main method of treatment is a strict diet with the exception of fructose and sucrose from the diet. Timely diagnosis and diet therapy, provide the normal physical and neuromental development of the child, and biochemical parameters are gradually normalizing. We have presented clinical examples of the late infantile form of fructosemia. Ensuring timely diagnosis and the appointment of diet therapy are factors in the restoration of liver tissue and stabilization of the child's condition.
Keywords: hereditary fructose intolerance; hypoglycemia; liver steatosis; hepatomegaly; ALDOB gene; children.
Для корреспонденции: Кулебина Елена Анатольевна, аспирант гастроэнтерологического отд-ния с гепатологической группой ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, Е-таП: [email protected]
336.
КЛИНИЧЕСКИМ СЛУЧАИ
For citation: Kulebina E.A., Usoltseva O.V., Surkov A.N., Anushenko A.O., Movsisyan G.B., Bessonov E.E., Tsvetkova V.S., Silonyan A.L. Savostyanov K.V. Hereditary fructose intolerance in children: clinical cases. Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2020; 23(5): 335-341. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2020-23-5-335-341
Informed consent: informed consent was received from the patients parents for the publication of a description of the clinical case (dates of signing — October 3, 2019; February 25, 2020).
For correspondence: Elena AKulebina, MD, post-graduate student of the gastroenterological department with the hepatological group, National Medical Research Center for Children's Health, Moscow, 119991, Russian Federation, E-mail: [email protected]
Information about the authors:
Kulebina E.A., https://orcid.org/0000-0001-9798-9617
Usoltseva O.V., https://orcid.org/0000-0003-0661-6976
Surkov A.N., https://orcid.org/0000-0002-3697-4283
Anushenko A.O., https://orcid.org/0000-0002-1549-2728
Movsisyan G.B., https://orcid.org/0000-0003-2881-4703
Bessonov E.E., https://orcid.org/0000-0001-5549-857X
Tsvetkova V.S., https://orcid.org/0000-0002-8162-2957
Silonyan A.L., https://orcid.org/0000-0002-6837-9753
Savostyanov K.V., https://orcid.org/0000-0003-4885-4171
Contribution: Kulebina E.A., Usoltseva O.V., Surkov A.N.; material collection and processing — Anushenko A.O., Movsisyan G.B., Bessonov E.E., Tsvetkova V.S., Silonyan A.L.; statistical processing — Usoltseva O.V.; text writing — Kulebina E.A.; editing — Surkov A.N., Savostyanov K.V. Approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article — all co-authors.
Acknowledgement. The study has no financial support. Conflict of interest. Authors declared no conflict of interest.
Received: October 02, 2020 Accepted: October 23, 2020 Published: November 06, 2020
Наследственная непереносимость фруктозы (фруктозе-мия) — редкое генетическое заболевание с аутосомно-ре-цессивным механизмом передачи, обусловленное дефицитом фермента альдолазы В. Патология впервые описана R. Chambers и R. Pratt в 1956 г. [1], а вскоре H. Hers и G. Joassin идентифицировали дефект фермента фруктозо-1-альдолазы (альдолазы В) в биоптатах печени больных [2].
Ген альдолазы В (ALDOB) картирован на хромосоме 9q22.3. В настоящее время зарегистрировано более 40 причинных мутаций гена ALDOB, из которых c.448G>C (p.A149P), c.524C>A (p.A174D), c.357delAAAC (p.4E4) и c.1005C>G (p.N334 K) составляют 59% и 86% от всех мутаций при фруктоземии в европейской популяции. Частота фруктоземии — 1: 18 000-20 000 у живорожденных [3].
Фруктоза — изомер глюкозы, один из трех пищевых моносахаров наравне с глюкозой и галактозой. Метаболизм фруктозы включает несколько путей, при этом она превращается в печени в глюкозу либо в промежуточные продукты (гликоген, триацилглицеролы) [4]. Первый из них — фосфорилирование, катализируемое гек-сокиназой с образованием фруктозо-6-фосфата, который принимает участие в гликолизе. Однако сродство гексо-киназы к фруктозе гораздо ниже, чем к глюкозе, поэтому данный путь превращения является маловероятным. В печени имеется другой фермент — фруктокиназа, который катализирует перенос фосфата от АТФ на фруктозу с образованием фруктозо-1-фосфата. Фруктозо-1-фосфат расщепляется на D-глицеральдегид и дигидроксиацетон-фосфат при помощи альдолазы В, которая присутствует в печени. D-глицеральдегид фосфорилируется триозо-киназой, находящейся в печени, и при этом образуется глицеральдегид-3-фосфат. Два триозофосфата — диги-дроксиацетонфосфат и глицеральдегид-3-фосфат — могут трансформироваться далее по гликолитическому пути либо конденсироваться под действием альдолазы А с последующим превращением в глюкозу [5, 6].
Более быстрым в сравнении с метаболизмом глюкозы является метаболизм фруктозы в печени по гликолити-ческому пути. На этой стадии осуществляется метаболический контроль скорости катаболизма глюкозы, что позволяет фруктозе интенсифицировать в печени процессы метаболизма, ведущие к синтезу жирных кислот, их эстерификацию и секрецию липопротеинов очень низкой плотности; в результате может увеличиваться концентрация триацилглицеролов в плазме крови. Гликолитическая трансформация моносахаридов обеспечивает энергией клеточные реакции, в том числе синтез белка. Промежуточные продукты гликолиза используются при синтезе жиров. Пируват, образованный в аэробных условиях гликолиза, также может быть использован для синтеза ала-нина, аспартата и других соединений. Альдолаза состоит из 3 изомеров (А, В, С), из которых В экспрессируется в печени, почках и тонкой кишке [7].
Отсутствие или нарушения активности альдолазы В сопровождаются накоплением фруктозо-1-фосфата, который ингибирует активность фосфоглюкомутазы, превращающей глюкозо-1-фосфат в глюкозо-6-фосфат и обеспечивающей включение продукта гликогенфосфорилазной реакции в метаболизм. При этом происходит торможение распада гликогена на стадии образования глюкозо-1-фос-фата, в результате чего развивается гипогликемия, ускоряются мобилизация липидов и окисление жирных кислот. Следствием ускорения окисления жирных кислот и синтеза кетоновых тел, замедляющих энергетическую функцию глюкозы, может быть метаболический ацидоз, т.к. кетоновые тела являются кислотами и при высоких концентрациях снижают рН крови. Результатом торможения гликогенолиза и гликолиза является снижение синтеза АТФ. Накопление фосфорилированной фруктозы сопровождается нарушением обмена неорганического фосфора и гипофосфатемией. Для пополнения внутриклеточного фосфата ускоряется распад адениловых нуклеотидов.
CLINICAL CASE
Продукты их распада включаются в катаболизм, проходя стадии образования гипоксантина, ксантина и, наконец, мочевой кислоты. Повышение количества мочевой кислоты и снижение экскреции уратов в условиях метаболического ацидоза проявляются в виде гиперурикемии [8, 9].
Различают инфантильную и позднеинфантильную формы фруктоземии. При инфантильной форме начало болезни острое, ассоциировано с первым приемом пищи, содержащей фруктозу или сахарозу (фруктовые соки, пюре, сладкие каши). После еды у ребенка развивается приступ тяжелой гипогликемии, появляются тошнота, рвота, вялость, тремор, потливость, возможны гипогликемические судороги. Приступ при отсутствии терапии перерастает в гипогликемическую кому, которая может привести к летальному исходу. В дальнейшем при приеме фруктов развивается картина поражения печени: иктеричность склер и кожных покровов, гепато-мегалия, гипербилирубинемия, синдром цитолиза. При отсутствии лечения дети умирают в возрасте до 1 года. Позднеинфантильная форма заболевания характеризуется благоприятным течением и развивается в первые годы жизни ребенка. Отмечаются повышенная возбудимость, плаксивость, вялость, гипотрофия, желтушность кожи и слизистых оболочек, увеличенный живот, гепатомега-лия, иногда спленомегалия. Возможны отеки, асцит, прогрессирующая почечно-тубулярная дисфункция, приводящая к почечной недостаточности. При употреблении фруктов, сладкой пищи развивается тяжелый гипоглике-мический криз [10, 11].
При фруктоземии в крови выявляют резкое увеличение содержания фруктозы, повышение концентрации аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотранс-феразы (АЛТ), гипербилирубинемию, метаболический ацидоз, гипогликемию, лактат-ацидоз, гиперурикемию, снижение концентрации фосфатов. В моче — резкое увеличение содержания фруктозы, фосфатов, протеинурия, генерализованная аминоацидурия. При гистологическом исследовании гепатобиоптатов определяется диффузный стеатоз, перипортальный фиброз, в тяжелых случаях — признаки цирроза печени. В гепатоцитах выявляется резкое снижение или отсутствие активности альдолазы В. Для окончательной верификации диагноза выполняют секвенирование гена ALDOB [12-14].
Дифференциальная диагностика фруктоземии проводится с неалкогольной жировой болезнью печени, болезнями накопления гликогена, дефицитом среднецепо-чечной или длинноцепочечной ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот, сфинголипидозами (болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше), семейной гиперхолестеринемией.
Основным методом лечения является строгая диета с исключением из рациона фруктозы и сахарозы. Многие фрукты содержат примерно одинаковое количество фруктозы и глюкозы. В растительных продуктах это соотношение стремится к 1:1. К фруктам с высоким содержанием фруктозы относятся яблоки, груши и дыни, в которых содержание фруктозы в 2 раза выше, чем глюкозы. Содержание фруктозы в винограде зависит от спелости и сорта, причем неспелый виноград содержит больше глюкозы. При фруктоземии не допускается применение лекарственных препаратов или пищевых добавок, содержащих фруктозу или сахарозу [15].
При своевременной диагностике, ранней диетотерапии и адекватном симптоматическом лечении удается до-
стичь нормального физического и нервно-психического развития ребенка, постепенной нормализации биохимических показателей, прогноз благоприятный. Постепенно происходит почти полная регенерация ткани печени (остается нерезко выраженный стеатоз), но сохраняется гепатомегалия. Без соблюдения диеты болезнь, несмотря на сравнительно медленное течение, ведет к циррозу печени и летальному исходу в возрасте до 5-7 лет на фоне печеночно-клеточной недостаточности или интеркур-рентных инфекций [16, 17].
Для определения значимости своевременной диагностики и ранней диетотерапии при фруктоземии как факторов восстановления печеночной ткани и стабилизации состояния ребенка представляем собственные клинические примеры позднеинфантильной формы болезни. На проведение исследований и публикацию клинических случаев получено письменное информированное согласие родителей обследованных нами детей.
Клиническое наблюдение 1
Мальчик С. от матери 28 лет, от 2-й беременности (1-я беременность — девочка, 2 года 7 мес, здорова), протекавшей физиологически. Роды на 38-39-й неделе, протекали физиологично. Масса тела ребенка при рождении 3850 г, длина тела 53 см, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. При рождении и в течение первых 3 сут жизни при нахождении в стационаре отмечалась желтуха, проводилась фототерапия с положительной динамикой. Выписан из роддома на 3-и сутки. Рос и развивался по возрасту.
В возрасте 11 мес у ребенка отмечались лихорадка 390С, катаральные явления, что было расценено как ларингит. Биохимический анализ крови не проводился. Через 3 нед у ребенка появились рвота, жидкий стул, слабость, вялость, что было расценено как течение острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) с кишечным синдромом, получал энтеросорбенты. Мальчик был выписан домой с улучшением в виде купирования кишечного синдрома, однако сохранялись слабость, вялость, субфебрилитет. В возрасте 1 года отмечен повторный эпизод ОРВИ, ребенок был госпитализирован и обследован по месту жительства. Впервые проведен биохимический анализ крови: выявлено повышение сывороточных концентраций АЛТ до 120,0-202,5 (норма <40) Ед/л, АСТ до 100,0-305,1 (норма <40) Ед/л. По данным УЗИ органов брюшной полости выявлены признаки диффузного паренхиматозного процесса в печени и выраженная гепатомегалия, по данным УЗИ почек и мочевого пузыря — признаки диффузного паренхиматозного процесса в почках.
Сочетание гепатомегалии с увеличенной активностью печеночных ферментов у ребенка раннего возраста могло быть проявлением болезни накопления. С целью верификации диагноза пациент был направлен в гастроэнтерологическое отделение с гепатологической группой.
При поступлении состояние ребенка средней тяжести. Длина тела 78 см, масса тела 9,5 кг — физическое развитие среднее, гармоничное (SDS роста 0,21, SDS веса -0,80). Кожный покров бледно-розовый, в паховой области слева грыжа, выступающая при вертикализации. Большой родничок 0,5 х 0,5 см, не выбухает, не напряжен. Живот визуально не увеличен, при пальпации мягкий, нижняя граница печени выступает на +3 см из-под края правой реберной дуги по среднеключичной линии,
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Таблица 1 / Table 1
Данные лабораторного обследования крови пациента С. при поступлении
Data from a laboratory examination of the patient's С. blood at admission
+2 см по срединной линии, край ее закруглен, консистенция мягко-эластическая. Селезенка не увеличена. Стул регулярный, окрашен. Дизурии нет, моча светло-желтого цвета, периферических отеков нет. Двигательная сфера: голову держит, сидит самостоятельно, держится у опоры. Тонус мышц физиологический, D = S. Сухожильные рефлексы с рук и ног живые, симметричные. Брюшные рефлексы живые, симметричные. Патологические рефлексы не вызываются.
Проведено комплексное лабораторное и инструментальное обследование пациента. Выявлены анемия, синдромы цитолиза и холестаза, гипертриглицеридемия, повышение содержания лактата, гиперпротеинемия, ги-перальбуминемия (табл. 1). Печеночные аутоантитела отрицательные.
В моче была выявлена протеинурия до 6 г/л (норма 0-0,25), эритроцитурия 6 в поле зрения (норма 0,1-2,0), лейкоцитурия 11,2 в поле зрения (норма 0-2). Содержание бета-2-микроглобулина в моче составило более 2,5 мг/л. Данных за инфекцию мочевыводящих путей нет. В копро-грамме незначительное количество нейтрального жира. Эластаза кала 83 мкг Э/г кала (норма >200), что может указывать на экзокринную панкреатическую недостаточность.
По данным УЗИ органов брюшной полости: печень увеличена (левая доля 57 мм, правая доля 110 мм), паренхима её выраженно диффузно неоднородна, значительно повышена эхогенность, сосудистый рисунок обеднен.
При компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости установлено значительное увеличение разме-
ров печени, вертикальный размер правой доли до 146 мм, поперечные размеры на уровне ворот 120 х 61 мм; контуры ровные, четкие; плотность паренхимы уменьшена от 22 до 38 единиц Хаунсфилда (ед.Х). Селезенка не увеличена. В проекции верхней группы чашечек левой почки отмечается мелкий очаг высокой плотности диаметром до
1 мм (мелкий кальцинат). Надпочечники обычной формы, размеров и конфигурации (рис. 1).
Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости, магнитно-резонансная холангиопанкреатография показали, что внутри- и внепеченочные желчные протоки не расширены, контуры их ровные, четкие, содержимое однородно. Долевые, общий печеночный протоки, холедох до
2 мм. Желчный пузырь расположен типично, с перегибом в воронке, поперечный размер до 20 мм. Содержимое гомогенное, конкрементов нет. Пузырный проток четко визуализируется, извитой, до 1,5 мм, контуры ровные.
При фиброэластографии печени установлено, что медиана повышена до 6,4 кПа. Колебания показателей эластичности в отдельных измерениях от 4,1 до 10,0 кПа; IQR 0,8, что указывает на формирование слабого фиброза печени по шкале МЕТАУШ.).
Дифференциальную диагностику проводили с наследственными нарушениями обмена. Наследственных ами-ноацидопатий, дефектов митохондриального бета-окисления и органических ацидурий не выявлено. На основании энзимодиагностики были исключены болезни Гоше, Ни-манна-Пика типов А/В, Краббе, Помпе, Фабри, мукопо-лисахаридозы. Нормальные сывороточные концентрации церулоплазмина и а1-антитрипсина позволили исключить болезнь Вильсона и а1-антитрипсиновую недостаточность. Исключен дефицит лизосомной кислой липазы.
Проведено молекулярно-генетическое исследование таргетных областей клинического экзома человека. В интроне 03 гена ALDOB выявлен нуклеотидный вариант c.П3-1_П5del в гетерозиготном состоянии. В экзоне 05
Рис. 1. КТ органов брюшной полости больного С. с наследственной непереносимостью фруктозы (аксиальная проекция): гепа-томегалия, плотность паренхимы печени снижена до 22-38 ед.Х (норма от 50 до 70 ед.Х), что указывает на выраженный стеатоз. Fig. 1. CT of the abdominal organs of patient S. with hereditary fructose intolerance (axial projection): hepatomegaly, liver parenchyma density reduced to 22-38 units.X (norm from 50 to 70 units.X), indicating severe steatosis.
Показатель Результаты Норма
Indicator Results Proper values
Гемоглобин, г/л, 107 110-135
Hemoglobin, g/l
Лейкоциты, 109/л, 16.36 6-15
White blood cells, 109/liter
Эритроциты, 1012/л 3.86 3.8-4.6
Red blood cells, 1012/ liter
Лимфоциты, 109/л 13.29 4-10
Lymphocytes, 109/ liter
Глюкоза, ммоль/л 3.44 3.3-5.5
Glucose, mmol/l
АЛТ, ЕД/л 152.6 <40
ALT, U/l
АСТ, ЕД/л 256.4 <42
AST, U/l
Альбумин, г/л 59.6 28-48
Albumin, g/l
Общий белок, г/л 81.61 56-75
Total protein, g/l
Лактат, ммоль/л 3 0.5-2.2
Lactate, mmol/l
Лактатдегидрогеназа, Ед/л 229 91-225
LDG, U/l
Триглицериды, ммоль/л 3.47 0.34-1.6
Triglycerides, mmol/l
Ферритин, нг/мл 193.6 6-67
Ferritin, ng/ml
339
CLINICAL CASE
гена ALDOB обнаружен нуклеотидный вариант c.524C>A в гетерозиготном состоянии (табл. 2).
Выявленные нами нуклеотидные варианты описаны в международной базе HGMD professional у пациентов с непереносимостью фруктозы. Согласно базе данных OMIM, мутации в гене ALDOB обнаружены у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы, наследуемой по аутосомно-рецессивному типу.
Таким образом, у ребенка была верифицирована непереносимость фруктозы. Незамедлительно была начата диетотерапия с исключением фруктозы и сахарозы. С антифи-бротической и гепатопротекторной целью назначена урсоде-зоксихолевая кислота из расчета 15 мг/кг в сутки. С целью коррекции экзокринной панкреатической недостаточности проводилась заместительная ферментная терапия.
Нефрологом рекомендован прием калия натрия гидроцитрата: 1/2 мерной ложки или 1/2 табл. растворить в 100 мл воды, принимать по 25 мл 4 раза/сут длительно, под контролем рН свежевыпущенной мочи (норма 6,56,9). Сформулирован сопутствующий диагноз: неполный синдром Фанкони. Гиперуратурия. Функция почек по клу-бочковой фильтрации сохранена.
Клиническое наблюдение 2
Девочка А. от матери 33 лет, от 3-й беременности (в семье еще 3 детей — все дети здоровы), протекавшей физиологически. При рождении: масса тела 3050 г, длина тела 50 см, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Раннее развитие без особенностей.
В возрасте 3 лет 8 мес планово проведено биохимическое исследование крови: выявлено повышение АЛТ — 147 Ед/л, АСТ — 99 Ед/л, гамма-глутамилтрансферазы — 54 Ед/л, при УЗИ органов брюшной полости выявлена гепатомегалия. Для обследования и лечения ребенок был госпитализирован в стационар по месту жительства. При обследовании, по данным клинического исследования крови, диагностирована анемия легкой степени (Hb 112 г/л),
Таблица 2 / Table 2 Характеристика мутаций, выявленных у пациента Characterization of mutations identified in a patient
Показатель Ген, OMIM
Gene, OMIM
ALDOB, 612724 ALDOB, 612724
Референсная NM_000035.3 NM_000035.3
последовательность
The reference sequence
Экзон/интрон i03 05
The exon/intron
Геномная координата 104192246 104189780
(GRCh37) 104192249
Genomic coordinate
(GRCh37)
Частота минорного 0,0011 0,035
аллеля, %
Frequency of the minor
allele, %
Нуклеотидный вариант c.113-1 115del c.524C>A (het)
Nucleotide variant (het)
Аминокислотный вариант - p.A175D
Amino acid variant
Оценка Патогенный Патогенный
Evaluation Pathogenic Pathogenic
в биохимическом анализе крови: умеренный цитолиз (АЛТ — 200 Ед/л, АСТ — 164 Ед/л). Маркеры вирусных гепатитов (анти-HCV и HBsAg) отрицательны. Кровь на цитомегаловирус, герпес 6-го типа и вирус Эпштейна-Барр отрицательна. Активность лизосомной кислой липазы в сухих пятнах крови составила 1,282 нМ/ч—результат в пределах референсных значений. Исследование крови на медь (17,7 мкмоль/л) и церулоплазмин (350 мг/л) — в пределах долженствующих значений. При УЗИ органов брюшной полости признаки гепатомегалии, диффузная гиперэхогенность паренхимы печени.
По данным фиброэластометрии признаки слабого фиброза F1 по шкале METAVIR. На фоне проведенного лечения (урсодезоксихолевая кислота) состояние девочки без выраженной динамики. На момент выписки сохранялись признаки цитолиза (АСТ — 82 Ед/л, АЛТ — 104,5 Ед/л). Сочетание гепатомегалии, повышение печеночных ферментов у ребенка раннего возраста могло указывать на формирование болезни накопления.
Поступила в наше отделение для обследования и верификации диагноза на терапии урсодезоксихолевой кислотой. При поступлении состояние ребенка средней тяжести: масса тела 14 кг, рост 96 см — физическое развитие среднее, гармоничное SDS роста -0,73, SDS веса -1,05. Кожный покров бледно-розовый, на ладонях пальмарная эритема. Живот визуально не увеличен, при пальпации мягкий, нижняя граница печени выступает на +5 см из-под края правой реберной дуги по среднеклю-чичной линии, +4 см по срединной линии. Пальпируется нижний край селезенки. Стул регулярный, окрашен. Дизурии нет, моча светло-желтого цвета, периферических отеков нет. Костных деформаций нет. Мышечный тонус удовлетворительный.
Проведено комплексное лабораторно-инструмен-тальное обследование больной, при котором выявлены: анемия, синдромы цитолиза и холестаза, снижение уровня альфа-1-антитрипсина, уменьшение сывороточных концентраций инсулина, С-пептида, гликированного гемоглобина. По данным УЗИ органов брюшной полости: печень увеличена (левая доля 58 мм, правая доля 107 мм), паренхима ее диффузно неоднородна, значительно повышенной эхогенности, сосудистый рисунок обеднен. УЗИ почек и мочевого пузыря без патологии.
При КТ органов брюшной полости установлено, что печень увеличена в размерах, саблевидная, край закруглен, вертикальный размер правой доли до 125 мм, плотность паренхимы снижена, разброс показателей от 35 до 45 ед.Х. Селезенка увеличена, размерами 27,2 х 67,3 х 59,9 мм, плотность паренхимы несколько снижена (49-55) ед.Х. Поджелудочная железа компактного строения. Форма и размеры ее не изменены. Надпочечники и почки без особенностей (рис. 2).
Фиброэластография печени выявила увеличение медианы до 6,0 кПа. Колебания показателей эластичности в отдельных измерениях от 4,1 до 14,6 кПа; IQR 1,6, что указывало на формирование слабого фиброза печени (р1 по шкале МБТЛУЖ). По данным гепатосцинтиграфии накопительно-выделительная функция гепатоцитов сохранена. Дискинезия желчного пузыря по гипотоническому типу.
Дифференциальную диагностику проводили с наследственными нарушениями обмена, в первую очередь с гликогеновой болезнью. Также были исключены аминоацидопатии и дефекты митохондриального
340
КЛИНИЧЕСКИМ СЛУЧАИ
Таблица 3 / Table 3 Характеристика мутаций, выявленных у больной А Characterization of mutations identified in a patient А
Показатель Ген, OMIM
Gene, OMIM
ALDOB, 612724 ALDOB, 612724
Референсная NM_000035.3 NM_000035.3
последовательность
The reference sequence
Экзон/интрон 05 05
The exon/intron
Геномная координата 104189856 104189780
(GRCh37)
Genomic coordinate
(GRCh37)
Количество прочтений 98 40
Number of reads
Частота минорного аллеля, % 0,31 0,035
Frequency of the minor
allele, %
Нуклеотидный вариант c.448G>C (het) c.524C>A (het)
Nucleotide variant
Аминокислотный вариант p.A150P p.A175D
Amino acid variant
Рис. 2. КТ органов брюшной полости больной А.: гепатомега-лия, плотность паренхимы печени снижена до 35-45 ед.Х (норма от 50 до 70 ед.Х).
Fig. 2. CT scan of the abdominal cavity of patient A.: hepatomegaly, liver parenchyma density reduced to 35-45 units.X (norm from 50 to 70 units.
бета-окисления. Нормальные сывороточные концентрации церулоплазмина и а1-антитрипсина позволили исключить болезнь Вильсона и а1-антитрипсиновую недостаточность. Потовый тест позвонил исключить муковисцидоз.
Для окончательной верификации диагноза проведено молекулярно-генетическое исследование тар-гетных областей клинического экзома больной. В экзоне 05 гена ALDOB (OMIM 612724) выявлены нуклеотидный вариант c.448G>C и c.524C>A в гетерозиготном состоянии (табл. 3). Эти нуклеотид-ные варианты описаны в международной базе HGMD professional у пациентов с непереносимостью фруктозы. Согласно базе данных OMIM, мутации в гене ALDOB обнаружены у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы, наследуемой по аутосомно-рецессив-ному типу.
Таким образом, у больной была верифицирована непереносимость фруктозы. Незамедлительно была начата диетотерапия с исключением фруктозы и сахарозы. С ан-тифибротической и гепатопротекторной целью назначена урсодезоксихолевая кислота из расчета 15 мг/кг в сутки.
З аключение
В приведенных клинических примерах нами показаны особенности течения позднеинфантильной формы фруктоземии у детей. У больных выявлены гепатомега-лия, гипогликемия, синдром цитолиза, повышение триг-лицеридов и лактата в сыворотке крови, выраженный жировой гепатоз, приступы рвоты, вялости, что свидетельствовало в пользу наследственного нарушения обмена веществ. Данные молекулярно-генетического анализа позволили верифицировать диагноз наследственной непереносимости фруктозы и начать диетотерапию, что обеспечило улучшение состояния пациентов. Дальнейший прогноз жизни детей зависит от тщательности соблюдения родителями диетических и терапевтических рекомендаций.
ЛИТЕРАТУРА (п.п. 1-6, 8, 10-17 см. References)
7. Строкова Т.В., Журкова Н.В., Павловская Е.В., Каганов Б.С. Наследственные метаболические болезни печени: 1. Нарушения метаболизма углеводов; 2. Лизосомные болезни накопления. Вопросы практической педиатрии. 2009; 4(5): 28-37.
9. Нагорная Н.В., Бордюгова Е.В., Дудчак А.П., Коваль А.П. Наследственная непереносимость фруктозы. Здоровье ребенка. 2014; (3): 92-6.
REFERENCES
1. Chambers R.A., Pratt R.T. Idiosyncrasy to fructose. Lancet. 1956; 268(6938): 340. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(56)92196-1
2. Hers H.G., Joassin G. Anomaly of hepatic aldolase in intolerance to fructose. Enzymol. Biol. Clin. (Basel). 1961; 1: 4-14. (in French)
3. Coffee E.M., Yerkes L., Ewen E.P., Zee T., Tolan D.R. Increased prevalence of mutant null alleles that cause hereditary fructose intolerance in the American population. J. Inherit. Metab. Dis. 2010; 33(1): 33-42. https://doi.org/10.1007/s10545-009-9008-7
4. Aldamiz-Echevarria L., de Las Heras J., Couce M.L., Alcalde C., Vitoria I., Bueno M. Non-alcoholic fatty liver in hereditary fructose intolerance. Clinical Nutrition. 2020; 39(2): 455-9. https://doi. org/10.1016/j.clnu.2019.02.019
5. Buziau A.M., Schalkwijk C.G., Stehouwer C.D., Tolan D.R., Brou-wers M.C. Recent advances in the pathogenesis of hereditary fructose intolerance: implications for its treatment and the understanding of fructose-induced non-alcoholic fatty liver disease. Cell. Mol. Life Sci. 2020; 77(9): 1709-19. https://doi.org/10.1007/s00018-019-03348-2
6. Hannou S.A., Haslam D.E., McKeown N.M., Herman M.A. Fructose metabolism and metabolic disease. J. Clin. Invest. 2018; 128(2): 545-55. https://doi.org/10.1172/jci96702
7. Strokova T.V., Zhurkova N.V., Pavlovskaya E.V., Kaganov B.S. Inherited metabolic diseases of the liver: 1. Disorders of carbohydrate metabolism; 2. Lysosomal storage diseases. Voprosy prakticheskoy pediatrii. 2009; 4(5): 28-37. (in Russian)
8. Di Dato F., Spadarella S., Puoti M.G., Caprio M.G., Pagliardini S., Zuppaldi C., et al. Daily fructose traces intake and liver injury in children with hereditary fructose intolerance. Nutrients. 2019; 11(10): 2397. https://doi.org/10.3390/nu11102397
9. Nagornaya N.V., Bordyugova E.V., Dudchak A.P., Koval' A.P. Hereditary fructose intolerance. Zdorov 'e rebenka. 2014; (3): 92-6. (in Russian)
CLINICAL CASE
10. Ahmad U., Sharma J. Fructose 1-Phosphate Aldolase Deficiency (Fructose Intolerance). Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2020.
11. Simons N., Debray F.G., Schaper N.C., Feskens E.J., Hollak C.E., Bons J.A., et al. Kidney and vascular function in adult patients with hereditary fructose intolerance. Mol. Genet. Metab. Rep. 2020; 23: 100600. https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2020.100600
12. Debray F.G., Damjanovic K., Rosset R., Mittaz-Crettol L., Roux C., Braissant O., et al. Are heterozygous carriers for hereditary fructose intolerance predisposed to metabolic disturbances when exposed to fructose? Am. J. Clin. Nutr. 2018; 108(2): 292-9. https://doi. org/10.1093/ajcn/nqy092
13. Li H., Byers H.M., Diaz-Kuan A., Vos M.B., Hall P.L., Tortorelli S., et al. Acute liver failure in neonates with undiagnosed hereditary fructose intolerance due to exposure from widely available infant formulas. Mol. Genet. Metab. 2018; 123(4): 428-432. https://doi. org/10.1016/j.ymgme.2018.02.016
14. Pacurar D., Leçanu G., Dijmarescu I., Jincu I.F., Gherghiceanu M., Oraçeanu D. Genetic disorder in carbohydrates metabolism: hereditary fructose intolerance associated with celiac disease. Rom. J. Morphol. Embryol. 2017; 58(3): 1109-13.
15. Khitan Z., Kim D.H. Fructose: a key factor in the development of metabolic syndrome and hypertension. J. Nutr. Metab. 2013; 2013: 682673. https://doi.org/10.1155/2013/682673
16. Celep G.S., Rastmanesh R., Bozoglu F. Fructose metabolism and health risks. J. Obes. Weight Loss Ther. 2015; 5(1).
17. Vos M.B., Lavine J.E. Dietary fructose in nonalcoholic fatty liver disease.Hepatology. 2013; 57(6): 2525-31. https://doi.org/10.1002/ hep.26299
Поступила 02.10.2020 Принята к печати 23.10.2020 Опубликована 06.11.2020
Сведения об авторах:
Усольцева Ольга Владимировна, врач-педиатр, аспирант гастроэнтерологического отд-ния с гепатологической группой ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, e-mail: [email protected]; Сурков Андрей Николаевич, доктор мед. наук, зав. гастроэнтерологическим отд-нием с гепатологической группой ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, доцент каф. факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИ-МУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, e-mail: [email protected]; Анушенко Антон Олегович, гастроэнтеролог, врач гастроэнтерологического отд-ния с гепатологической группой ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, e-mail: [email protected]; Мовсисян Гоар Борисовна, канд. мед. наук, врач-педиатр гастроэнтерологического отд-ния с гепатологической группой ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, e-mail: [email protected]; Бессонов Евгений Евгеньевич, гастроэнтеролог, врач гастроэнтерологического отд-ния с гепатологической группой ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, e-mail: [email protected]; Цветкова Валерия Сергеевна, врач-педиатр, аспирант гастроэнтерологического отд-ния с гепатологической группой ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, e-mail: [email protected], Силонян Анна Левоновна, врач-педиатр гастроэнтерологического отд-ния с гепа-тологической группой ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, e-mail: [email protected]; Савостьянов Кирилл Викторович, канд. биол. наук, зав. лаб. молекулярной генетики и клеточной биологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, e-mail: [email protected]
