CC BY
50
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2020 УДК 616.36-003.826
Кулебина Е.А.1, Сурков А.Н.12, Потапов А.С.1-3, Анушенко А.О.12, Мовсисян Г.Б.12, Бессонов Е.Е.1, Усольцева О.В.1, Цветкова В.С.1, Силонян А.Л.1, Журкова Н.В.12, Савостьянов К.В.1, Пушков А.А.1, Рославцева Е.А.1, Гандаева Л.А.1
Диагностика и лечение дефицита 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепью у ребенка 8 месяцев
1 ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, Москва, Россия;
2 ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997, Москва, Россия;
3 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), 119991, Москва, Россия
Дефицит 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепью — наследственная форма патологии из группы нарушений митохондриального Р-окисления жирных кислот. Механизм наследования — аутосом-но-рецессивный. Заболевание характеризуется гипогликемией, стеатозом печени, кардиомиопатией, нарушениями ритма сердца, прогрессирующей мышечной гипотонией. К лабораторным проявлениям относят увеличение концентраций длин-ноцепочечных жирных кислот, определяемое методом тандемной масс-спектрометрии. Характерный признак — низкий показатель свободного карнитина, в норме превышающий 20 мкмоль/л. Нами представлен случай успешной диагностики и лечения дефицита 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепью у ребенка 8 мес. Подчеркнута важность максимально ранней верификации диагноза и начала диетотерапии, позволяющей нивелировать проявления болезни, что определяет необходимость включения заболеваний группы нарушений митохондриального Р-окисления жирных кислот в программу неонатального скрининга.
Ключевые слова: дефицит 3-гидроксиацил-коа дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепью; HELLP-синдром; гипогликемия; стеатоз печени; гепатомегалия; кардиомиопатия, ген HADHA; среднецепочечные триглицериды; дети.
Для цитирования: Кулебина Е.А., Сурков А.Н., Потапов А.С., Анушенко А.О., Мовсисян Г.Б., Бессонов Е.Е., Усольцева О.В., Цветкова В.С., Силонян А.Л., Журкова Н.В., Савостьянов К.В., Пушков А.А., Рославцева Е.А., Гандаева Л.А. Диагностика и лечение дефицита 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепью у ребенка 8 месяцев. Российский педиатрический журнал. 2020; 23(4): 274-279. DOI: http://dx.doi. org/10.18821/1560-9561-2020-23-4-274-279
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Кулебина Е.А., Сурков А.Н., Журкова Н.В.; сбор и обработка материала — Кулебина Е.А., Журкова Н.В.; написание текста — Кулебина Е.А., Анушенко А.О., Мовсисян Г.Б., Бессонов Е.Е., Усольцева О.В., Цветкова В.С., Силонян А.Л., Гандаева Л.А.; редактирование — Сурков А.Н., Журкова Н.В., Савостьянов К.В., Пушков А.А., Потапов А.С., Рославцева Е.А. Утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи — все соавторы.
Elena A. Kulebina1, Andrey N. Surkov12, Aleksandr S. Potapov1-3, Anton O. Anushenko 12, Goar B. Movsisyan12, Evgeny E. Bessonov1, Olga V. Usoltseva1, Valeriya S. Tsvetkova1, Anna L. Silonyan1, Natalya V. Zhurkova12, Kirill V. Savostyanov1, Aleksandr A. Pushkov1, Elena A. Roslavtseva1, Leila A. Gandaeva1
Diagnosis and treatment of the long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency (LCHAD) in a 8 months old infant
'National Medical Research Center of Children's Health, Moscow, 119991, Russian Federation; 2Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, 117997, Russian Federation; 3I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, 119991, Russian Federation
A long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency is a hereditary disease referred to the group of disorders of the mitochondrial P-oxidation of fatty acids. The inheritance mechanism is autosomal recessive. The several main symptoms of the disease include hypoglycemia, liver steatosis, cardiomyopathy, cardiac arrhythmias, progressive muscle hypotension. Laboratory signs include a relative increase in the concentration of long-chain fatty acids, as determined by tandem mass spectrometry. Also, a characteristic feature is a low rate of free carnitine (C0), normally exceeding 20 ^mol/liter. We have presented a case of a successful diagnosis and treatment of a deficiency of 3-hydroxyacyl-CoA long-chain fatty acid dehydrogenase in an infant of 8 months. There is emphasized the importance of the earliest possible verification of the diagnosis and initiation of diet therapy, which allows offsetting the manifestations of the disease. It determines the need to include diseases of the group of disorders of mitochondrial P-oxidation of fatty acids into the neonatal screening program.
Keywords: LCHAD; HELLP syndrome; hypoglycemia; liver steatosis; hepatomegaly; cardiomyopathy; HADHA gene; medium-chain triglycerides; children.
Для корреспонденции: Кулебина Елена Анатольевна, врач-педиатр, аспирант гастроэнтерологического отд-ния с гепатологической группой ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, e-mail: e.kulebina@gmail.com
275
CASE REPORTS
For citation: Kulebina E.A., Surkov A.N., Potapov A.S., Anushenko A.O., Movsisyan G.B., Bessonov E.E., Usoltseva O.V., Tsvetkova V.S., Silonyan A.L., Zhurkova N.V., Savostyanov K.V., Pushkov A.A., Roslavtseva E.A., Gandaeva L.A. Diagnosis and treatment of the long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency (LCHAD) in a 8 months old infant: A case report. Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2020; 23(4): 274-279. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2020-23-4-274-279
For correspondence: Elena A. Kulebina, MD, postgraduate student of the Gastroenterological department with hepatology group of the National Medical Research Center for Children's Health, Moscow, 119991, Russian Federation, e-mail: e.kulebina@gmail.com
Contribution of authors: concept and design of the study — Kulebina E.A., Surkov A.N., Zhurkova N.V.; collection and processing of material — Kulebina E.A., Surkov A.N., Zhurkova N.V.; statistical processing — Terletskaya R.N.; writing of the text — Kulebina E.A., Anushenko A.O., Movsisyan G.B., Bessonov E.E., Usoltseva O.V., Tsvetkova V.S., Silonyan A.L., Gandaeva L.A.; editing — Surkov A.N., Potapov A.S., Savostyanov K.V., Pushkov A.A., Roslavtseva E.A. Approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article — all co-authors.
Acknowledgment. The study had no sponsorship. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Information about the authors:
Kulebina E.A., https://orcid.org/0000-0001-9798-9617 Surkov A.N., https://orcid.org/0000-0002-3697-4283 Potapov A.S., https://orcid.org/0000-0001-6838-220X Anushenko A.O., https://orcid.org/0000-0002-1549-2728 Movsisyan G.B., https://orcid.org/0000-0003-2881-4703 Bessonov E.E., https://orcid.org/0000-0001-5549-857X Usoltseva O.V., https://orcid.org/0000-0003-0661-6976 Tsvetkova V.S., https://orcid.org/0000-0002-8162-2957 Silonyan A.L., https://orcid.org/0000-0002-6837-9753 Zhurkova N.V., https://orcid.org/0000-0001-6614-6115 Savostyanov K.V., https://orcid.org/0000-0003-4885-4171 Pushkov A.A., https://orcid.org/0000-0001-6648-2063 Roslavtseva E.A., https://orcid.org/0000-0002-3993-1246 Gandaeva L.A., https://orcid.org/0000-0003-0890-7849
ефицит 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот (ЖК) с длинной углеродной цепью (ЬСНАВБ) является наследственной формой патологии из группы нарушений митохондриального Р-окис-ления ЖК, включающей не менее 12 самостоятельных нозологических форм, происхождение которых связано с генетически детерминированными нарушениями их трансмембранного транспорта (системный дефицит кар-нитина, дефицит карнитинпальмитоилтрансфераз I и II, ацилкарнитин-карнитинтранслоказы) и их последующего митохондриального р-окисления (дефицит ацил-КоА и 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназ ЖК с различной длиной углеродной цепи, глутаровая ацидемия II типа). Частота LCHADD составляет 1: 250 000 новорожденных [1].
Ген HADHA кодирует фермент LCHADD (локализация гена — 17р13, тип наследования — аутосомно-рецессив-ный). Этот фермент участвует в митохондриальном р-окис-лении ЖК, углеродная цепь которых содержит 14-20 атомов.
Известны три основных пути окисления ЖК для получения АТФ: митохондриальное Р-окисление, пероксисо-мальное р-окисление и микросомальное ю-окисление [2]. Р-Окисление ЖК — основной источник получения энергии для скелетных мышц и сердца, тогда как печень окисляет ЖК в основном в условиях длительного голодания, во время болезни и в периоды повышенной мышечной активности [3]. Окисление ЖК играет также важную роль в промежуточном метаболизме в печени, где происходит синтез кетоновых тел, 3-гидроксибутирата и ацетоацетата, которые головной мозг использует в условиях гипогликемии. Митохондриальное р-окисление длинноцепочечных ЖК — преобладающий клеточный процесс окисления с образованием ацетилкофермента А (КоА), который обеспечивает доставку атомов углерода с ацетил-группой в цикл трикар-боновых кислот для производства АТФ через митохондри-
Received July 03, 2020 Accepted July 14, 2020 Published August 10, 2020
альную транспортную цепь [2]. По химической структуре ацетил-КоА — тиоэфир между коферментом А (тиолом) и уксусной кислотой (носителем ацильной группы).
Ферментативный дефект обусловливает резкое снижение кетогенеза, накопление ЖК с длинной цепью, активацию процессов ш-окисления ЖК с повышением продукции дикарбоновых кислот. Последние негативно влияют на головной мозг, сердце и печень, ингибируют ряд ферментов, в частности, ферменты глюконеогенеза [1, 4-6]. Запуск указанных процессов происходит при интеркуррентных инфекционных болезнях, голодании, приеме жирной пищи и других состояниях. В подобных условиях необходимым источником восполнения энергетических потребностей организма становятся липиды. Однако при наличии генетически детерминированного ферментативного дефекта активация катаболизма ЖК стимулирует образование токсичных метаболитов. Это ведет к метаболическому ацидозу, гипе-раммониемии и усугублению гипогликемии. На связывание токсичных производных ЖК расходуются запасы эндогенного карнитина с образованием ацилкарнитинов, что приводит к вторичной карнитиновой недостаточности [6].
Мутация 1528G>C в гене HADHA — часто встречающаяся при LCHADD, соответствует аминокислотной замене Glu на Gln в положении 474 зрелого домена LCHADD, который находится в активном сайте фермента. Эта мутация уменьшает активность фермента LCHAD и снижает стабильность белка [7]. При этом сам энзим является ключевой частью митохондриального трифункцио-нального белка [8].
При наличии LCHADD у ребенка возможно развитие острой жировой дистрофии печени или HELLP-синдрома у матери. Последний включает в себя артериальную ги-пертензию, гемолиз, повышение печеночных ферментов, тромбоцитопению.
276
КЛИНИЧЕСКИМ СЛУЧАИ
Болезнь дебютирует в неонатальном периоде (до 12 мес) и протекает в тяжелой форме. Патология проявляется ги-покетотической гипогликемией, метаболическим ацидозом, гипотонией, поражением печени, гепатической энцефалопатией, кардиомиопатией и аритмией. Клиническим симптомам часто предшествует голодание и/или интер-куррентное заболевание. У многих больных со временем развиваются хроническая периферическая нейропатия и пигментная ретинопатия.
Обследование больных при подозрении на нарушение митохондриального р-окисления ЖК включает определение содержания лактата в крови, анализ липидограммы, а также спектра аминокислот и ацилкарнитинов методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС). Для подтверждения диагноза и осуществления медико-генетического консультирования выполняют молекулярное исследование гена HADHA.
Дифференциальную диагностику проводят с наследственными нарушениями обмена, в частности, с органическими ацидемиями, дефектами цикла синтеза мочевины, другими формами дефектов транспорта и р-окисления ЖК, а также с кардиомиопатиями и гепатитами различного происхождения.
Стратегия лечения пациентов с LCHADD заключается в снижении потребности больного организма в липидах как резервной составляющей тканевой биоэнергетики, минимизации катаболизма ЖК и уменьшении их значимости для восполнения энергозатрат клетки. Главная задача диетотерапии — профилактика голодания, предупреждение гипогликемии и снижение поступления с пищей патогенетически значимых длинноцепочечных ЖК.
Основные правила диетотерапии:
• соблюдение режима кормлений (строго по часам), для детей грудного возраста промежутки между приемами пищи — не более 3 ч, для детей с 1 года жизни — не более 4 ч;
• обязательные ночные кормления (в том числе с использованием мальтодекстрина или кукурузного крахмала для детей с 2-летнего возраста из расчета 2,0-2,5 г/кг массы тела);
• поддержание энергетической ценности пищевого рациона не ниже 100 ккал/кг для детей грудного и раннего возраста;
• низкое содержание жиров (для детей грудного возраста не более 25% энергетической ценности всего рациона, для детей 1 года жизни — не более 20%);
• жировой компонент рациона должен быть представлен преимущественно среднецепочечными три-глицеридами (СЦТ) — от 15-18% энергетической ценности рациона на 1-м году жизни (около 2 г/кг массы тела) до 10-15% у детей старше 1 года (не более 1,2-1,3 г/кг массы тела) [7, 9].
Прогноз состояния пациентов зависит от тяжести заболевания, степени поражения внутренних органов (сердце, печень), сроков начала лечения и эффективности интенсивной терапии при метаболической декомпенсации. Рано манифестирующая форма заболевания обычно имеет более тяжелое течение и менее благоприятный прогноз [9].
Представляем собственное клиническое наблюдение ребенка 8 мес с дефицитом LCHADD, чтобы показать возможности нивелирования клинических проявлений LCHADD на фоне правильно подобранной диетотерапии и обосновать необходимость ранней диагностики нарушений р-окисления ЖК.
Клиническое наблюдение
Девочка 8 мес от матери 29 лет, от 3-й беременности (1-я беременность — медицинский аборт, 2-я беременность — внематочная, правосторонняя сальпингоэктомия), протекавшей на фоне хронического цистита, хронического гастрита. Со II триместра беременности—угроза прерывания, по поводу чего беременная принимала прогестерон с 22-й недели. На сроке 37 нед у матери появились слабость, озноб, ахоличный разжиженный стул 3 раза в день, жел-тушность кожного покрова, в связи с чем она была госпитализирована в стационар по месту жительства. Через сутки от появления патологических симптомов женщине проведено родоразрешение путем кесарева сечения, выполнена билатеральная перевязка маточных сосудов. После родов мать ребенка была переведена в отделение реанимации и интенсивной терапии в связи с развитием полиорганной недостаточности, тромбоцитопении, анурии, неразреша-ющегося пареза кишечника и воспалительного процесса в послеродовой матке. Проведена сальпингогистерэктомия. Установлен диагноз: тромботическая микроангиопатия в послеродовом периоде на фоне тяжелой преэклампсии.
Масса тела ребенка при рождении: 2467 г, длина тела 48 см, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Проведен нео-натальный скрининг на 11 наследственных и врожденных заболеваний — патологии не выявлено. Аудиоскрининг — норма: отоакустическая эмиссия зарегистрирована R(+), L(+). При рождении и в течение первых 5 сут жизни зафиксирована гипогликемия 2,2-2,6-3,4 ммоль/л, а также минимальное изолированное повышение уровня аспар-татаминотрансферазы до 62-69 ЕД/л. Дообследования не проводилось, с указанными показателями выписана домой. За 1-й месяц жизни прибавка массы тела составила 800 г, 2 мес — 1000 г, 3 мес — 450 г, 4 и 5 мес — 820 г, 6 мес — 300 г, 7 мес — 300 г.
В возрасте 7 мес впервые появились срыгивания, девочка была амбулаторно обследована по месту жительства: по данным ультразвукового исследования органов брюшной полости выявлены гепатомегалия и диффузные изменения печени. Лабораторные показатели свидетельствовали о наличии синдромов цитолиза (аланинами-нотрансфераза 196,8 ЕД/л, аспартатаминотрансфераза 441,6 ЕД/л) и холестаза (у-глутамилтрансфераза 184 ЕД/л), гипербилирубинемии (общий билирубин 41,4 мкмоль/л, прямой билирубин 10,3 мкмоль/л), гипогликемии (глюкоза 1,3-1,7-2,3-2,95 ммоль/л), гипопротеинемии (общий белок 45 г/л, альбумин 24 г/л). Сочетание гепатомегалии и гипогликемии у ребенка раннего возраста могло свидетельствовать о болезни накопления гликогена.
Для верификации диагноза ребенок был направлен в гастроэнтерологическое отделение. Получено информированное согласие родителей на обследование и лечение ребенка, а также на публикацию данного клинического случая.
При поступлении состояние ребенка тяжелое. Масса тела 6,25 кг, длина 67,5 см, физическое развитие низкое, гармоничное (SDS роста -2,14, SDS веса -3,43, BMI 14,79 кг/м2). Кожный покров бледно-розовый. Избыточное отложение подкожной жировой клетчатки в области щек («кукольное» лицо). Мышечный тонус диффузно снижен (рисунок).
Моторные навыки: голову удерживает, переворачивается со спины на живот, с живота на спину, в положении на животе нет опоры на предплечья, кисти, сидит с поддержкой, самостоятельно не сидит, не садится, манипулирует игрушками, перекладывает их из руки в руку, не
277
CASE REPORTS
ползает, не стоит. ЧСС 110 в минуту, АД 90/55 мм рт. ст. Живот визуально увеличен за счет гепатомегалии. Край печени пальпируется на +6 см ниже края правой реберной дуги по среднеключичной линии, селезенка не пальпируется. Стул самостоятельный, окрашен. Дизурии нет, моча светло-желтого цвета, периферических отеков нет.
Проведено комплексное лабораторное и инструментальное обследование больной (табл. 1).
При поступлении у ребенка выявлены анемия, гипогликемия, синдромы цитолиза и холестаза, гипертригли-церидемия, гиперурикемия, выраженное повышение лак-тата. Пациентке проведен 72-часовой непрерывный мониторинг гликемии, выявивший эпизоды гипогликемии до 2,2 ммоль/л в промежутках между кормлениями, а также в ночные и утренние часы.
По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости: печень увеличена (левая доля 50 мм, правая доля 85 мм), расположена срединно, смещает селезенку. Паренхима ее выраженно диффузно неоднородна, значительно повышенной эхогенности, сосудистый рисунок усилен, стенки сосудов уплотнены, вплоть до мелких ветвей с формированием тяжистости.
Компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости позволила получить следующие данные: печень увеличена в размерах, вертикальный размер правой доли до 98 мм, поперечные размеры на уровне ворот 127 х 52 мм; контуры печени ровные, четкие; плотность паренхимы печени резко снижена, разброс показателей от -20 до -35 единиц Хаунсфилда (ед.Х). Селезенка размерами 45 х 18 х 20 мм, структура ее при нативном исследовании однородна, плотность паренхимы в пределах нормальных величин (от +43 до +58 ед.Х. Поджелудочная железа однородной структуры, паренхима нормальной плотности (от +30 до +42 ед.Х). В проекции верхней группы чашечек левой почки отмечается мелкий очаг высокой плотности, диаметром до 1 мм (мелкий кальцинат). Чашечно-лоха-ночная система почек не расширена. В проекции лоха-ночно-мочеточникового сегмента левой почки отмечается кальцинат диаметром до 2 мм. Паранефральная клетчатка
Таблица 1/Table 1 Данные лабораторного обследования больной при поступлении Data of laboratory examination of the patient at the admission
Показатели Должные значения Результат
Indices Reference values Result
Гемоглобин, г/л 110-135 95
Hemoglobin, g/l
Эритроциты, 1012/л 3.8-4.6 3.49
Erythrocytes, 1012/l
Глюкоза, ммоль/л 3.3-5.5 2.2-2.8
Glucose, mmol/l
АЛТ, ЕД/л <40 74.2
ALT, U/l
АСТ, ЕД/л <42 130.8
AST, U/l
ГГТ, ЕД/л 3-30 39.1
GGT, U/l
Лактат, ммоль/л 0.5-2.2 6.8
Lactate, mmol/l
Мочевая кислота, мкмоль/л 140-210 453
Uric acid, ^mol/l
Триглицериды, ммоль/л 0.34-1.6 3.95
Triglycerides, mmol/l
Внешний вид пациентки 8 мес с дефицитом LCHADD: «кукольное лицо», диффузная мышечная гипотония, гепатомегалия (линиями отмечены реберные дуги и нижняя граница печени).
The appearance of a 8 months girl patient with a deficiency of 3-hy-droxyacyl-COA dehydrogenase of long-chain fatty acids: «doll face», diffuse muscle hypotonia, hepatomegaly (lines marked the rib arches and lower border of the liver).
не изменена. Конкрементов правой почки не выявлено. Надпочечники обычной формы, размеров и конфигурации. По данным ЭхоКГ: концентрическая гипертрофия миокарда желудочков сердца без признаков обструкции.
Дифференциальную диагностику проводили с наследственными нарушениями обмена, в первую очередь с глико-геновой болезнью. На основании энзимодиагностики были исключены болезни Гоше, Нимана-Пика типов А/В, Краббе, Помпе, Фабри, мукополисахаридозы. Нормальные сывороточные концентрации церулоплазмина и а1-антитрипсина позволили исключить болезнь Вильсона, а1-антитрипсино-вую недостаточность и дефицит лизосомной кислой липазы.
При ТМС было выявлено уменьшение содержания свободного карнитина и значимое увеличение концентраций длинноцепочечных ЖК С12, С14:1, С14ОН, С16:1, С16ОН, С16:1ОН, С18ОН, С18:1ОН, что указывало на нарушения митохондриального Р-окисления длинноцепочечных ЖК. Для окончательной верификации диагноза проведено молекулярно-генетическое исследование. В эк-зоне 15 гена НАОНА (ОМ1М 600890) выявлена мутация c.1528G>C в гомозиготном состоянии, приводящая к аминокислотной замене p.E510Q (табл. 2).
Мутация описана ранее у пациентов с дефицитом длин-ноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы. Соглас-
278
КЛИНИЧЕСКИМ СЛУЧАИ
Таблица 2/Table 2
Характеристика мутаций, выявленных у пациентки 8 мес Characteristics of mutations detected in a girl patient aged 8 months
Ген, OMIM Gene, OMIM Референсная последовательность Reference sequence Экзон/ интрон Exon/ intron Геномная координата (GRCh37) Genomic coordinate (GRCh37) Частота минорного аллеля, % Minor allele prevalence,% Нуклеотидная замена Nucleotide substitution Аминокислотная замена Amino acid substitution Оценка Evaluation
HADHA,600890 NM_000182.4 15 26418053 0.13 c.1528G>C гомозигота p.E510Q Патогенная
c. 1528G>C homozygote Pathogen
но международной базе данных HGMD professional, мутации в гене HADHA преимущественно описаны у пациентов с дефицитом длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА деги-дрогеназы и дефицитом трифункционального белка, наследуемыми по аутосомно-рецессивному типу. Таким образом, у ребенка был верифицирован дефицит LCHADD.
Незамедлительно была начата диетотерапия с резким ограничением длинноцепочечных ЖК, дотацией СЦТ. Рацион составлен из расчета: белок 2,9 г/кг, энергия 115 ккал/кг. Ребенок переведен на смесь с минимальным количеством жира с дотацией калорий путем введения высокоэнергетической эмульсии СЦТ и дополнительных углеводов (блюда прикорма — каши, овощное и фруктовое пюре), обезжиренного творога, мясного пюре (грудка курицы, индейки). Потребность в белке 17,4 г/сут = смесь — 8 кормлений по 120 мл = 473 ккал; дополнительные калории: жиры СЦТ - высокоэнергетическая эмульсия по 3-4 мл в кормление (начать с 2 капель); углеводы — каша безмолочная (рис, кукуруза) 15 г сухого порошка (разводить на 100 мл воды или основной смеси) + овощное пюре (без добавления масла) до 120 г, фруктовое пюре (добавлять в кашу до 40 мл 2 раза), мясное пюре (грудка курицы или индейки до 50-70 г), творог обезжиренный до 50-70 г. Кормления каждые 3 ч, в том числе в ночное время.
С антифибротической и гепатопротекторной целями назначена урсодезоксихолевая кислота из расчета 20 мг/кг в сутки.
В связи с изменениями со стороны сердца (кардио-миопатия вторичная, гипертрофический фенотип, необ-структивная форма) кардиологом была назначена терапия, направленная на улучшение диастолической функции сердца, с антифибротической целью — антагонист альдо-стерона (спиронолактон, 0,5 мг/кг/сут в 1 прием).
Нефрологом был рекомендован прием калия гидрокарбоната + лимонной кислоты + натрия цитрата (таблетки 10 ммоль по цитрату): 4 ммоль/сут (растворить таблетку в 200 мл воды, взять 80 мл, выпаивать в течение дня в 4 приема, через равные временньге интервалы), под контролем рН мочи (6,2-6,8). Сформулирован сопутствующий диагноз: вторичная гиперурикемия, гиперкальциурия, рецидивирующая микрогематурия, единичные микро-кальцинаты левой почки, функция почек по клубочковой фильтрации сохранена.
Через 6 мес ребенок повторно поступил в отделение для оценки состояния в динамике. В межгоспитальный период рекомендации по диете и терапии соблюдала в полном объеме, на фоне чего отмечалось выраженное улучшение состояния, девочка выросла на 11 см (67,5 см >> 78 см), прибавила в весе 3,5 кг (6,25 кг >> 9,7 кг).
При осмотре: физическое развитие среднее, гармоничное (SDS роста 0,07, SDS веса -0,67, BMI 15,94 кг/м2).
Мышечный тонус физиологический, симметричный. Пальпируется край печени на +2 см от края правой реберной дуги, селезенка не пальпируется. Динамика лабораторных показателей положительная.
По данным КТ органов брюшной полости также выраженная положительная динамика: вертикальный размер правой доли печени сократился до 92 мм, паренхима однородной структуры, нормализовались ее денситометри-ческие показатели (от +60 до +73 ед.Х). Контуры почек четкие, ровные. Очагов патологической плотности в паренхиме почек при нативном исследовании не определяется.
По данным ЭхоКГ: миокард левого желудочка повышенной эхогенности, незначительно утолщен. Проведено холтеровское мониторирование ЭКГ: средняя ЧСС за сутки 120 уд/мин (повышена, норма 108-115); средняя ЧСС днем 127 уд/мин (повышена, норма 116-123); средняя ЧСС ночью 109 уд/мин (повышена, норма 101-108); максимальная ЧСС 171 уд/мин; минимальная ЧСС 79 уд/мин; циркадный индекс ЧСС 1,16 (ригидный); желудочковая активность в 11:20 во время пробуждения регистрируется короткий эпизод желудочковой бигеминии, затем короткий эпизод синусового ритма (6 комплексов), парная желудочковая экстрасистола с последующим эпизодом желудочковой тахикардии с ЧСС 137-208 уд/мин (4 комплекса) и через один синусовый комплекс эпизод желудочкового ритма, состоящего из 3 сливных комплексов с ЧСС 145-151 уд/мин, близкой к основному ритму. Кардиологом проведена коррекция терапии: с целью нейрогу-моральной разгрузки и профилактики нарушений ритма сердца назначен р-блокатор пропранолол в дозе 3 мг/кг в сутки, с антифибротической целью продолжена терапия спиронолактоном 0,5 мг/кг в сутки в 1 прием.
Таким образом, на фоне проводимой диеты и медикаментозной терапии наблюдается выраженная положительная динамика в состоянии ребенка. Показано продолжение диетотерапии с резким ограничением длинноцепочечных ЖК, в качестве источника жиров использовать высокоэнергетическую эмульсию СЦТ. Кормление каждые 3,5-4,0 ч, в том числе в ночное время, контроль гликемии.
Обсуждение
В нашем клиническом примере показано тяжелое течение дефицита LCHADD у ребенка 8 мес. У больной выявлены мышечная гипотония, гепатомегалия, гипертрофическая кардиомиопатия в сочетании с выраженной гипогликемией, синдромами цитолиза и холестаза, гипе-рурикемией, повышением содержания триглицеридов и лактата в сыворотке крови, выраженный жировой гепа-тоз, а также уменьшение содержания свободного карни-тина и увеличение концентраций длинноцепочечных ЖК С12, С14:1, С14ОН, С16:1, С16ОН, С16:1ОН, С18ОН,
279
CASE REPORTS
С18:1ОН, что свидетельствовало в пользу нарушения ми-тохондриального р-окисления длинноцепочечных ЖК. По результатам молекулярно-генетического исследования был верифицирован диагноз и начата диетотерапия, что позволило улучшить состояние пациентки.
Через 6 мес низкожировой диеты с добавлением в рацион СЦТ мы получили полную нормализацию денсито-метрических показателей плотности паренхимы печени, что соответствовало регрессу жирового гепатоза. Дополнительно, в результате сочетания вышеописанной диеты и соблюдения режима кормлений каждые 3 ч, гипогликемии приобрели характер редких эпизодов, а концентрации ала-нин- и аспартатаминотрансферазы достигли референсных значений. Дальнейший прогноз жизни ребенка зависит от тщательности соблюдения родителями диетических и терапевтических рекомендаций, а также от состояния сердечно-сосудистой системы.
В данном клиническом примере описано развитие острого жирового гепатоза и HELLP-синдрома у матери на 37-й неделе беременности. Согласно данным мировой литературы [10] при наличии LCHADD у ребенка возможно развитие острой жировой дистрофии печени или HELLP-синдрома у матери. HELLP-синдром включает в себя артериальную гипертензию, гемолиз, повышение содержания печеночных ферментов, тромбоцитопению.
Таким образом, представленный клинический случай демонстрирует успешность специализированного диетического лечения дефицита LCHADD и определяет необходимость ранней диагностики нарушений р-окисления ЖК, в том числе путем включения этих заболеваний в программу неонатального скрининга. В связи с этим педиатрам и гастроэнтерологам следует внимательно относиться к детям раннего возраста, имеющим сочетание гипогликемии с повышением уровня аланин- и аспартатаминотрансферазы, триглицеридов, гепатомегалией и жировым гепатозом.
Анализ концентраций аминокислот и ацилкарнитинов методом ТМС в данном случае является важным диагностическим этапом, позволяющим отличить LCHADD от гликогеновой болезни, протекающей с аналогичными печеночными проявлениями и гипогликемией, но без изменений концентраций метаболитов карнитина. Назначение специализированной низкожировой диеты с дотацией СЦТ позволяет добиться положительной динамики течения заболевания и улучшить его прогноз.
ЛИТЕРАТУРА (п.п. 1; 2; 4-6; 8; 10 см. References)
3. Сурков А.Н., Гундобина О.С., Полякова С.И., Журкова Н.В., Захарова Е.Ю., Высоцкая Л.М. Случай недостаточности ацил-Ко-А-дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной цепи у ребенка двух лет. Доктор.Ру. 2011; (5): 14-8. 7. Паличева Е.И., Артымук Д.А. Современный взгляд на механизмы формирования острой жировой дистрофии печени при беременности. Мать и дитя в Кузбассе. 2018; (3): 4-11. 9. Храмова Е.Б., Хорошева Е.Ю., Перфилова О.В. Недостаточность длинноцепочечной 3-гидрокси-ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот: клинический случай. Проблемы эндокринологии. 2018; 64(3): 160-2. DOI: http://doi.org/10.14341/probl8636
REFERENCES
1. Llorca-Cardenosa A., Català-Mora J., Garcia-Cazorla A., Meavilla S., Castejôn-Ponce E. Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency: a case report. Arch. Soc. Esp. Oftalmol. 2016; 91(5): 236-9. DOI: http://doi.org/10.1016/j.oftal.2016.01.006
2. Natarajan S.K., Ibdah J.A. Role of 3-hydroxy fatty acid-induced hepatic lipotoxicity in acute fatty liver of pregnancy. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19(1): 322. DOI: http://doi.org/10.3390/ijms19010322
3. Surkov A.N., Gundobina O.S., Polyakova S.I., Zhurkova N.V., Zakharova E.Yu., Vysotskaya L.M. Medium-chain acyl-CoA-de-hydrogenase deficiency: a clinical case in a 2-year-old. Doktor.Ru. 2011; (5): 14-8. (in Russian)
4. Immonen T., Turanlahti M., Paganus A., Keskinen P., Tyni T., La-patto R. Earlier diagnosis and strict diets improve the survival rate and clinical course of long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydroge-nase deficiency. Acta Paediatr. 2016; 105(5): 549-54. DOI: http:// doi.org/10.1111/apa.13313
5. Fraser H., Geppert J., Johnson R., Johnson S., Connock M., Clarke A., et al. Evaluation of earlier versus later dietary management in long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase or mitochondrial trifunction-al protein deficiency: a systematic review. Orphanet J. Rare Dis. 2019; 14(1): 258. DOI: http://doi.org/10.1186/s13023-019-1226-y
6. Lotz-Havla A.S., Roschinger W., Schiergens K., Singer K., Karall D., Konstantopoulou V., et al. Fatal pitfalls in newborn screening for mitochondrial trifunctional protein (MTP)/long-chain 3-Hydroxya-cyl-CoA dehydrogenase (LCHAD) deficiency. Orphanet J. Rare Dis. 2018; 13(1): 122. DOI: http://doi.org/10.1186/s13023-018-0875-6
7. Palicheva E.I., Artymuk D.A. Mechanisms of acute fatty liver pregnancy: an up-date. Mat'i ditya vKuzbasse. 2018; (3): 4-11. (in Russian)
8. Westbrook R.H., Dusheiko G., Williamson C. Pregnancy and liver disease. J. Hepatol. 2016; 64(4): 933-45. DOI: http://doi. org/10.1016/j.jhep.2015.11.030
9. Khramova E.B., Khorosheva E.Yu., Perfilova O.V. Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency: a case report. Problemy endokrinologii. 2018; 64(3): 160-2. DOI: http://doi. org/10.14341/probl8636 (in Russian)
10. Ellington S.R., Flowers L., Legardy-Williams J.K., Jamieson D.J., Kourtis A.P. Recent trends in hepatic diseases during pregnancy in the United States, 2002-2010. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015; 212(4): 524.e1-7. DOI: http://doi.org/10.1016/j.ajog.2014.10.1093
Поступила 03.07.2020 Принята к печати 14.07.2020 Опубликована 10.08.2020
Сведения об авторах:
Сурков Андрей Николаевич, д.м.н., зав. гастроэнтерологическим отделением с гепатологической группой ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, доц. каф. факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, e-mail: surkov@nczd.ru; Потапов Александр Сергеевич, д.м.н., главный научный сотрудник гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, e-mail: apotap@mail.ru; Анушенко Антон Олегович, гастроэнтеролог, врач гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, e-mail: gastro@nczd.ru; Мовсисян Гоар Борисовна, к.м.н., врач-педиатр гастроэнтерологического отделения с гепатоло-гической группой ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, e-mail: gongurik@mail.ru; Бессонов Евгений Евгеньевич, гастроэнтеролог, врач гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, e-mail: dryss@inbox.ru; Усольцева Ольга Владимировна, врач-педиатр, аспирант гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, e-mail: usolceva. olenka@mail.ru; Цветкова Валерия Сергеевна, врач-педиатр, аспирант гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, e-mail: tsvetkova. valerie@gmail.com; Силонян Анна Левоновна, врач-педиатр гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, e-mail: a.silonyan@mail. ru; Журкова Наталья Вячеславовна, к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики и клеточной биологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, e-mail: N1972z@ yandex; Савостьянов Кирилл Викторович, к.б.н., заведующий лабораторией молекулярной генетики и клеточной биологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, e-mail: SavostyanovKV@ nczd.ru; Пушков Александр Алексеевич, к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики и клеточной биологии ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, e-mail: pushkov-genetika@gmail.com; Рославцева Елена Александровна, к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории питания здорового и больного ребенка ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, e-mail: roslikea@gmail.com; Гандаева Лейла Ахатовна, к.м.н., врач-педиатр кардиологического отделения ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, e-mail: leilagan2409@gmail.com
