CC BY
40УДК 616.28-008.1:578.825.12
doi: 10.18692/1810-4800-2016-3-54-58
НАРУШЕНИЯ СЛУХА У ДЕТЕЙ С ВРОжДЕННОЙ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ
Вихнина С. М., Бобошко М. Ю.
ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет
им. акад. И. П. Павлова» Минздрава России, 197022, Санкт-Петербург, Россия
(Ректор - академик РАН С. Ф. Багненко)
HEARING IMPAIRMENT IN CHILDREN WITH CONGENITAL
cytomegalovirus INFECTION
Vikhnina S. M., Boboshko M. Yu.
Federal State Budgetary Institution Higher Vocational Education "Pavlov First Saint Petersburg State Medical
University" of the Ministry of Health of the Russian Federation, Saint Petersburg, Russia
К внутриутробным инфекциям относится большая группа заболеваний, вызываемых различными возбудителями: вирусами, бактериями, простейшими. При перинатальном инфицировании плода возможны нарушение его развития, преждевременные роды, внутриутробная гибель или острые формы инфекции в период новорожденное™. Однако для некоторых врожденных инфекций, например для цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) характерно отсутствие каких-либо симптомов заболевания в раннем неонатальном периоде, и могут пройти месяцы или даже годы, прежде чем у ребенка проявятся поражения, вызванные перенесенным инфекционным процессом. ЦМВИ является одной из основных причин развития генетически недетерминированной прелингвальной тугоухости и регистрируется у 0,64-0,70% новорожденных. От 15 до 21% всех сенсоневральных потерь слуха у детей обусловлены ЦМВИ. Особенностью ЦМВИ является ее способность вызывать не только врожденную сенсоневраль-ную тугоухость (СНТ), но и отсроченную. В России отсутствует неонатальный скрининг на ЦМВИ, а потому дети без клинических проявлений заболевания зачастую выпадают из поля зрения врачей-инфекционистов, неврологов и сурдологов. Кроме того, даже в случае своевременной постановки диагноза отсутствует установленный алгоритм аудиологического наблюдения за такими пациентами. Между тем необходимо учитывать, что у этих детей возможно развитие не только периферических, но и центральных нарушений слуха. В статье представлен предложенный нами алгоритм динамического аудиологи-ческого обследования детей от рождения до 6 лет с врожденной ЦМВИ, охватывающий оценку функции центрального и периферического отделов слухового анализатора.
Ключевые слова: цитомегаловирусная инфекция, сенсоневральная тугоухость, центральные нарушения слуха.
Библиография: 20 источников.
Intrauterine infections are represented by a large group of diseases evoked by viruses, bacteria and protozoa. Perinatal contamination can affect maturation, provoke prematurity, intrauterine death or acute form of infection in the early neonatal period. However, some congenital infections such as cytomegalovirus asymptomatic have no symptoms in the early neonatal period, but it doesn't exclude occurrence of late-onset sequelae. Congenital cytomegalovirus (CMV) infection is one of the principle causes of nongenetic prelingual sensorineural hearing loss (SNHL) development. As reported, CMV is registered worldwide in 0.64-0.70% of newborns. The rate of CMV-induced SNHL varies from 15 to 21%. CMV infection can provoke either congenital SNHL or lateonset hearing loss. Due to the lack of neonatal CMV screening in Russia congenital asymptomatic CMV infection remains undiagnosed in many cases. Furthermore, even in the case of timely diagnostics of congenital CMV infection, there is no approved algorithm for subsequent monitoring of such patients. In the course of followup, the possibility of development of central hearing impairment should also be considered. In this article we present our algorithm of assessment of central and peripheral hearing functions in children from birth till 6 years old.
Key words: cytomegalovirus infection; sensorineural hearing loss; central hearing impairment.
Bibliography: 20 sources.
За последние десятилетия все большую актуальность в практической медицине приобретает проблема цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) [1]. ЦМВИ признана серьезной угрозой в акушерстве и неонатологии в связи с широким ее распространением среди беременных женщин
и возможностью передачи возбудителя плоду или новорожденным [2]. Принимая во внимание значимость этого вопроса, ВОЗ включила ЦМВИ в синдром внутриутробной инфекционной патологии, так называемый TORCH, объединяющий следующие заболевания: Toxoplasmosis, Others
(ветряная оспа, ВИЧ, хламидиоз, гепатит В и С, сифилис), Rubella, Cytomegalovirus и Herpes simplex [3]. Частота встречаемости врожденной ЦМВИ составляет около 0,7% [4, 5]. Врожденная ЦМВИ является одной из основных причин развития СНТ у детей в развитых странах и занимает ведущее место в структуре врожденных инфекций с вовлечением в патологический процесс центральной нервной системы [6]. Возможны два варианта течения ЦМВИ: в виде манифестной (10%) или латентной (90%) формы. Возникновение осложнений, в том числе отсроченных, вероятно в обоих случаях [7]. Частота встречаемости СНТ составляет 10-15% среди всех инфицированных детей: 30-40% среди детей, перенесших острую форму ЦМВИ, и 5-10% у детей с латентной формой. По данным ретроспективного исследования, было установлено, что 10% детей с врожденной СНТ и 35% с развившимися впоследствии нарушениями слуха были инфицированы ЦМВИ при рождении [8]. По данным M. Barbi et al. (2011), СНТ развивается у каждого пятого инфицированного ЦМВИ новорожденного [9]. ЦМВИ вносит существенный вклад в структуру общей заболеваемости СНТ, составляя от 15 до 21% от всех регистрируемых случаев снижения слуха у детей [4]. Среди детей с тяжелой двусторонней СНТ у одного из пяти причиной является ЦМВИ, причем тугоухость может проявляться сразу после рождения или отсрочено, иметь различную степень тяжести и носить одно- или двусторонний характер, поражать центральный и периферический отделы слухового анализатора, может быть флюктуирующей или прогрессирующей [8].
Учет распространенности ЦМВИ в России централизованно не ведется, однако ее можно изучать по результатам обследования пуповин-ной крови, так как определение титра IgG является обязательной процедурой при подготовке пуповинной крови для банкирования. По данным Покровского банка стволовых клеток, за 20092013 гг. было исследовано 3533 образца крови, из которых в 1978 (56%) были обнаружены антитела к цитомегаловирусу (ЦМВ). За весь период наблюдения значительных изменений доли образцов, содержащих антитела к ЦМВ, не наблюдалось. Однако эта цифра не отражает распространенности врожденной ЦМВИ, так как антитела класса G проникают в кровь плода через плаценту и свидетельствуют только о том, что ЦМВИ была когда-либо перенесена матерью [10].
Патогенез ЦМВИ-ассоциированной СНТ точно не известен. Исследования I. Foulon и соавт. (2008) показали, что инфицирование плода в 1-м триместре беременности вызывает СНТ в 80% случаев, во 2-м - в 8%, а инфицирование в 3-м триместре имеет низкий риск развития СНТ [11].
Научные статьи
Развитие врожденной ЦМВИ в первые 7-8 недель беременности вызывает мальформацию улитки, расширение водопровода и деформацию Мондини. Доказано, что инфекция проникает в эндолимфу через сосудистую полоску, что подтверждено путем выделения вируса методом по-лимеразно-цепной реакции (ПЦР) По данным некоторых исследований, ЦМВ обнаруживается в перилимфе; белок UL76, специфический для всего семейства герпес-вирусов, индуцирует мутацию клеточной ДНК. Именно эти специфические поломки генома могут быть причиной морфологических изменений и, как следствие, развития СНТ [12-15].
Неонатальный аудиологический скрининг позволяет выявить меньше половины случаев СНТ, вызванной ЦМВИ, так как тугоухость может развиваться отсрочено, а в 90% случаев ЦМВИ протекает бессимптомно [5]. Это указывает на особую значимость исследования на ЦМВИ всем новорожденным [16]. В противном случае существует риск несвоевременного выявления отсроченной СНТ. С учетом превалирования бессимптомных форм врожденной ЦМВИ важна своевременная ее диагностика, адекватная лечебная тактика и динамическое наблюдение за детьми из группы риска по развитию СНТ [5]. Более раннее выявление прелингвальной тугоухости улучшает прогноз в плане слухоречевой реабилитации пациентов [17].
Цель исследования. Повышение эффективности топической диагностики нарушений слуха у детей с врожденной ЦМВИ, оценка частоты, характера и сроков возникновения патологии.
Пациенты и методы исследования. Первый этап работы заключался в отборе историй болезни детей с верифицированной врожденной ЦМВИ, самые ранние из которых датировались 2009-м годом. При анализе историй болезни прежде всего обращали внимание на данные анамнеза: осложнения во время беременности и родов, состояние ребенка при рождении, длительность проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ), схему лечения новорожденного, в первую очередь применение ототоксических антибиотиков, максимальный уровень билирубина, результаты неонатального аудиологического скрининга методом регистрации стационарных вызванных потенциалов (auditory steady state response, ASSR) и (или) отоакустической эмиссии (ОАЭ). Родителям этих детей было предложено участие в исследовании, которое заключается в проведении ежегодного комплексного аудиоло-гического тестирования на базе лаборатории слуха и речи НИЦ ПСПбГМУ им. И. П. Павлова. На сегодняшний день обследовано 28 детей в возрасте от 2 месяцев до 7 лет. Обязательными методами исследования являются: импедансометрия,
%
120 100 80 60 40 20 0
■
1 фактор 2 фактора 3 фактора 4 фактора 5 факторов Рис. Дополнительные факторы риска развития тугоухости у детей с врожденной цитомегаловирусной инфекцией.
регистрация ОАЭ и коротколатентных слуховых вызванных потенциалов (КСВП) [18]. В зависимости от возраста ребенка и его психомоторного развития выполняется поведенческая или игровая тональная пороговая аудиометрия.
Пациентам старше 4 лет проводятся тесты, направленные на выявление центральных нарушений слуха: усложненное речевое тестирование, тест обнаружения паузы (Gap Detection Test, GDT) [19]. Также в протокол исследования включены анкеты-опросники Fisher [20].
Результаты исследования. Проанализированы 63 истории болезни детей, проходивших лечение по поводу врожденной ЦМВИ с 2009 по 2015 г. Диагноз ЦМВИ был подтвержден методами ПЦР и реакцией непрямой иммунофлюоресцен-ции. 11 из этих детей (17%) родились доношенными, 25 (40%) - глубоко недоношенными (на сроке 23-28 недель гестации) и 27 (43%) - на сроке 29-36 недель гестации; 58 (92%) детей прошли процедуру неонатального аудиологического скрининга методом регистрации ASSR и (или) ОАЭ со следующими результатами: у 37 детей потенциалы зарегистрированы с обеих сторон, у 13 - зарегистрированы с одной стороны, у 8 -ASSR и ОАЭ зарегистрированы не были. В связи с невозможностью установления контакта с родителями 23 детей (изменение места жительства) и отказом 12 родителей от участия в исследовании для повторного аудиологического обследования удалось вызвать лишь 28 пациентов. Возраст этих детей составил от 2 месяцев до 7 лет. Снижение периферического слуха имело место у 4 из них (в 14% случаев): у 2 детей выявлена врожденная двусторонняя СНТ, у 1 ребенка - односторонняя СНТ; у 1 мальчика с исходно хорошим слухом к возрасту 1 год развилась двусторонняя СНТ 4-й степени. Усложненное речевое тестирование и GDT выполнены 6 детям в возрасте от 4 до 7 лет. Лишь 1 ребенок справился с обоими тестами, однако с учетом небольшой выборки и малого возраста испытуемых судить о наличии или отсутствии у них центральных слуховых расстройств пока сложно.
Следует отметить, что наряду с врожденной ЦМВИ у обследованных пациентов имели место и другие факторы риска по развитию периферических и центральных нарушений слуха. У всех обследованных детей имела место тяжелая гипоксия в родах и соответственно низкая оценка по шкале Апгар. 20 детей (71%) родились с низкой или экстремально низкой массой тела, 15 детей (54%) находились на длительной ИВЛ; у 10 пациентов (36%) была зарегистрирована гипербили-рубинемия более 200 мкмоль/л; в схему лечения 16 детей (57%) были включены ототоксические препараты. У 24 пациентов (86%) имело место сочетание различных факторов: в 22% случаев -двух, в 14% - трех, в 32% - четырех, в 18% - пяти факторов (рис.).
Заключение. При изучении российских и зарубежных литературных источников, касающихся нарушений слуха у детей с врожденной цито-мегаловирусной инфекцией (ЦМВИ), сведений о наличии разработанного протокола динамического аудиологического наблюдения с исследованием периферического и центрального отделов слухового анализатора обнаружить не удалось, что свидетельствует об актуальности выполняемого исследования. В связи с широким возрастным диапазоном возникновения отсроченных нарушений слуха исследование носит лонгитюд-ный характер, и об окончательных результатах судить пока преждевременно. Однако уже сейчас можно говорить о необходимости проведения неонатального скрининга на ЦМВИ всем новорожденным ввиду широкого ее распространения в популяции и возможности бессимптомного течения с последующим развитием отсроченных осложнений.
Детям с подтвержденной ЦМВИ необходимо проводить ежегодное комплексное аудиологиче-ское обследование до достижения возраста 6 лет. Исследование должно выполняться в рамках универсального протокола, включающего тесты, направленные на выявление поражения как периферического, так и центрального отделов слухового анализатора.
= ^^
Научные статьи
ЛИТЕРАТУРА
1. Фризе К., Кахель В. Инфекционные заболевания беременных и новорожденных. М.: Медицина, 2003. 422 c.
2. Ньюэлл М.-Л. Врожденные и перинатальные инфекции. СПб.: Петрополис, 2004. 428 c.
3. Смирнова А. И., Россихина Е. В., Дюпин Н. С. Роль цитомегаловирусов в акушерской патологии и неонатоло-гии. Вятский мед. вестн. 2010. N 4. P. 41-47.
4. Ross D. S., Fowler K. B. Cytomegalovirus: a major cause of hearing loss in children // The ASHA Leader. 2008. N 13. P. 14-17.
5. Артемчик Т. А., Левая-Смоляк А. М., Беляева Н. В., Реут С. У. Врожденная цитомегаловирусная инфекция - как проблема нейросенсорной тугоухости у детей // Мед. панорама. 2011. № 2. С. 1-23.
6. Демина Ю. А. Цитомегаловирусная инфекция как одна из причин нейросенсорной тугоухости у детей // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2006. № 1. С. 57.
7. Rosental L. S., Fowler K. B., Boppana S. B., Britt W. J., Pass R. F., Smid S. D., Stagno S., Cannon M. S. Cytomegalovirus shedding and delayed sensoneural hearing loss: results from longitudinal follow-up of children with congenital infection // Pediatr. Infect. Dis. Jurn. 2009. N 28(6). P. 515-520.
8. Morton C. C., Walter N. E. Newborn Hearing Screening - A silent revolution // New Eng. Jurn. Med. 2006. N 354. P. 2151-2164.
9. Barbi M., Binda S., Caroppo S., Calvario C., Germinario C. [et al.]. Multicity Italian Study of Congenital Cytomegalovirus Infection // Pediatr. Infect. Dis. J. 2006. N 25. P. 156-159.
10. Масленникова И. И., Супильникова О. В., Крючкова А. Д., Новикова С. Ю., Смолянинов А. Б. Распределение маркеров инфекционных агентов в образцах пуповинной крови общественного регистра доноров методами ИФА и ПЦР // Журн. инфектологии. 2014. № 6(3). С. 39-43.
11. Foulon I., Naessens A., Foulon W., Casteels A., Gordts F. Hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection in relation to the maternal trimester in which the maternal primary infection occurred // Jurn. Pediatr. 2008. Vol. 153(1). P. 84-88.
12. Voon-Kwan S., Duh Ch. Y., Wang Sh. K. Human cytomegalovirus UL76 induces chromosome aberrations // Jurn. Biomed. Sci. 2009. N 25(16). P. 107.
13. Cheeran M. C. J., Lokensgard J. R., Schleiss M. R. Neuropathogenesis of congenital cytomegalovirus infection: disease mechanism and prospects for intervention // Clin. Microbiol. Rev. 2009. N 22(1). P. 99-126.
14. Scasso C.A., Brushini L., Berrettini S., Brushini P. Progressive sensorineural hearing loss from infectious agents // Acta Otorhinolaryngol. Ital. 1998. N 18 (4), suppl. 59. P. 51-54.
15. Nystad M., Fagerheim T., Brox V., Fortunato E. A., Nilssen O. Human cytomegalovirus (HCMV) and hearing impairment: infection of fibroblast cells with HCMV induces chromosome breaks at 1q23.3, between loci DFNA7 and DFNA49 - both involved in dominantly inherited, sensoneural, hearing impairment // Mutat Res. 2008. Vol. 637(1-2). P. 56-65.
16. Nance W. E., Lim B. G., Dodson K. M. Importance of congenital cytomegalovirus infections as a cause for pre-lingual hearing loss // Jurn. Clin. Virol. 2006. N 35(2). P. 221-225.
17. Alford R. 2014. American college of medical genetics and genomics guidline for the clinical evaluation and ethiologic diagnosis of hearing loss // Genetics in medicine. 2014. N 16(4). P. 348-353.
18. Johnson D. J., Benson P. V., Seaton J. B. Educational audiology handbook. Singular publishing group inc.1997. 592 p.
19. Бобошко М. Ю., Гарбарук Е. С., Жилинская Е. В., Салахбеков М. А. Центральные слуховые расстройства (обзор литературы) // Рос. оториноларингология. 2014. № 5. С. 87-98.
20. Fisher L.I. Learning disabilities and auditory processing / In R. J. Van Hattum (ed.), Administration of speech-language services in the schools. San Diego: College Hill Press; 1985. Р. 231-292.
Вихнина Софья Модестовна - аспирант лаборатории слуха и речи НИЦ Первого Санкт-Петербургского ГМУ им. акад. И. П. Павлова. Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; тел. +7-921-316-68-33, e-mail: almaarot@mail.ru
Бобошко Мария Юрьевна - докт. мед. наук, зав. лабораторией слуха и речи НИЦ Первого Санкт-Петербургского ГМУ им. акад. И. П. Павлова. Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8, тел. +7-921-99957-35, e-mail: boboshkom@gmail.com
REFERENCES
1. Frize K., Kahel' V. Infekcionnye zabolevanija beremennyh I novorozhdennyh [Infectious diseases of pregnant women and neonates]. М: Indiana; 2003: 422 (In Russian).
2. N'jujell M. L. Vrozhdennye I perinatal'nye infekcii [Congenital and perinatal infections]. Sankt-Peterburg: Petropolis; 2004: 428 (In Russian).
3. Smirnova A. I., Rossihina E. V., Djupin N. S. Rol' citomegalovirusov v akusherskoj patologii I neonatologii [The role of cytomegaloviruses in obstetrical pathology and neonatology]. Vyatskij medicinskij vestnik. 2010; 4: 41-47 (In Russian).
4. Ross D. S., Fowler K. B. Cytomegalovirus: a major cause of hearing loss in children. The ASHA Leader. 2008; 13: 14-17.
5. Artemchik T. A., Levaja-Smoljak A. M., Beljaeva N. V., Reut S. U. Vrozhdennaja citomegalovirusnaja infekcija - kak problema nejrosensornoj tugouhosti u detej [Congenital cytomegalovirus infection as a problem of neuro-sensory hearing loss in children]. Medicinskajapanorama. 2011; 2: 1-23 (In Russian).
6. Demina Ju.A. Citomegalovirusnaja infekcija kak odna iz prichin nejrosensornoj tugouhosti u detej [Cytomegalovirus infection as one of the reasons of neuro-sensory hearing loss in children]. Rossijskij vestnikperinatologii ipediatrii. 2006; 1: 57 (In Russian).
Российская оториноларингология № 3 (82) 2016
7. Rosental L. S., Fowler K. B., Boppana S. B., Britt W. J., Pass R. F., Smid S. D., Stagno S., Cannon M. S. Cytomegalovirus shedding and delayed sensoneural hearing loss: results from longitudinal follow-up of children with congenital infection. Pediatr Infect Dis J. 2009; 28(6): 515-520.
8. Morton C.C., Walter N.E. Newborn Hearing Screening- A silent revolution. New Eng J Med. 2006; 354: 2151-2164.
9. Barbi M., Binda S., Caroppo S., Calvario C., Germinario C. [et al.]. Multicity Italian Study of Congenital Cytomegalovirus Infection. Pediatr Infect Dis J. 2006; 25: 156-159.
10. Maslennikova I. I., Supil'nikova O. V., Krjuchkova A. D., Novikova S. Ju. Raspredelenie markerov infekcionnyh agentov v obrazcah pupovinnij krovi obshhestvennogo registra metodami IFA I PCR [Distribution of infectious agent markers in the samples of umbilical blood of the public donors register by EIA and PCR methods]. Zhurnal infectologii. 2014; 6(3): 39-43 (In Russian).
11. Foulon I., Naessens A., Foulon W., Casteels A., Gordts F. Hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection in relation to the maternal trimester in which the maternal primary infection occurred. J. Pediatr. 2008; 153(1): 84-88.
12. Voon-Kwan S., Duh Ch. Y., Wang Sh. K. Human cytomegalovirus UL76 induces chromosome aberrations. J. Biomed Sci. 2009; 25(16): 107.
13. Cheeran M. C. J., Lokensgard J. R., Schleiss M. R. Neuropathogenesis of congenital cytomegalovirus infection: disease mechanism and prospects for intervention. Clin Microbiol Rev. 2009; 22(1): 99-126.
14. Scasso C.A., Brushini L., Berrettini S., Brushini P. Progressive sensorineural hearing loss from infectious agents.Acta Otorhinolaryngol Ital. 1998; 18 (4) Suppl. 59: 51-54.
15. Nystad M., Fagerheim T., Brox V., Fortunato E.A., Nilssen O. Human cytomegalovirus (HCMV) and hearing impairment: infection of fibroblast cells with HCMV induces chromosome breaks at 1q23.3, between loci DFNA7 and DFNA49 - both involved in dominantly inherited, sensoneural, hearing impairment. MutatRes. 2008; 637(1-2): 56-65.
16. Nance W. E., Lim B. G., Dodson K. M. Importance of congenital cytomegalovirus infections as a cause for pre-lingual hearing loss. J. Clin Virol.; 2006; 35(2): 221-225.
17. Alford R. 2014. American college of medical genetics and genomics guidline for the clinical evaluation and ethiologic diagnosis of hearing loss. Genetics in medicine. 2014; 16(4): 348-353.
18. Johnson D. J., Benson P. V., Seaton J. B. Educational audiology handbook Singular publishing group inc.; 1997: 592.
19. Boboshko M. Ju., Garbaruk E. S., Zhilinskaja E. V., Salahbekov M. A. Central'nye sluhovye rasstrojstva (obzor literatury) [The central hearing disorders (literature review)]. Rossiiskaya otorinolaringologiya. 2014; 5: 87-98 (In Russian).
20. Fisher L. I. Learning disabilities and auditory processing. In R.J. Van Hattum (Ed.), Administration of speech-language services in the schools. San Diego: College Hill Press; 1985: 231-292.
Sof'ya Modestovna Vikhnina - postgraduate student of Hearing and Speech Laboratory of Scientific and Research Center of Pavlov First Saint Petersburg State Medical University. Russia, 197022, Saint Petersburg, 6/8 L'va Tolstogo Str., tel. +7-921-316-68-33, e-mail: almaarot@mail.ru
Mariya Yur'evna Boboshko - MD, Head of Hearing and Speech Laboratory of Scientific and Research Center of Pavlov First Saint Petersburg State Medical University. Russia, 197022, Saint Petersburg, 6/8 L'va Tolstogo Str., tel. +7-921-999-57-35, e-mail: boboshkom@gmail.com
