CC BY
133
УДК 616.379-008.64:577.352.38
МОКРИЙ В.Я.1, ЗЯБЛ1ЦЕВ С.В.2, БОРИС Р.М.3
1 Нашональний медичний ун'терситет iMeHi О.О. Богомольця
2 Укранський науково-практичний центр ендокринно!xipypnï, трансплантат'Ï ендокринних органв i тканин МОЗ Укра!ни, м. Ки'/в
3 Кивський медичний ун'терситет Укра1нсько1 асо^ацИ народноÏ медицини
ПОРУШЕННЯ СИСТЕМИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕННЯ АП^В ПРИ ЦУКРОВОМУ Д|АБЕТ1 2-го ТИПУ (ОГЛЯД АПЕРАТУРИ)
Резюме. В оглядi наведен сучасн дан щодо стану проблеми цукрового д'абету 2-го типу та ролi окси-дативного стресу. За останне десятилття кльксть па^енлв, хворих на цукровий дiабет, зросла бльше нiж на 150 млн по всьому св'т; 90 % випадюв — це цукровий ^абет 2-го типу. За прогнозами Всесв^ньо)' органiзацií охорони здоров'я, до 2030 року цукровий д1абет стане сьомою за значенням причиною смертности у свт. При цукровому д1абет! створюються iдеальнi умови для розвитку оксидативного стресу, основну роль в якому в^грае перекисне окислення лiпiдiв. Саме оксидативний стрес становить основу судинних ускладнень та уражае $-кл'пини, що призводить до прогресування захворювання. Ранне вияв-лення ознак оксидативного стресу та його корек^я е прюритетним завданням предикативно'1' / профлак-тично'1' медицини.
Ключовi слова: цукровий д1абет 2-го типу, перекисне окислення лiпiдiв, оксидативний стрес.
-1 .—> .— ®
u Обзор литературы
1_1 ÇJ /Literature Review/
International journal of endocrinology
Вступ
Цукровий дiабет (ЦД) 2-го типу — одне з най-поширешших захворювань, що е глобальною ме-дичною проблемою i становить загрозу для здоров'я людства [1]. Якщо у 2000 р. кшьысть хворих на ЦД у свт становила 171 млн оаб (2,8 %), то у 2014 р. — 386 млн, а до 2035 р. експерти Мiжнародноl дiабе-тично! федерацп прогнозують збшьшення кшькосп хворих у свт на 55 % — до 592 млн оаб [2]. Ана-лопчна тенденщя характерна й для Украши, де на сьогодш нараховуеться понад 1,3 млн хворих на ЦД 2-го типу, а ютинна поширешсть захворювання принаймш втричi вища, що шдтверджують конт-рольш ешдемюлопчш дослщження [1, 3].
Профшактика ЦД та його ускладнень стала прюритетним медико-сощальним завданням [4]. Меди-ко-сощальна важливють ЦД 2-го типу обумовлена навиь не стшьки поширешстю ще! патологи [4], скшьки розвитком ускладнень, пов'язаних з ушко-дженням ендотелш мшроциркуляторного русла су-дин, в основi якого лежить гiперглiкемiя та штенси-фшащя перекисного окислення лшщв (ПОЛ) [5].
Гiперглiкемiя натще, а також швидш та значнi змши рiвня глюкози протягом доби призводять до надмiрного глiкування й шактиваци антиоксидан-тiв. Виснаження антиоксидантних ферментатив-
них систем — активностi супер оксиддисмутази, каталази та глутатiону належить до ознак хрошч-ного оксидативного стресу [6], як сприяють розвитку та прогресуванню ускладнень ЦД 2-го типу [7]. Взагалi при ЦД 2-го типу виникають iдеальнi умови для розвитку оксидативного стресу: збшьшу-еться вмiст субстратiв окислення (глюкози та лшь дiв), зменшуеться вмют природних антиоксидантiв (а-токоферолу, глутaтiону) й актившсть антиоксидантних систем [8].
На фош гiперглiкемiï активуеться велика кшь-кiсть метaболiчних мехaнiзмiв, результатом яких е утворення активних форм кисню (АФК) та форму-вання оксидативного стресу [6]: активащя полю-лового шляху окислення глюкози, при якому глюкоза перетворюеться на сорбггол, що призводить до виснаження коензиму NADPH, необхщного для утворення глутатюну — важливого антиоксиданту; зменшення NADPH призводить до зниження актив-ностi глутaтiону та розвитку оксидативного стресу;
Адреса для листування з авторами: Зяблщев С.В.
E-mail: [email protected]
© Мокрий В.Я., Зяблщев С.В., Борис Р.М., 2015 © «Мжнародний ендокринолопчний журнал», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
Обзор литературы /Literature Review/
надмiрне перетворення сорбгтолу у фруктозу, шд впливом сорбгголдегшрогенази, що призводить до шдвищення рiвня дiацилглiцеролу, який, у свою чергу, активуе протешкшазу С; одним iз найважли-вiших джерел АФК е активашя NADРH-оксидази в ендотелiальних та гладком'язових клiтинах (цей фермент активуеться шд впливом протешкшази С, кшцевих продуктiв глiкування iнсулiну та анпотен-зину II); дихальний ланцюг у мiтохондрiях також вiдiграе важливу роль у продукцп АФК. За нормаль-них умов практично весь кисень використовуеться в мiтохондрiях для синтезу АТФ i тiльки 1—2 % — у пероксисомах для синтезу супероксиду [9, 10]; за ЦД це вшношення змщуеться в бш синтезу супероксиду [6, 11, 12].
Одшею з найважливших ланок у патогенезi ЦД 2-го типу та його ускладнень вважаеться саме вшь-норадикальне окислення лiпiдiв та бшшв [6, 13 — 16]. У результат вiльнорадикального окислення лiпiдiв утворюеться велика кшьшсть продуктiв, до яких належать: гидроперекиси лiпiдiв (первиннi продук-ти ПОЛ) — нестшш речовини, що легко шддають-ся подальшим перетворенням з утворенням бшьш стiйких продукпв (альдегiдiв, кетонiв, низькомо-лекулярних кислот), токсичш для клiтини, призво-дять до порушення функцiй мембран i запуску по-дальших патохiмiчних каскадiв; дiеновi кон'югати (утворюються шляхом вшщеплення атома водню вiд молекули полшенасичено! жирно! кислоти, най-частiше — арахщоново!); перекиснi радикали — Н-, ОН-, НО2-; малоновий дiальдегiд (МДА) (утворюеться в процес окисно! деструкцп лiпiдiв, належить до вторинних продукпв ПОЛ) [17]; шифовi осно-ви (кiнцевi продукти) — кон'юговаш сполуки, що утворюються з полшенасичених жирних кислот, дiальдегiдiв та шших вторинних продуктiв ПОЛ [18-20].
Для оцшки iнтенсивностi ПОЛ найчастiше вико-ристовують кiлькiсне визначення дiенових кон'югант та МДА [18, 19, 21]. За шдвищенням показникiв МДА в плазмi кровi можна оцiнити метаболiчнi порушення, навiть на доклiнiчнiй стадп захворювання [22, 23]. У недавшх дослiдженнях [24], вмiст дiенових кон'югант, трiенових кон'югант i МДА у пащенпв iз ЦД 2-го типу був збшьшений порiвняно iз здоровими особами на 51, 73,3 та 64 % вшповшно. При збшьшеш тривалост захворювання та в перюд декомпенсацп спостермло-ся статистично значуще збiльшення первинних i про-мiжних продуктiв ПОЛ [25].
ПОЛ, становлячи основу для розвитку оксида-тивного стресу [26, 27], розпочинаеться з шщаци ланцюга реакцш, результатом яких е утворення супероксидного О2- и пдроксильного ОН- радика-лiв [19, 28]. Розпад перекиав лiпiдiв призводить до утворення АФК та шщацп нових ланцюпв пере-кисного окислення. Не вс радикали продовжують реакцiю окислення, частина взаемодiе мiж собою, утворюючи неактивш продукти, що призводить до обриву ланцюгово! реакци. Окрiм спонтанного об-
риву, ланцюгову реакцiю можуть перервати антиок-сиданти [18-20].
Актуальшсть i необхiднiсть прогнозування пору-шень у системi антиоксидантного захисту обумов-лена i тим, що каскад вшьнорадикальних реакцiй запускаеться ще до кшшчно! машфестаци ЦД 2-го типу [30, 31]. Навиь незалежно вш ступеня ком-пенсацп вуглеводного обмшу прослiдковуеться чп"-кий зв'язок мiж iнтенсивнiстю вiльнорадикального окислення, дислiпiдемiею та триглiцеридемiею, якi, у свою чергу, згубно впливають на функцюнальну актившсть P-клiтин [30, 32]. Активнi форми кис-ню в Р-кли-инах шдшлунково! залози окислюють фосфолiпiди мiтохондрiальних мембран, що призводить до витоку протошв iз дихального ланцюга та зменшення утворення АТФ, який е критичним параметром у процеш синтезу шсулшу [33]. Окисна модифiкацiя бшшв та ПОЛ тiсно зв'язанi мiж собою, формують патологiчне коло, що призводить до подальшого прогресування оксидативного стресу. ПОЛ, у свою чергу, гальмуе утворення лшопроте!-шв високо! щiльностi [34], що стае передумовою до розвитку атеросклерозу[35].
При моделюванш ЦД 2-го типу на дослшних мишах на 14-ту добу експерименту виявлено де-структивш змiни ендотелш судин мшроциркуля-торного русла гiпофiза, якi е ознакою дiабетичноl мшроангюпатп, що розвиваеться за фонi гшергль кемп та високо1 активностi процеав оксидацп [5].
У сучаснiй лiтературi широко представленi до-слiдження з оцшки патолопчно1 ролi штенсифь кацп ПОЛ, переконливо показано накопичення в кровi та тканинах маркерiв оксидативного стресу у пашенпв iз ЦД 2-го типу [36]. Проте даш про змшу активностi антиоксидантно1 систем у вшповшь на активацiю вшьнорадикального окислення у хворих на ЦД 2-го типу доволi суперечливi [24]. Доведено, що зниження активност антиоксидантних фермен-тiв належить до одше1 з важливих причин розвитку оксидативного стресу [37]. За умови компенсацп вуглеводного обмшу вшбуваеться вiрогiдне зниження вмюту молекулярних продуктiв ПОЛ ^ено-вих кон'югат — на 35 %, трiенових кон'югат — на 14,69 %, МДА — на 49,1 %). Одночасно вшзначаеть-ся шдвищення активност супероксиддисмутази на 80,5 % [25]. Незважаючи на зниження молекулярних продукпв ПОЛ i збiльшення активностi антиоксидантних ферменпв за умови покращення гль кемiчних показникiв, оксидативний стрес повною мiрою не компенсуеться: порiвняно з контролем рiвень дiенових кон'югат залишаеться пiдвищеним на 51,8 %, МДА — на 29,6 %, тодi як актившсть супероксиддисмутази знижуеться на 33,1 %. Також доведено, що статистично значуща активашя вшьнорадикального окислення порiвняно з контролем наявна навпъ при компенсованому нетривалому ЦД 2-го типу: штенсившсть вшьнорадикального окислення збшьшувалася на 27 %, а антиоксидант-на актившсть знижувалася на 32 % [13, 25].
iEJ_
В експериментах in vitro за шдтримки активнос-Ti супероксиддисмутази та каталази наростання показнишв оксидативного стресу й ураження ен-дотелш не спостерiгалося навiть за умов ппергль кеми [6].
Висновки
Доведено, що ЦД 2-го типу — переважно вшьно-радикальна патологiя. ПОЛ i розвиток оксидативного стресу поряд iз гiперглiкемieю формують основу патогенезу цього захворювання. Це обумовлюе необхiднiсть подальшого дослiдження механiзмiв активностi ПОЛ при ЦД 2-го типу, що може дати можливють профшактики розвитку метаболiчних порушень.
Список лператури
1. Паньшв В.1. Цукровий dia6em 2-го типу: як уникнути помилок i тдвищити ефективтсть лкування / В.1. Пань-шв // Мiжнародний ендокринологiчний журнал. — 2013. — № 4. — С. 79-84.
2. International Diabetes Federation, Diabetes Atlas. — 5th ed. — International Diabetes Federation; 2014.
3. Соколова Л.К. Сахарный диабет 2-го типа. Роль семейного врача // Укр. мед. часопис. — 2012. — № 1(87). — С. 70-73.
4. Mayer-Davis E.J. Type 2 diabetes in youth: epidemiology and current research toward prevention and treatment // J. Am. Diet. Assoc. — 2008. — Vol. 108, № 4 (Suppl. 1). — S45-S51.
5. Журашвська О.Я., Титик В.В., Журашвська В.М., Пер-цович В.М. Роль процеав перекисного окислення лiпiдiв у розвитку дiабетичних мжроангюпатт // Здобутки клiнiчноí i експериментальног медицини. — 2014. — № 12. — С. 232.
6. Аметов А. С., Соловьева О.Л. Окислительный стресс при сахарном диабете 2-го типа и пути его коррекции//Проблемы эндокринологии. — 2011. — № 6 — С. 52-56.
7. Занозина О.В., Рунов Т.П., Беляков К.М. и др. Роль сво-боднорадикального опосредованного окислительного стресса в развитии диабетической полинейропатии // Сахарный диабет. — 2004. — № 3. — С. 22-24.
8. Tappia P.S., Dent M.R., Dhalla N.S. Oxidative stress and redox regulation of phospholipase D in myocardial disease // Free Radic. Biol. Med. — 2006. — Vol. 41. — P. 349-361.
9. Осипенко А.Н., Марочков А.В., Акулич Н.В. Дисфункция пероксисом как одна из возможных причин развития синдрома полиорганной недостаточности // Бюллетень РАМН. — 2012. — № 4(86).
10. Зиновик А.В., Гусина Н.Б. Нарушение биогенеза перок-сисом (клиника, диагностика, лечение). — Минск: ГУ РНПЦ «Мать и дитя», 2011. — С. 6.
11. Ramachandran A., Levonen A.L., Brookes P.S. et al. Mitochondria, nitric oxide, and cardiovascular dysfunction // Free Radic. Biol. Med. — 2002. — Vol. 33. — P. 1465-1474.
12. Brand M.D., Affourtit C., Esteves T.C. et al. Mitochondrial su peroxide: production, biological effects, and activation ofuncoupling proteins // Free Radic. Biol. Med. — 2004. — Vol. 37. — P. 755-767.
13. Попова Т.Н., Агарков А.А., Веревкин А.Н. Интенсивность свободнорадикальных процессов в печени крыс при са-
Обзор литературы /Literature Review/
харном диабете 2-го типа и введении эпифамина // Экспериментальные статьи. — 2013. — Т. 5, № 4. — С. 129-133.
14. Ishonina O.G., Mikashinovich Z.I., Olempieva E.V., Kovalenko T.D. Comparative characteristics of antioxidant status in women with diabetes type 2 of different age groups // Adv. Gerontol. — 2011. — Vol. 24(4). — P. 645-649.
15. Бардымова Т.П., Колесникова Л.И., Петрова В.А. Перекисное окисление липидов, антиоксидантная система у больных сахарным диабетом IIтипа//Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. — 2005. — № 6(44). — С. 11-13.
16. Боровков Н.Н., Занозина О.В., Аминева Н.В. Окислительный стресс и система гемостаза у больных сахарным диабетом 2-го типа. Возможности антиоксидантной терапии // Вестник современной клинической медицины. — 2010. — Т. 3, прил. 1. — С. 136-139.
17. Некрасов Э.В. Методы анализа перекисного окисления липидов в медико-биологических исследованиях // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. — 2012. — № 6. — С. 98103.
18. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Обыночная Е.Г. Применение антиоксидантов в педиатрической практике //[Елек-троннийресурс] — http: media consilium/03 09/- 2004
19. Суханова Г.А., Серебров В.Ю. Биохимия клетки. — Томск: Чародей, 2000. — С. 91-142.
20. Frei B., Stocker R., Ames B.N. Antioxidant defenses and lipid peroxidation in human blood plasma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1988. — № 85. — P. 9748-9752.
21. Щербаков А.Е. Исследование показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в комплексе мероприятий вторичной профилактики инсультов // [Елек-троннийресурс] — http: www.rusmedserv.com/- 2000
22. Барабой В.А., Сутковой Д.А. Окислительно-антиок-сидантный гомеостаз в норме и патологии / Под ред. Ю.А. Зозули. — К.: Чернобыльинтеринформ, 1997. — Ч. 1, 2.
23. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. — М, 1993. — Т. 1-2. — 779 c.
24. Занозина О.В., Боровков Н.Н., Балаболкин М.И. и др. Необходимость и достаточность использования антиокси-дантов в терапии больных сахарным диабетом 2-го типа // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2006. — Прил. 1. — C. 112-118.
25. Занозина О.В. Роль окислительного стресса в развитии и прогрессировании поздних осложнений сахарного диабета 2-го типа. Возможности антиоксидантной терапии: Автореф. дис... д-ра мед. наук [14.01.04]/ О.В. Занозина. — Нижний Новгород, 2010.
26. Пристром А.М., Бенхамед М., Оксидативный стресс и сердечно-сосудистые заболевания //Лечебное дело. — 2012. — № 1(23). — С. 21-28.
27. Бардымова Т.П., Колесникова Л.И., Долгих М.И. Пе-рекисное окисление липидов, антиоксидантная система у больных сахарным диабетом и факторы внешней среды // Бюллетень ВСНЦСО РАМН. — 2006. — № 1(47).
28. Казимирко В.К., Мальцев В.И. Лнтиоксидантная система и ее функционирование в организме человека // [Елек-троннийресурс] — http: www.health-ua.com/- 2004
29. Vickers T., Young I.S., McEneny J. Lipoprotein oxidation and atherosclerosis // Biochem. Soc. Trans. — 2001. — Vol. 29, Pt. 2. — P. 358-362.
Обзор литературы /Literature Review/
iE!
30. Занозина О.В. Роль окислительного стресса в развитии и прогрессировании поздних осложнений сахарного диабета 2-го типа. Возможности антиоксидантной терапии // Международный эндокринологический журнал. — 2010. — № 7(31).
31. Занозина Ю.А., Яшанова М.И., Щербатюк Т.Г. и др. Проблемы ограничения окислительного стресса у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2-го типа с помощью метформина // Сахарный диабет. — 2013. — № 3. — С. 118-123.
32. Sharma R.B., Alonso L.C. Lipotoxicity in the pancreatic beta cell: not just survival and function, but proliferation as well?// Curr. Diab. Rep. — 2014. — Vol. 14(6). — P. 492. doi: 10.1007/ s11892-014-0492-2.
33. Ma Z.A. The role of peroxidation ofmitochondrialmembrane phospholipids in pancreatic fi-cell failure // Curr. Diabetes Rev. — 2012 — Vol. 8(1). — P. 69-75.
34. Горюшкина О.А., Васильева Е.М. Антиоксидантная терапия в коррекции оксидативного стресса у больных ише-
мической болезнью сердца с сахарным диабетом 2-го типа // Вестник новых медицинских технологий. — 2013. — Т. ХХ, № 2. — С. 156.
35. Morgantini C , Meriwether D., Baldi S. et al. HDL lipid composition is profoundly altered in patients with type 2 diabetes and atherosclerotic vascular disease // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. — 2014. — Vol. 24 (6). — P. 594-599. doi: 10.1016/j. numecd.2013.12.011.
36. Аметов А. С. Вклад современных исследований в понимание природы сахарного диабета 2-го типа и перспективы лечения // Терапевтический архив. — 2014. — № 1. — С. 4-9.
37. Lankin V.Z, Tikhaze A.K. Atherosclerosis as a free radical pathology and antioxidative therapy of this diseas / Tomasi A., Ozben T., Skulachev V.P. (eds.) Free radicals, nitric oxide, and inflammation: molecular, biochemical, and clinical aspects//IOS Press, NATO Sci Series, 2003 — № 344. — P. 218-231.
Отримано 30.09.15 Ш
Мокрый В.Я.1, Зяблицев С.В.2, Борис Р.Н.3
1 Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца
2 Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев
3 Киевский медицинский университет Украинской ассоциации народной медицины
НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2-го ТИПА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Резюме. В обзоре представлены современные данные о состоянии проблемы сахарного диабета 2-го типа и роли оксидативного стресса. За последнее десятилетие количество пациентов, больных сахарным диабетом, увеличилось более чем на 150 млн по всему миру, 90 % случаев — это сахарный диабет 2-го типа. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2030 году сахарный диабет станет седьмой по значению причиной смертности в мире. При сахарном диабете создаются идеальные условия для развития оксидатив-ного стресса, основную роль в котором играет перекисное окисление липидов. Оксидативный стресс составляет основу сосудистых осложнений и поражает ß-клетки, что приводит к прогрессированию заболевания. Раннее выявление признаков оксидативного стресса и его коррекция являются приоритетным заданием предикативной и профилактической медицины.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, перекисное окисление липидов, оксидативный стресс.
Mokryi V. Ya.1, Ziablitsev S.V.2, Borys R.M.3
1 National Medical University named after O.O. Bohomolets, Kyiv
2 Ukrainian Scientific and Practical Centre for Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of the Ministry of Healthcare of Ukraine, Kyiv
3 Kyiv Medical University of the Ukrainian Association of Traditional Medicine, Kyiv, Ukraine
VIOLATIONS OF THE SYSTEM OF LIPID PEROXIDATION IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS (LITERATURE REVIEW)
Summary. The review presents the data on the current state of the problem of diabetes mellitus type 2 and the role of oxidative stress. Over the last decade, the number of patients with diabetes mellitus has increased by more than 150 million worldwide; 90 % of cases — diabetes mellitus type 2. According to forecasts of the World Health Organization, by 2030, diabetes mellitus will become the seventh leading cause of death in the world. In diabetes mellitus there are ideal conditions for the development of oxidative stress, the main role in which is played by lipid peroxidation. Oxidative stress in particular is the basis of vascular complications and affects P-cells, leading to disease progression. Early detection of oxidative stress symptoms and its correction is a priority task of predicative and preventive medicine.
Key words: type 2 diabetes mellitus, lipid peroxidation, oxidative stress.
