CC BY
147
УДК 612.172.2
Е.В. ХАзОВА1, Р.В. ВАЛИАХМЕТОВ1,0.В. БУЛАШОВА1, М.И. МАЛКОВА1 2
1Казанский государственный медицинский университет, г. Казань 2Городская клиническая больница № 7, г. Казань
Нарушения ритма сердца при новой коронавирусной инфекции (COVID-19)
Контактная информация:
Хазова Елена Владимировна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней им. проф. С.С. Зимницкого
Адрес: 420012, Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7-905-313-97-10, e-mail: hazova_elena@mail.ru
В статье представлен обзор литературы о влиянии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) на сердечно-сосудистую систему, а именно нарушения сердечного ритма. Описаны вероятные этиопатогенетические факторы формирования аритмий у пациентов с инфекций COVID-19. Представлен анализ клинических форм нарушений ритма у пациентов с COVID-19. Установлено, что вероятность развития аритмий ассоциирована с возрастом пациента, пребыванием в отделении интенсивной терапии, наличием коморбидной патологии. Приведены данные зарубежных авторов, которые отмечают такие нарушения ритмов как фибрилляция и трепетание предсердий, желудочковая тахикардия, перемежающаяся атриовентрикулярная блокада высокой степени, как наиболее распространенные среди пациентов с новой коронавирус-ной инфекцией. Отмечена связь между злокачественными аритмиями, включая желудочковую тахикардию / фибрилляцию желудочков и повышением уровня тропонина Т по сравнению с пациентами с нормальным уровнем тропонина Т. Описана проблема побочных эффектов лекарственных средств, используемые при лечении COVID-19 в форме аритмий. Показана связь между наличием сопутствующих заболеваний, низким соотношением PaO2/FiO2 и возникновением аритмии в форме новой фибрилляции предсердий.
Ключевые слова: нарушения ритма сердца, COVID-19, сердечная недостаточность, впервые возникшая фибрилляция предсердий, синдром постуральной ортостатической тахикардии.
(Для цитирования: Хазова Е.В., Валиахметов Р.В., Булашова О.В., Малкова М.И. Нарушения ритма сердца при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Практическая медицина. 2021. Т. 19, № 6, С. 10-13) DOI: 10.32000/2072-1757-2021-6-10-13
E.V. KHAZOVA1, R.V. VALIAKHMETOV1, O.V. BULASHOVA1, M.I. MALKOVA1 2
1Kazan State Medical University, Kazan 2City Clinical Hospital No. 7, Kazan
Cardiac arrhythmias in new coronavirus infection
(COVID-19)
Contact details:
Khazova E.V. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Department of Propedeutics of Internal Diseases named after Prof. S.S. Zimnitsky
Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-905-313-97-10, e-mail: hazova_elena@mail.ru
The article presents a literary review of the effect of the new coronavirus infection (COVID-19) on the cardiovascular system, namely cardiac arrhythmias. Probable etiopathogenetic factors of arrhythmia formation in patients with COVID-19 infections are described. The analysis of clinical forms of rhythm disturbances in patients with COVID-19 is presented. It was found that the probability of developing arrhythmias is associated with the patient's age, their stay in an intensive care unit, and the presence of comorbid pathology. The data of foreign authors who note such rhythm disturbances as atrial fibrillation and fluttering, ventricular tachycardia, and high degree intermittent atrioventricular blockade as the most common among patients with a new coronavirus infection are presented. There was an association between malignant arrhythmias, including ventricular tachycardia / ventricular fibrillation and an increase in troponin T levels compared to patients with normal troponin T levels. The problem of side effects of the drugs used in COVID-19
treatment, namely arrhythmias, is stated. The dependence is shown between concomitant diseases, low PaO2/FiO2 balance and occurrence of arrhythmias in the form of a new atrial fibrillation.
Key words: cardiac arrhythmias, COVID-19, heart failure, new atrial fibrillation, postural orthostatic tachycardia syndrome.
(For citation: Khazova E.V., Valiakhmetov R.V., Bulashova O.V., Malkova M.I. Cardiac arrhythmias in new coronavirus infection (COVID-19). Practical medicine. 2021. Vol. 19, № 6, P. 10-13)
В настоящее время продолжается интенсивное изучение клинических и эпидемиологических особенностей новой коронавирусной инфекции (COVID-19). У пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2, наблюдается большая частота сердечно-сосудистых осложнений, чем во время эпидемий, вызванных SARS-CoV (тяжелый острый респираторный синдром) [1] и MERS-CoV (ближневосточный респираторный синдром) [2]. В ранних отчетах из Китая сообщалось, что общая частота нарушений ритма сердца у пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, составляет 16,7%. Более высокая частота аритмий (44%) наблюдалась у пациентов с COVID-19, госпитализированных в отделение интенсивной терапии [3]. Goyal Р. и соавт. при наблюдении за 130 пациентами, находящимися на искусственной вентиляции легких, регистрировали нарушения ритма сердца у 18,5% пациентов [4].
Этиология нарушений ритма сердца при COVID-19 остается полностью не выяснена. Предполагаемыми механизмами развития аритмий признаются гипоксемия вследствие острого респираторного расстройства, повышенная воспалительная реакция и повреждение миокарда, вызванное цитокино-вым кризисом, повышение уровня катехоламинов, прямое вирусное эндотелиальное повреждение, кислотно-щелочные и электролитные нарушения. В основе патогенеза поражения сердечнососудистой системы при COVID-19 признается наличие дисбаланса между повышенной метаболической потребностью и сниженным сердечным резервом, что приводит к дестабилизации хронических сердечно-сосудистых заболеваний. Этот дисбаланс, спровоцированный вирусной инфекцией, сопровождается усиленной воспалительной реакцией и повреждением миокарда, что может повысить риск развития острого коронарного синдрома, сердечной недостаточности и возникновения аритмий [5-7]. Пагубные последствия инфекции SARS-CoV-2 на миокард могут быть закреплены быстрым и серьезным подавлением миокардиальных и легочных сигнальных путей ангиотензинпревращающего фермента 2 (АСЕ2), тем самым опосредуя воспаление миокарда, отек легких и острую дыхательную недостаточность [8]. Ангиотензинпревращающий фермент 2 широко экспрессируется не только в легких, но и в сердечно-сосудистой системе, и поэтому сигнальные пути, связанные с АСЕ2, могут играть роль в повреждении сердца. Другим предполагаемым механизмом повреждения миокарда признают цитокиновый шторм, вызванный несбалансированным ответом Т-хелперов 1-го и 2-го типов [9, 10], сильным интерферон-опосредованным иммунопатологическим явлением [11] и респираторной
дисфункцией с гипоксемией, вызванной COVID-19, приводящих к повреждению клеток миокарда.
Одной из наиболее распространенных аритмий, обсуждаемых в связи с COVID-19, является синусовая брадикардия. В отчете Kir D. et al. бради-кардия и перемежающаяся атриовентрикулярная блокада высокой степени наблюдались у пациента с инфекцией COVID-19, при этом эхокардиография и кардиологические биомаркеры были в пределах нормы [12]. Peigh G. et al. сообщили о дисфункции синусового узла у 2-х пациентов с COVID-19. У данных пациентов регистрировалась синусовая брадикардия, с последующими эпизодами ускоренного идиовентрикулярного ритма. Авторы сообщают о сохранении синусовой брадикардии в течение 2 недель после начала дисфункции синусового узла [13]. Baldi E. и соавт. регистрировали увеличение частоты внебольничных остановок сердца во время пика пандемии COVID-19 в Италии 2020 г. почти на 60% по сравнению с аналогичным периодом 2019 г. [14]. Схожие данные наблюдались во Франции, так, совокупная частота внебольничных остановок сердца за двухмесячный период (февраль — апрель 2020 г.) увеличилась на 52% по сравнению с 2019 г. [15].
Seecheran R. et al. регистрировали случаи впервые возникшей фибрилляции и трепетания предсердий у пациента с COVID-19 [1б]. Gopinathannair R. также констатирует, что наиболее частой сердечной аритмией, наблюдаемой у пациентов с инфекцией COVID-19, была фибрилляция предсердий (ФП) [17]. В исследовании Sanz A.P. и соавт. заболеваемость ФП составила 7,5% у пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19 [18]. Colon C.M. et al., проанализировав данные 115 пациентов, сообщили, что тахиаритмия предсердий, отсутствующая при поступлении, была зарегистрирована у 16,5% пациентов (n = 19) отделения интенсивной терапии (ОИТ). Из них ФП наблюдалась у 12 пациентов, трепетание предсердий — у 6 пациентов и предсердная тахикардия — у 1 пациента. В то же время ни у одного пациента, поступившего в общую стационарную службу, не развилась предсердная аритмия (p = 0,00002). По сравнению с пациентами без тахиаритмии предсердий, пациенты с ФП, трепетанием или тахикардией, как правило, были старше, имели более высокую концентрацию С-реактивного белка (220 ± 162 мг/л и 138 ± 108,3 мг/л, р = 0,084) и D-димера (5,177 ± 6,706 нг/л и 3,610 ± 4,517 нг/л, р = 0,41), но имели аналогичные уровни натрийуретического пептида. Авторы указывают, что необходимость нахождения пациента на ИВЛ была тесно связана с развитием предсердных аритмий (p = 0,0002). Из 19 случаев предсердных аритмий 5 пациентов умерли (26,3%),
10 были выписаны с синусовым ритмом и 4 выписаны с фибрилляцией предсердий [19].
Yu C.M и соавт. сообщают, что наиболее частой находкой в когорте из 121 пациента с инфекцией COVID-19 была синусовая тахикардия с общей частотой 72%. Устойчивая синусовая тахикардия наблюдалась у пациентов в течение 12,7 дней при средней частоте сердечных сокращений (ЧСС) 117 уд./мин (диапазон: 102-150 уд./мин). Авторы сообщают, что синусовая тахикардия оставалась стойкой в течение 30 дней после выписки из больницы у 40% пациентов. Возникновение тахикардии в течение третьей недели госпитализации, когда у большинства пациентов не было лихорадки, авторы связывают с медикаментозным лечением, например кортикостероидами и рибавирином. Синусовая брадикардия наблюдалась у 14,9% пациентов. В отличие от тахикардии, которая была стойкой, брадикардия была преходящей со средней частотой сердечных сокращений 43 уд./мин (диапазон: 38-49 уд./мин) и средней продолжительностью 2,6 дня [1].
По мнению Johansson M., тахикардия, возникающая у пациента с COVID-19 в подостром периоде, может быть проявлением синдрома постуральной ортостатической тахикардии (POTS), вследствие вегетативной дисфункции, активации адреноре-цепторов [20]. Авторы представили 3 клинических случая шведских пациентов, у которых был диагностирован синдром постуральной ортостатической тахикардии более чем через 3 месяца после первичной инфекции C0VID-2019. Пациентам был поставлен диагноз на основании характерной орто-статической тахикардии и хронических симптомов ортостатической непереносимости после исключения конкурирующих этиологий. POTS чаще возникает у женщин (~ 80%) и проявляется ортоста-тической тахикардией в сочетании с различными симптомами, включая учащенное сердцебиение, головокружение, головную боль, утомляемость и нечеткость зрения [21, 22].
Bhatla A., исследуя когорту из 700 пациентов, госпитализированных в больницу Пенсильванского университета в период март — май 2020 г. с COVID-19, зарегистрировали 53 случая аритмии (у 9 пациентов была остановка сердца: в 6 случаях -электрическая активность без пульса, в 2 случаях — асистолия и 1 случай — желудочковая тахикардия по типу «пирует» (torsades de pointes)). Кроме того, было зафиксировано 25 случаев ФП, которые потребовали фармакологического лечения амиодаро-ном и дилтиаземом, 9 клинически значимых бради-аритмий и 10 случаев неустойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ). Поступление в ОИТ было ассоциировано с более чем 10-кратным увеличением риска развития каждой аритмии. Результаты проведенного анализа показывают, что остановка сердца связана с внутрибольничной смертностью (ОШ 20,47; 95% ДИ 5,19-80,69), после учета возраста, пола, расы, распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, статуса в ОИТ и лечения гидроксихло-рохином ^Ш 34,99; 95% ДИ 3,49-350,69). По результатам многомерного анализа ФП была связана с внутрибольничной летальностью ^Ш 6,73; 95% ДИ 2,52-17,98) [23].
Ряд авторов отмечают, что гипоксемия повышает вероятность развития ФП, особенно у лиц пожилого возраста. Ergün B. и соавт. констатировали у 14,9% пациентов ОИТ с подозрением на инфекцию COVID-19 впервые возникшую ФП. Средняя про-
должительность от начала симптомов инфекции COVID-19 до развития ФП составила 10,0 (5,0-17,0) дней. Средняя продолжительность от госпитализации до развития ФП составляла 7,0 (2,0-12,5) дня, а средняя продолжительность от поступления в ОИТ до развития ФП составляла 3,0 (0,0-10,0) дня. Пациенты с ФП характеризовались старшим возрастом (79,0 [71,5-84,0] и 70,0 [60,0-78,0] лет, p < 0,001), наличием сопутствующих заболеваний, низким соотношением PaO2/FiO2 (106,0 (91,5122,5)), чем у пациентов без ФП (113,0 (96,0146,0)) (p = 0,14) [24].
Авторы обнаружили, что заболеваемость впервые возникшей ФП у пациентов с критическим состоянием составляет 14,9%, следовательно, риск развития ФП у данной группы пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19 относительно высок. Больничная смертность была выше у пациентов с впервые возникшей ФП, чем у пациентов без ФП (86,5 против 67,3% соответственно, p = 0,019) [24].
Важным аритмогенным фактором признается повреждение миокарда, которое сопровождается повышением в крови уровня кардиоспецифического тропонина. Так, в работе Gou T. et al. сообщается, что среди 187 госпитализированных пациентов 13 (7%) имели желудочковые тахиаритмии во время госпитализации. Авторы установили, что злокачественные аритмии, включая желудочковую тахикардию / фибрилляцию желудочков, чаще встречались у пациентов с повышенным уровнем тропонина Т по сравнению с пациентами с нормальным уровнем тропонина Т (6 пациентов [11,5%] и 7 пациентов [5,2%] соответственно) [25].
Среди этиопатогенетических факторов нарушений сердечного ритма и проводимости у пациентов при COVID-19 признаются побочные эффекты лекарственных средств, применяемых для лечения новой коронавирусной инфекции [5, 2529].
В исследовании Chorin E. у пациентов с COVID-19 (n = 84) наблюдали удлинение QTc с базового среднего значения 435± 24 мс до максимального среднего значения QTc до 463± 32 мс (p < 0,001) на 3,6± 1,6 день терапии гидроксихлорохином и ази-тромицином. У 11% пациентов QTc на фоне лечения было зарегистрировано удлинение до > 500 мс [31]. У пациентов группы высокого риска злокачественной аритмии и внезапной сердечной смерти (QTc > 500 мс) отмечалось увеличение QTc с базового 447 ± 30 мс до 527 ± 17 мс (p < 0,01) [30].
Mercuro N.J. и коллеги в когортном исследовании 90 пациентов с пневмонией COVID-19 обнаружили, что одновременное использование макролида было связано с большим изменением скорректированного интервала QT [31].
Mehra M.R. и соавт. проанализировали риск клинически значимых желудочковых аритмий. Была показана независимая связь использования ги-дроксихлорохина или хлорохина с появлением denovo желудочковых аритмий. Авторы отмечают, что опасность желудочковых аритмий denovo возросла, когда препараты использовались в сочетании с макролидом. Наиболее часто регистрируемыми аритмиями являются фибрилляция предсердий и желудочковая тахикардия. Частота развития ЖА составила 0,3% в группе пациентов, не принимающих гидроксихлорохин / макролид. У пациентов, находившихся на монотерапии гидроксихло-рохином, частота ЖА составила 6,1% (ОШ 2,369;
ДИ 1,935-2,900), у пациентов, сочетающих ги-дроксихлорохин и макролиды — 8,1% (ОШ 5,106; ДИ 4,106-5,983), при применении хлорохина частота ЖА составила 4,3% (ОШ 3,561; ДИ 2,760-4,596), при комбинации хлорохина и макролидов — 6,5% (ОШ 4,011; ДИ 3,344-4,812). Ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца в анамнезе и хроническая обструктивная болезнь легких были независимо связаны с повышенным риском denovo желудочковых аритмий во время госпитализации [29].
Выводы
Нарушения сердечного ритма сопутствуют пациентам с вирусными инфекциями, вызывающими вирусный миокардит. Проведенный анализ публикаций свидетельствуют о том, что нарушения ритма возникают и у пациентов, инфицированных COVID-19, как в остром периоде, так и подостром. В современной литературе отсутствуют подробные исследования аритмий и их возможных механизмов возникновения, что затрудняет дифференциальную диагностику аритмий, вызванных гипоксемией, метаболическими нарушениями, воспалительным синдромом, сопутствующими заболеваниями и приемом лекарств от прямого вирусного воздействия на сердце. Предсердные аритмии в большей степени распространены в когорте пациентов с COVID-19 отделения интенсивной терапии и часто сопровождаются ухудшением гемодинамики, что осложняет течение этой инфекцией. Для установления патогенеза возникновения аритмий у пациентов с COVID-19 и определения долгосрочных исходов, необходимы дальнейшие исследования.
Хазова Е.В.
https://orcid.org/0000-0001-8050-2892
Валиахметов Р.В.
https://orcid.org/0000-0001-9984-9677
Булашова О.В.
http://orcid.org/0000-0002-7228-5848
Малкова М.И.
https://orcid.org/0000-0002-1368-2915
ЛИТЕРАТУРА
1. Yu C.M., Wong R.S., Wu E.B. et al. Cardiovascular complications of severe acute respiratory syndrome // Postgrad. Med. J. — 2006. — Vol. 82 (964). — Р. 140-144.
2. Alhogbani T. Acute myocarditis associated with novel Middle east respiratory syndrome coronavirus // Ann. Saudi Med. — 2016. — Vol. 36. — P. 78-80.
3. Wang D., Hu B., Hu C. et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China // JAMA. — 2020. — Vol. 323 (11). — P. 1061-1069.
4. Goyal P., Choi J.J., Pinheiro L.C. et al. Clinical characteristics of Covid-19 in New York City // N Engl J Med. — 2020. — Vol. 382 (24). — P. 2372-2374.
5. Kochi A.N., Tagliari A.P., Forleo G.B. et al. Cardiac and arrhythmic complications in patients with COVID-19 // J Cardiovasc Electrophysiol. — 2020. — Vol. 31. — P. 1003-1008.
6. Gawatko M., Kapton-Cieslicka A., Hohl M. et al. COVID-19 associated atrial fibrillation: Incidence, putative mech- anisms and potential clinical implications // Int J Cardiol Heart Vasc. — 2020. — Vol. 30. — P. 1-6.
7. Zeng Y., Cai Z., Xianyu Y. et al. Prognosis when using extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) for critically ill COVID-19 patients in China: a retrospective case series // Crit Care. — 2020. — Vol. 24. — P. 1-3.
8. Oudit G.Y., Kassiri Z., Jiang C. et al. SARS-coronavirus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SAR // Eur J Clin Invest. - 2009. - Vol. 39. - P. 618-625.
9. Huang C., Wang Y., Li X. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. — 2020. — Vol. 395. — P. 497-506.
10. Wong C.K., Lam C.W., Wu A.K. et al. Plasma inflammatory cytokines and chemokines in severe acute respiratory syndrome // Clin Exp Immunol. — 2004. — Vol. 136. — P. 95-103.
11. Cameron M.J., Bermejo-Martin J.F., Danesh A.M. et al. Human immunopathogenesis of severe acute respiratory syndrome (SARS) // Virus Res. - 2008. - Vol. 133. - P. 13-19.
12. Kir D., Mohan C., Sancassani R. Heart break: an unusual cardiac manifestation of coronavirus disease 2019 (COVID-19) // JACC Case Rep. — 2020. — Vol. 2. — P. 1252-1255.
13. Peigh G., Leya M.V., Baman J.R. et al. Novel coronavirus 19 (COVID-19) associated sinus node dysfunction: a case series // Eur Heart J. — Case Rep. — 2020. — Vol. 10. — P. 1-6.
14. Baldi E., Sechi G.M., Mare C. et al. Lombardia CARe Researchers. Out-of-Hospital Cardiac Arrest during the Covid-19 Outbreak in Italy // N Engl J Med. — 2020. — Vol. 383 (5). — P. 496-498.
15. Baldi E., Sechi G.M., Mare C. et al LombardiaCARe researchers. COVID-19 kills at home: the close relationship between the epidemic and the increase of out-of-hospital cardiac arrests // Eur Heart J. — 2020. — Vol. 41 (32). — P. 3045-3054.
16. Seecheran R., Narayansingh R., Giddings S. et al. Atrial arrhythmias in a patient presenting with coronavirus disease-2019 (COVID-19) infection // J Investig Med High Impact Case Rep. —
2020. — Vol. 8. — P. 1-6.
17. Gopinathannair R., Merchant F.M., Lakkireddy D.R. et al. COVID-19 and cardiac arrhythmias: a global perspective on arrhythmia characteristics and management strategies // J Interv Card Electrophysiol. — 2020. — Vol. 10. — P. 1-8.
18. Sanz A.P., Tahoces L.S., Pérez R.O. et al. New-onset atrial fibrillation during COVID-19 infection predicts poor prognosis // Cardiol J. — 2021. — Vol. 28 (1). — P. 34-40.
19. Colon C.M., Barrios J.G., Chiles J.W., et al. Atrial arrhythmias in COVID-19 patients // JACC: Clinical Electrophysiology. — 2020. — Vol. 10. — P. 1189-1190.
20. Johansson M., Stahlberg M., Runold M. et al. Long-Haul Post-COVID-19 Symptoms Presenting as a Variant of Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome: The Swedish Experience // JACC Case Rep. —
2021. — Vol. 3 (4). — P. 573-580.
21. Fedorowski A. Postural orthostatic tachycardia syndrome: clinical presentation, aetiology and management // J Intern Med. — 2019. — Vol. 285. — P. 352-366.
22. Bryarly M., Phillips L.T., Fu Q. et al. Postural orthostatic tachycardia syndrome // JACC focus seminar. J Am Col lCardiol. —
2019. — Vol. 73. — P. 1207-1228.
23. Bhatla A., Mayer M.M., Adusumalli S. et al. COVID-19 and cardiac arrhythmias // Heart Rhythm. — 2020. — Vol. 17 (9). — P. 1439-1444.
24. Ergun B., Ergan B., Sozmen M.K. et al. New-onset atrial fibrillation in critically ill patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) // J Arrhythm. — 2021. — Vol. 37 (5). — P. 1196-1204.
25. Guo T., Fan Y., Chen M. et al. Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) // JAMA Cardiol. — 2020. — Vol. 5 (7). — Р. 1-8.
26. Aghagoli G., Gallo M. B., Soliman L. B. et al. Cardiac involvement in COVID-19 patients: Risk factors, predictors, and complications: A review // J. Card. Surg. — 2020. — Vol. 35. — P. 1302-1305.
27. Driggin E., Madhavan M. V., Bikdeli B. et al. Cardiovascular considerations for patients, health care workers, and health systems during the COVID-19 pandemic // J. Am. Coll. Cardiol. — 2020. — Vol. 75 (18). — P. 2352-2371.
28. Long B., Brady W. J., Koyfman A. et al. Cardiovascular complications in COVID-19 // Am. J. Emerg. Med. — 2020. — Vol. 38 (7). — P. 1504-1507.
29. Mehra M.R., Desai S.S., Ruschitzka F. et al. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis // Lancet [электронный ресурс]. —
2020. — URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32450107/Vol
30. Chorin, E., Dai, M., Shulman, E. et al. The QT interval in patients with COVID-19 treated with hydroxychloroquine and azithromycin // Nat Med. — 2020. — Vol. 26. — P. 808-809.
31. Mercuro N.J, Yen C.F, Shim D.J. Risk of QT interval prolongation associated with use of hydroxychloroquine with or without concomitant azithromycin among hospitalized patients testing positive for coronavirus disease 2019 (COVID-19) // JAMA Cardiol. — 2020. — Vol. 5. — P. 1036-1041
