CC BY
35
Рамазанова Л.М., Меньшикова И.А., Камилов Ф.Х.
Башкирский государственный медицинский университет
НАРУШЕНИЯ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ У МУЖЧИН - РАБОТНИКОВ ХИМИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДСТВА
Ультразвуковая денситометрия разных отделов скелета (проксимальная фаланга III пальца кисти, большеберцовая кость, лучевая кость) у мужчин репродуктивного возраста, работающих на химическом предприятии и имеющих постоянный производственный контакт с хлорорганичес-кими соединениями (дихлорэтан, 3-хлорпропен, 3-хлор-1,2-диоксипропан, трихлорпропан, эпихлор-гидрин и др.), выявила более частое, чем в популяции, распространение остеопении и остеопоро-за. Показано, что ранние нарушения метаболизма костной ткани связаны с активацией свободно радикального окисления и изменением гормонального статуса в виде снижения уровня тестостерона и повышения эстрадиола.
Ключевые слова. Остеопения, остеопороз, свободнорадикальное окисление, тестостерон, эс-традиол, хлорорганические соединения.
В комплексе антропогенных воздействий на окружающую среду и здоровье населения химические загрязнители занимают одно из ведущих мест. Синтез и внедрение в промышленное производство все новых соединений неуклонно увеличивает состав и объем экотоксикантов. В структуре хронических профессиональных заболеваний в 2002-2004 гг. в России интоксикации, вызванные воздействием химических факторов, находились на 4-м месте, составляя 9,61% [14], а профессиональная заболеваемость в химической, нефтехимической и нефтеперерабатывающей промышленности составила соответственно 3,04; 2,81 и 1,69 случаев на 10 000 работающих [2]. Вредные условия труда являются причиной формирования не только профессиональной патологии, но становятся патогенетическим фактором развития и прогрессирования общих заболеваний, не относящихся к категории профессиональных. В современных условиях отмечается значительное утяжеление первично выявляемой патологии, преобладание тяжелых форм хронических заболеваний, требующих длительного лечения. Все чаще при обследовании рабочих регистрируются нарушения здоровья в виде функциональных и метаболических изменений отдельных органов и тканей, имеющие тенденцию к росту по мере увеличения стажа работы в неблагоприятных условиях труда [1].
Остеопороз относится к патологии, вы-являемость которой сопоставима с сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями и сахарным диабетом [3]. Эпидемиологические исследования состояния минеральной плотности костной ткани (МПКТ)
свидетельствуют о широкой распространенности остеопороза и существенном негативном влиянии этой патологии на состояние здоровья населения. Из-за длительности доклинического периода развития заболевания и распространенности остеопороз называют «безмолвной эпидемией».
Имеющиеся литературные сведения о распространенности, социально-медицинской значимости, патогенетических механизмах развития, клинических проявлениях, эффективности профилактики и лечения остеопоро-за в основном касаются женского населения, а остеопороз у мужчин остается малоизученной проблемой [10]. При этом остеопороз диагностируется почти у 100% мужчин старше 75 лет [3]. В популяционной выборке жителей г. Москвы в возрасте 50 лет и старше остеопороз обнаружен у 26,9% мужчин, а остеопения - у 44,1% [9]. Остеопенические переломы у мужчин регистрируются в 2-3 раза реже, чем у женщин, но смертность мужчин в результате осложнений от переломов бедра в 1,5-2 раза выше, чем у женщин. После 65 лет частота переломов позвоночника сопоставима у обеих полов [24], но смертность среди мужчин по переломам позвоночника в 2,4 раза выше, чем у женщин с аналогичными переломами [23].
Среди факторов риска развития остео-пороза у мужчин отмечают пожилой возраст, курение, алкогольную зависимость, прием медикаментов, неадекватную физическую активность, дефицит витаминов, гипогона-дизм, психоэмоциональные перегрузки, вредные условия труда [3, 5]. В литературе практически отсутствуют сведения о влиянии химических факторов, загрязняющих
воздушную среду производственных помещений, на МПКТ у мужчин.
Целью настоящей работы явилось изучение распространенности остеопении и ос-теопороза среди мужчин фертильного возраста, работающих на химическом производстве, и выяснение некоторых патогенетических механизмов ранних изменений костного метаболизма.
Материал и методы. Исследования проведены на ЗАО «Каустик» (г. Стерлитамак, Республика Башкортостан), осуществляющем выпуск каустической соды, хлора, хлористого водорода, винилхлорида и производных на его основе, синтетического глицерина, хло-рорганических и других продуктов.
У 113 мужчин в возрасте 20-61 года была исследована МПКТ на нижней трети лучевой кости, проксимальной фаланге третьего пальца руки и середине диафиза большеберцовой кости по скорости прохождения ультразвуковой волны на приборе «Omnisense 7000S» (Израиль) с применением общеевропейской программы. МПКТ оценивалась Т-критерием -количеством стандартных отклонений (Sfl). При этом Т-индекс SД от 2,0 до -1,0 соответствовал нормальной МПКТ, от -1,0 до -2,5 -остеопении, от -2,5 и ниже - остеопорозу.
У 92 мужчин были изучены интенсивность хемилюминесценции плазмы крови при индуцировании свечения солями Fe++ и общая антиокислительная активность плазмы на хемилюминометре ХЛ-003 (Россия) [15].
В плазме крови лиц с остеопенией и ос-теопорозом исследовали содержание фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизиру-ющего (ЛГ) и лактикотропного гормонов (Immunotech A.S., Чехия) методом иммуно-ферментного анализа, эстрадиола и тестостерона (Immunotech SAS, Франция) радиоим-мунным методом.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением пакета Biostat методом вариационной статистики с определением t-критерия Стьюдента.
Результаты и их обсуждение. Из 113 обследованных мужчин снижение минеральной плотности костной ткани установлено у 107, что составляет 94,7%. Остеопения обнаружена у 78 (69,0%), остеопороз - у 29 (25,7%) ра-
Таблица 1. Частота остеопении и остеопороза у мужчин - работников химического производства в зависимости от возраста
мпкт Возраст обследованных (годы) Всего
20-39 40-49 50-61
Норма Остеопения Остеопороз 1/3,23% 22/70,97% 8/25,80% 3/7,32% 28/68,29% 10/24,39% 2/4,88% 28/68,29% 11/26,835 6/5,31% 78/69,03% 29/25,66%
Итого 31/27,44% 41/36,28% 41/36,28% 113/100%
Таблица 2. Показатели хемилюминесценции и АОА плазмы крови у рабочих химического производства
Показатели, уел. ед. Группы обследованных
Контрольная (доноры), n=30 Рабочие, n=92
Спонтанная еветимоеть, и епонт. Амплитуда быетрой вепышки, Ь Светоеумма, SFe, уел. ед. /мин. АОА, % 0,44±0,012 4,27±0,201 3,13±0,123 79,4±1,16 0,89±0,053*** 5,29±0,258** 3,57±0,191* 73,3±2,44*
Примечание: в данной и последующих таблицах *) Р<0,05, **) Р<0,01 и
***) р<0,001 по сравнению с контрольной группой.
ботников. Частота выявления снижения МПКТ практически не зависела от возраста работающих (таблица 1). Обращает внимание высокая выявляемость остеопороза и остеопении у мужчин молодого возраста, младше 50 лет, в то время как после 50 лет распространенность снижения МПКТ лишь несколько превышает популяционную [9]. Целенаправленное изучение в популяции состояния минеральной плотности кости выявило следующие возрастные особенности: в 20-39 лет остеопороз поясничного отдела позвоночника не наблюдается, в возрасте 40-49 лет обнаруживается у 4,3%, 50-59 лет - у 7,5%, 60-69 лет - у 19,2%. Остеопения поясничного отдела позвоночника установлена у 34,8% в возрастной группе 20-29 лет, у 36% - 30-39 лет, у 31,9% - 40-49 лет, у 28,9% - у 50-59 лет и 20% - у 60-69 лет. Обследование бедренной кости дало еще меньшую распространенность осте-опороза и остеопении. В возрасте 20-39 лет остеопороз не был установлен, в возрастной группе 40-49 лет был выявлен у 2,3% обследованных, 50-59 лет - у 5,3%, 60-69 лет - у 2,8%, а остеопения бедренной кости у мужчин 2029 лет наблюдался у 20,0%, 30-39 лет - у 12,5%, 40-49 лет - 15,9%, 50-59 лет - у 23,7% и 60-69 лет - у 19,4% [13].
Таким образом, у мужчин - работников химического производства остеопения и ос-теопороз во всех возрастных группах определяются значительно чаще, чем в популяции мужчин.
Установленные нарушения метаболизма костной ткани у работников химической промышленности могут быть связаны с влиянием производственных факторов. Среди них ведущим у рабочих основных профессий является загрязнение воздуха производственных помещений химическими веществами, в частности хлором, гидрохлоридом, дихлорэтаном, 3-хлорпропеном-1, 3-хлор-1,2-эпоксипропаном, 1,2, 3-трихлорпропаном, эпихлоргидрином, пропиленом, алифатическими углеводородами и аминами, пылью СаСО3. При производственном контакте данные соединения накапливаются в организме и оказывают негативное воздействие на сердечно-сосудистую и нервную системы, вызывают поражения печени, почек, миокарда [7]. Первичным токсическим эффектом большинства хлорорганических соединений является интенсификация свободнорадикальных процессов и модификация липидов биологических мембран на фоне снижения антиоксидантной защиты [4, 8].
Изучение интенсивности железоиндуцированной хемилюминесценции и общей ан-тиокислительной активности (АОА) плазмы крови у работников основных профессий ЗАО «Каустик» выявило существенные сдвиги в балансе оксидантно-антиоксидантной системы с превалированием свободнорадикальных процессов (таблица 2). У рабочих химического предприятия статистически значимо повышены в плазме крови все показатели, характеризующие интенсификацию свободнорадикального окисления: спонтанная светимость, свидетельствующая о базальном уровне радикалообразования, увеличена в 2 раза; амплитуда быстрой вспышки, указывающая на процессы ради-калообразования под влиянием ионов двухвалентного железа, и светосумма, определяющая способность липидов подвергаться окислению, - соответственно до 123,2% и 114,0%. Общая антиоксидантная активность плазмы крови у рабочих по сравнению с контролем, наоборот, снижена.
В таблице 3 представлены результаты исследования интенсивности радикалообра-зования и состояния АОА плазмы крови у рабочих в зависимости от стажа работы на предприятии по специальности. У рабочих со стажем работы до 5 лет обнаруживается наиболее высокий базальный уровень ради-калообразования (и спонт.), который по мере увеличения стажа работы снижается, составляя у рабочих со стажем более 10 лет 0,80±0,026 усл. ед., против 0,44±0,012 усл. ед. у лиц контрольной группы. Амплитуда быстрой вспышки (Ь) также повышается у рабочих, имеющих производственный стаж до 5 лет, затем снижается и вновь увеличивается (Р<0,01). Противоположную динамику изменений имеет у рабочих в зависимости от продолжительности работы на данном предприятии общая антиокислительная активность плазмы крови.
Таким образом, у рабочих основных профессий на данном химическом предприятии наблюдается усиление процессов ради-калообразования на фоне изменений анти-радикальной защиты. Интенсификация пе-рекисного окисления липидов, дисбаланс процессов липопероксидации и антиради-кальной защиты, приводящие к снижению минеральной насыщенности кости, ее прочностных показателей, установлены при действии таких химических загрязнителей, как пестициды, формальдегид и др. [6, 12, 16]. Важным аспектом длительного действия химических загрязнителей является не только индукция микросомального окисления, но и модифицирующее влияние химических факторов малой интенсивности, оказывающее неспецифические биологические эффекты. Основным механизмом, обеспечивающим предупреждение и минимизацию вызываемых химическими воздействиями нарушений равновесия, является развитие общего неспецифического адаптационного синдрома, который также способствует усилению свободнорадикальных процессов. Активные формы кислорода и свободные радикалы повышают функцию остеокластов, окисление поли-ненасыщенных жирных кислот, синтез эйко-заноидов, среди которых негативное влияние на состояние костной ткани оказывают
Таблица 3. Показатели интенсивности радикалообразования и АОА плазмы крови у рабочих химического предприятия в зависимости от производственного стажа
Показатели, уел. ед. Группы обеледованных, етаж в годах
Контрольная, п=30 до 5 лет, п=15 6-10 лет, п=20 11 и более, п=67
и епонт. 0,44±0,012 1,03±0,042*** 0,97±0,113*** 0,80±0,061*
Ь 4,27±0,201 4,84±0,363* 4,46±0,345 5,59±0,433*
8Бе2+, уел. ед. в мин. 3,13±0,123 3,94±0,214* 3,84±0,235* 3,21±0,196
АОА, % 79,4±1,16 76,7±2,61 78,9±3,13 71,4±2,16*
Таблица 4. Уровень половых и гонадотропных гормонов у мужчин - работников производства хлорорганических продуктов химического предприятия
Возрает Группы обеледуемых Гормоны
Тестостерон, нМ/л Эстрадиол, пг/мл ФСГ, Ед/л ЛГ, Ед/л Пролактин, нг/мл
20-39 лет Контроль, п=20 24,2±2,32 34,3±3,06 13,1±1,50 7,0±0,40 14,7±0,96
Рабочие, п=8 13,6±2,75** 43,5±9,04 20,5±8,52 25,9±7,97*** 3,5±0,35***
40-49 лет Контроль, п=19 20,2±3,41 31,2±2,70 12,7±1,91 6,8±0,76 12,3±1,11
Рабочие, п=8 8,8±2,52** 140,6±12,17*** 41,4±10,39* 25,0±5,93** 20,1±4,02
50-60 лет Контроль, п=16 15,6±1,83 38,6±3,10 12,0±1,38 4,8±0,36 12,0±0,86
Рабочие, п=8 10,3±1,42* 128,5±27,61*** 48,4±10,33** 15,2±3,92** 8,9±3,07
простагландины Е1 и Е2, что сопровождается усилением резорбции кости, развитием остеопороза [3, 17]. Общий неспецифический адаптационный синдром проявляется рядом стереотипных реакций, связанных с изменением нейроэндокринного аппарата. Хроническое воздействие химических агентов воздуха производственных помещений является сильным стрессорным фактором, приводящим к сдвигам гормонального фона [5, 11]. Особое внимание при длительном воздействии органических соединений привлекают половые гормоны, оказывающие существенное влияние на метаболизм костной ткани.
Как видно из данных, представленных в таблице 4, у мужчин с установленным осте-опорозом, работающих на химическом предприятии, наблюдается снижение основного гормона - тестостерона. Снижение содержания тестостерона у мужчин в возрастных группах 40-49 лет и 50-60 лет достигает критического уровня. На этом фоне существенно повышены уровни эстрадиола, ФСГ и ЛГ. Как эстрогены, так и андрогены подавляют костную резорбцию. Андрогены на костную ткань оказывают как прямое, так и опосредованное действие. Прямое действие андрогенов заключается в их влиянии на апоптоз. Это проявляется в увеличении продолжительности жизни остеобластов [22] и остеокластов [18]. Тестостерон также стимулирует пролиферацию остеобластов [21]. Однако большая часть эффектов тестостерона на
костеобразование опосредована через действие эстрадиола [16], который образуется из андрогенов под воздействием ароматазы. Различные экспериментальные данные и клинические наблюдения [25, 26, 27] показывают, что снижение активности ароматазы, нарушение чувствительности костной ткани мужчин (снижение рецепции) к эстрадиолу даже на фоне высокого уровня тестостерона приводит к развитию остеопороза. Эти наблюдения подтверждаются эффективностью применения эстрадиола для нормализации костного метаболизма у мужчин пожилого возраста [19]. Следовательно, существенное увеличение концентрации эстрадиола в периферической крови, наблюдаемое у мужчин, работающих на химическом производстве, может оказывать благоприятный эффект на метаболизм костной ткани, значительно препятствуя снижению МПКТ. Однако не исключено, что подобное влияние эстрогенов на обмен в костной ткани эффективно только при достаточном уровне тестостерона, поскольку тестостерон и эстради-ол привносят различия в строение мужского и женского скелетов, влияют на различные этапы дифференцировки остеобластов и на различные участки костной ткани [28, 29], и снижение уровня тестостерона является одной из основных причин развития ос-теопороза у мужчин [20].
Заключение. У мужчин, работающих в химическом производстве и имеющих про-
фессиональный контакт с хлорорганически-ми соединениями, в более раннем возрасте и чаще, чем в обычной популяции, выявляются изменения метаболизма костной ткани, выражающиеся в развитии остеопении и ос-теопороза. Хлорорганические вещества, постоянно присутствующие в воздухе производственных помещений (дихлорэтан, 3-хлорпропен, 3-хлор-1,2-диоксипропан, эпих-лоргидрин, трихлорпропан и др.), приводят к активации процессов свободно-радикаль-
ного окисления на фоне подавления механизмов антиокислительной защиты, что неблагоприятно сказывается на метаболизме костной ткани. Другой ведущей причиной развития остеопении и остеопороза является более раннее, не соответствующее возрасту снижение уровня тестостерона при повышении секреции гонадотропных гормонов. Развивающаяся при этом у мужчин гиперэстро-генемия, возможно, препятствует прогрессирующему снижению МПКТ.
Список использованной литературы:
1. Измеров Н.Ф. Охрана здоровья рабочих и профилактика профессиональных заболеваний на современном этапе // Мед. труда и пром. экология, 2002. - № 1. -с.1-7.
2. Измеров Н.Ф., Халенко А.И., Родионова Г.К. и др. Профессиональный риск при воздействии химического фактора // Вестник РАМН. - 2002. - № 2. - с. 11-15.
3. Казимирко В.К., Коваленко В.Н., Мальцев В.И. Остеопороз: патогенез, клиника, профилактика и лечение. - Киев, 2006. - 160 с.
4. Карпищенко А.И., Глушков С.И., Смирнов В.В. Глутатион - зависимая антиоксидантная система в некоторых тканях крыс в условиях острого отравления дихлорэтаном // Токсикол. вестник. - 1997. - № 3. - с. 17-23.
5. Козярин I. П. Вкаміні I здоровґя // ЗдоровГя Украіии. - 2003. - № 2(63). - с. 25-31.
6. Леоненко О.Б. Состояние процессов перекисного окисления липидов и антирадикальной защиты при воздействии пестицидов // Влияние факторов внешней среды на реактивность организма: матер. регион. н.- практ. конф. - Киев-Ворошиловград, 1990. - т. 1. -с. 96-97.
7. Лужников Е.А. Клиническая токсикология. - М., 1980. - 301с.
8. Лужников Е.А., Новиковская Т.В., Лисовик Ж.А. Поиски специфической терапии при острых отравлениях дихлорэ-
таном // Гигиена труда и профзаболевания. - 1989. - № 6. - с. 37-38.
9. Михайлов Е.Е., Беневолевская Л.И. Эпидемиология остеопороза и переломов / Руководство по остеопорозу. Под.
ред. Л.И. Беневоленской. - М.: Бином. Лаборатория знаний, 2003. - с. 10-15.
10. Мсахалая Г.Ж., Калиниченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин и остеопороз // Остеопороз и остеопения. - 2004. - № 1. - с. 26-31.
11. Мухорямов А.В., Кудрявцев В.П., Сагидуллин Ф.А. Содержание гонадотропных и половых гормонов у рабочих основных профессий в производстве резиновых и резинотехнических изделий /Новая идеология в единстве фундаментальной и клинической медицины: матер. региональной научно - практической конференции. - Самара: Содружество плюс, 2005. - с. 278-281.
12. Пикалюк В.С. Особенности роста, строения и формообразования скелета при токсическом поражении организма диптерексом и антиоксидантной терапии // Актуальные проблемы иммунологии, морфологии и иммунореабилитации в условиях индустриального региона Донбасса. - М. - Луганск, 1991. - с. 66.
13. Поворознюк В.В., Креслов Е.А. Возрастные особенности костной ткани у мужчин // Пробл. остеологіі. - 2006. - т. 9 (прилож.) - с. 92-93.
14. Стародубов В.И. Сохранение здоровья работающего населения - одна из важнейших задач здравоохранения // Медицина труда и промышленная экология. - 2005. - №1. - с. 1-8.
15. Фархутдинов Р.Р., Лиховских В.А. Хемилюминесцентные методы исследования свободно - радикального окисления в биологии и медицине. - Уфа, 1995. - 90с.
16. Мякоткина Г.В. Особливості хімічного складу кісток скелета статевозрілих білих пацюків при впливі парів формальдегіду //Вісн. морфологіі. - 2000. - № 1. - с. 65-67.
17. Canalis E. Regulation of bone remodeling /Primer on Metabolic bone Disease and Disorders of Міпегаї Metabolism. Ed. F. Favus. - N.Y.: Raven Press, 1993. - p. 31-41.
18. Chen J.R., Kousteni S., Bellido T. et. al. Gender independent induction of murine osteodast apoptosis іп vitro by either estrogens or non - aromatizable androgens // J. Bone Miner. Res. - 2001.- vol. 16 (Suppl.1). - S 159.
19. Falcichati - Nini A., Riggs R.L., Atkinson E.J. et.al. Relative contributions of testosterone and estrogen іп regulating bone resporption and formation іп normal enderby men // J. Сііп. Invest. - 2000. - vol. 106. - p. 1553-1560.
20. Jackson J.A., Riggs M.W., Spiekerman A.M. Testosterone deficiency as a risk factor for hip fractures іп men: a case - control study // Am. J. Med. Sci. - 1992. - vol. 304 (1). - p. 4-8.
21. Kasperk C.H., Wergedal J.E., Furley J.R. et.al. Androgens directly stimulate proliferation of bone cell іп vitro // Endocrinology.
- 1998. - vol. 124. - p. 1576-1578.
22. Manolagas S.C. Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and impilications for the patogenesis and treatment of osteoporosis // Endocr. Rev. - 2000. - vol. 21. - p. 115-137.
23. Melton E.J. 3-d Perspectives: haw many women have osteoporosis nou ? // J. Bone Miner. Res. - 1995. - vol. 10. - p. 175-177.
24. OrNell T.W., Felsenberg D., Verlaw J. et.al. The prevalence of vertebral deformity in Europcan men and women. The Europen Vertebral Osteoporosis Study // J. Bone Miner. Res. - 1996. - vol. 11. - p. 1010-1018.
25. Oz O.K., Zerwikh J.E., Fisher C. et.al. Bone has a sexually dimorphic response of aromatase dificiensy // Bone Miner. Res.
- 2000. - vol. 15. - p. 507-514.
26. Schmidt A., Seedor J.G., Gentile M.A. et.al. Femoral bone density and length in male and female estrogen receptor - 6 (ER6) knockout mice // J. Bone Miner. Res. - 1999. - vol. 14. (Suppl. 1). - S 456.
27. Smith E.P., Boyd J., Frank G.R. et.al. Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen - receptor gene in a man // N. Engl. J. Med. - 1994. - vol. 331. - p. 1056-1061/
28. Turner R.T., Colvard D.S., Spelsberg T.C. Estrogen inhibition of periosteal bone formation in rat long bones: down -regulation of gene expression for bone matrix proteins // Endocrinology. - 1990. - vol. 127. - p. 1346-1351.
29 . Wakley G.K., Schulte Jr. H.D., Hamion K.S. et.al. Androgen treatment prevents loss cancellons bone in the orchidectomized rat // J. Bone Miner. Res. - 1992. -vol. 6. - p. 325-330.
