CC BY
285
VSP 2
94
e
_BLOK_136_polos_coll.qxd 22.04.2009 21:01 Pag^ 94
Лекция
А.И. Хавкин
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
Нарушения микроэкологии кишечника и энтеросорбция
Контактная информация:
Хавкин Анатолий Ильич, доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАЕН, руководитель отделения гастроэнтерологии и эндоскопических методов исследования МНИИ педиатрии и детской хирургии Адрес: 125412, Москва, ул. Талдомская, д. 2, тел.: (495) 796-59-07 Статья поступила: 16.12.2008 г., принята к печати: 01.04.2009 г.
В лекции представлены современные взгляды на проблему нарушений состояния кишечной микрофлоры и, как следствие, причин расстройств процессов пищеварения. Отмечен вклад дисбактериоза в изменение кишечного транзита, нарушения пищевой толерантности и развития аллергии. Особое внимание уделено анализу активной энтеросорбции — патогенетическому методу коррекции эндотоксинемии как проявлению микробного дисбаланса. Ключевые слова: кишечная микрофлора, дисбактериоз, энтеросорбция.
При разнообразных неблагоприятных воздействиях на организм ребенка происходят количественные и качественные изменения состава нормальной микрофлоры пищеварительного тракта. Даже незначительное повреждение желудочно-кишечного тракта способно вызвать трудно корректируемые нарушения микробиоты кишечника. Однако, учитывая адаптационные возможности системы «макроорганизм-микрофлора», эти изменения могут быть непродолжительными, без клинических последствий, исчезая после устранения провоцирующего фактора. Стойкие и выраженные изменения в составе микрофлоры являются вторичными, возникающими на фоне заболеваний пищеварительного тракта, нерациональной терапии и пр. [1, 2]. То есть, в основе отклонений в биоценозе лежит нарушение равновесия между размножающейся, колони-
зирующей ЖКТ условно-патогенной микрофлорой и защитными факторами организма-хозяина, включающими симбионтную микрофлору, которая препятствует этому процессу. Нарушение микроэкологии пищеварительного тракта, чаще обозначаемого в отечественной литературе как дисбактериоз, представляет собой состояние микробиоты, при котором происходят нарушения функционирования ее составных частей и механизмов их взаимодействия. Дисбактериоз кишечника следует рассматривать как симптомокомплекс (синдром), а не как заболевание [3-7].
Формирование микроэкологических нарушений кишечника различной этиологии проявляется резким снижением, часто вплоть до полного исчезновения в кале, бифидо- и лактобактерий. Отмечается выраженное увеличение числа условно-патогенных микроорга-
A.I. Khavkin
Moscow Scientific Research Center of Pediatrics and Children's Surgery
Disorders of intestinal microbiocenose and enterosorption
This lecture presents modern approach to treatment of disorders of intestinal microflora and, as a result, the reasons of indigestion. A contribution of dysbiosis to alteration of intestinal transition, disorders of nutritive tolerance and development of allergy was marked. Special attention was given to analysis of active enterosorption — a pathogenetic method of correction of endotoxinemia, which can be reflection of microbe misbalance.
Key words: intestinal microflora, dysbiosis, enterosorption.
О
О
низмов, которые становятся доминирующими в микрофлоре кишечника. Одним из ключевых моментов является параллельно протекающий процесс контаминации тонкой кишки толстокишечной микрофлорой (синдром избыточного бактериального роста). Эта флора обладает патогенными свойствами при распространении ее за пределы кишечника (феномен транслокации) и последующим заселении не характерных для них биотопов. Контаминация тонкой кишки может способствовать развитию аллергических реакций, мальабсорбции и других форм патологии. Нарушения состава нормальной микрофлоры кишечного тракта приводят прежде всего к дисфункции кишечника. Уменьшение числа бифидо- и лактобактерий приводит к сдвигу рН среды в кишечнике в щелочную сторону и снижению ферментативной активности симбионтных микроорганизмов, изменяется колонизационная резистентность кишечника. Продукты метаболизма и токсины условно-патогенных бактерий нарушают дезин-токсикационную способность печени, изменяют проницаемость кишечной стенки, процессы регенерации энтеро- и колоноцитов, тормозят перистальтику, что приводит к развитию диареи.
Таким образом, нарушения микроэкологии пищеварительного тракта, или, используя принятый в отечественной медицине термин, дисбактериоз, — это не просто количественное и качественное изменение кишечной микрофлоры. Согласно предложенному отраслевому стандарту, под дисбактериозом кишечника понимают клинико-лабораторный синдром, возникающий при ряде заболеваний и клинических ситуаций и характеризующийся:
• признаками поражения кишечника;
• изменением качественного и/или количественного состава нормальной микрофлоры;
• транслокацией различных видов микрофлоры в несвойственные ей биотопы;
• избыточным ростом микрофлоры.
В ряде случаев термину «дисбактериоз/дисбиоз кишечника» пытаются противопоставить такие термины из англоязычной медицинской литературы, как «синдром избыточного (или чрезвычайного) роста бактерий», «микроэкологический дисбаланс» и пр. Однако дискуссия вокруг терминов не должна подменять сути проблемы. Дисбактериоз пищеварительного тракта следует рассматривать как следствие или осложнение какой-либо другой патологии. Усилия врачей при этом должны быть направлены на выявление и устранение причин его возникновения.
Изменение состава микрофлоры не всегда требует коррекции. Ее следует проводить только при наличии клинических последствий: нарушения пищеварения и всасывания питательных веществ, метаболизма, секреции, проницаемости кишечного барьера, иммунитета, моторики кишечника, репаративных процессов. При этом необходимо подчеркнуть, что использование понятия «недостаточность микрофлоры» в отношении здорового новорожденного или ребенка раннего возраста не совсем корректно. Педиатр оценивает ребенка в период динамического развития и рассматривает всего лишь определенный этап нормального развития микрофлоры и ее симбионтных взаимоотношений с расту-
щим организмом. Поэтому крайне важно воздерживаться от необоснованной терапевтической активности, ориентируясь только на клинические симптомы того или иного заболевания.
Ведущая роль в формировании микроэкологических нарушений принадлежит преимущественно нарушению популяционного уровня бифидо-, лакто- и эубактерий. Микрофлора при дисбиозе не способна выполнять в полном объеме физиологические функции, присущие нормальной микрофлоре, прежде всего — противостоять колонизации кишечника экзогенными патогенными микроорганизмами.
Причины, ведущие к нарушению состава нормальной флоры кишечника, многочисленны. Основными факторами, способствующими развитию изменений соотношения и локализации бактериальной флоры, являются нарушения контроля поступления в тонкую кишку нутри-ентов, связанные с изменениями моторной и секреторной функций различных отделов пищеварительной системы. Ведущее значение в формировании измененного микробиоценоза проксимальных отделов ЖКТ имеет морфофункциональное состояние тонкой кишки и иммунокомпетентных образований, ассоциированных с кишечником.
Микроэкологические нарушения формируются у большинства больных с острыми кишечными инфекциями вследствие влияния патогенных микроорганизмов на нормальную флору, применения антибактериальных препаратов (антибиотиков и сульфаниламидов), подавляющих не только патогенную, но и нормальную микрофлору кишечника.
Нарушения микробиоценоза кишечника являются предвестниками изменений физиологического статуса организма, связанных с угнетением иммунобиологической защиты организма, его аллергизацией, хронической интоксикацией, повышением восприимчивости к инфекционным заболеваниям [8]. По мнению исследователей, дисбактериоз способствуют затяжному рецидивирующему течению заболеваний,развитию осложнений.
При длительно существующем дисбалансе кишечной микрофлоры развиваются изменения слизистой оболочки, липопротеинов межклеточных мембран эпители-оцитов, образуются тканевые антигены. Повышенная проницаемость кишечного барьера для макромолекул белковой природы способствует развитию аллергических реакций, непереносимости определенных пищевых продуктов. При хронических воспалительных заболеваниях кишечника практически всегда выявляют дисбактериоз различной степени выраженности, который, возникая на фоне заболевания, усугубляет его течение.
Специфические проявления дисбактериоза пищеварительного тракта отсутствуют. Однако, анализируя клиническую картину различных заболеваний пищеварительного тракта, можно вычленить синдромы, появление которых вызвано дисбалансом микрофлоры:
а) синдром кишечной диспепсии:
• метеоризм, урчание, вздутие живота;
• дискомфорт, чувство тяжести;
• боль, чувство распирания в животе;
• неустойчивый стул;
-О-
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2009/ ТОМ 8/ № 2
Раде* 9 6
У1
б) синдром нарушения пищеварения:
• стеаторея;
• нарушение всасывания жирорастворимых витаминов;
• нарушение водно-электролитного баланса;
в) астеновегетативный синдром (обусловлен гипо- и
авитаминозом, интоксикацией).
Отражением дисбиоза кишечника в структуре патологии кишечника являются неустойчивый стул (понос или запор, чередование запора с поносом), вздутие живота, урчание; боль спастическая или тупая, ноющая боль в нижней половине живота, пупочной области.
Болевой синдром часто обусловлен повышенным газообразованием. Известно, что в сутки в кишечнике образуется от 0,5 до 1,5 литров газа следующего состава: N3 (11-92%), 02 (11%), С02 (3-54%), NH4 (0-56%), Н2 (0-74%), Н^. Значительная роль в продукции газа принадлежит микрофлоре. При дисбалансе состава микрофлоры его продукция может увеличиваться. Мелкие пузырьки газа воздействуют на слизистую оболочку, вызывая кишечные колики, чувство вздутия и распирания. Интенсивность боли может снижаться после отхождения газов и дефекации. Нередко возникают диспептические явления: тошнота, отрыжка, горечь во рту. Отмечают анемию, гиповитаминозы, остеомаляцию, нарушение свертывания крови, гипопротеинемию, возможно уменьшение массы тела. Характерна астения, проявляющаяся слабостью, повышенной утомляемостью, снижением работоспособности, нарушением сна, головной болью. Клинические проявления заболеваний пищеварительного тракта в определенной степени определяются преимущественной локализацией микроэкологических изменений — в тонкой или толстой кишке [7, 9].
Синдром повышенного бактериального обсеменения тонкой кишки
Повышение числа бактерий в тонкой кишке может быть связано с избыточным их поступлением из желудка или толстой кишки, благоприятными условиями для роста или нарушениями пропульсивной функции [10-12]. Общая обсемененность биотопа при синдроме повышенного бактериального обсеменения тонкой кишки обычно превышает 105 КОЕ/мл и характеризуется появлением толстокишечной микрофлоры. У детей основные причины синдрома, приводящие к его развитию, связаны с нарушением моторно-секреторных функций ЖКТ, копростазом и патологией проксимальных отделов кишечника, что часто встречается в детском возрасте [13, 14].
При бактериальном обсеменении тонкой кишки происходит преждевременная деконъюгация первичных желчных кислот. Образующиеся при этом вторичные желчные кислоты и их соли вызывают диарею и в большом количестве теряются с калом. Увеличивается секреция воды и электролитов в просвет кишки, что является причиной диареи. Появление стеатореи связано с уменьшением в просвете кишки конъюгированных желчных кислот, обеспечивающих эмульгирование жиров и активацию панкреатической липазы. Нарушается всасывание жирорастворимых витаминов А, D, Е и К. В результате возможно развитие желчно-каменной болез-
ни. Бактериальные токсины, протеазы, другие метаболиты, например фенолы, биогенные амины, бактерии могут связывать витамин В12 [10].
Избыточная микробная флора может приводить к повреждению эпителия тонкой кишки, так как метаболиты некоторых микроорганизмов обладают цитотоксичес-ким действием. Наблюдается уменьшение высоты ворсинок, углубление крипт, а при электронной микроскопии можно видеть дегенерацию микроворсинок, митохондрий и эндоплазматической сети [15].
Нарушение микроэкологии толстой кишки
Состав микрофлоры толстой кишки может меняться под влиянием различных факторов и неблагоприятных воздействий, ослабляющих резистентность организма. В развитии микроэкологических нарушений в толстой кишке большую роль играют ятрогенные факторы: применение антибиотиков и сульфаниламидов, иммунодепрессантов, стероидных гормонов, рентгенотерапия, хирургические вмешательства. Антибактериальные препараты значительно подавляют не только патогенную микробную флору, но и рост нормальной микрофлоры в толстой кишке. В результате размножаются микробы, попавшие извне, или эндогенные виды, устойчивые к лекарственным препаратам. В большинстве случаев нарушенная экология толстой кишки постепенно восстанавливается самостоятельно и не требует лечения [16]. У ослабленных больных, особенно с нарушениями иммунитета, не происходит самовосстановление экологии кишки [17].
Микрофлора и кишечный транзит
Толстый кишечник играет важнейшую роль в сохранении состояния здоровья благодаря сосредоточенной в нем биомассы бактериальной флоры, требующей постоянного поддержания своей жизнедеятельности. Проведены многочисленные исследования, подтверждающие влияние кишечной микрофлоры на функционирование всего ЖКТ. Особенно важным представляется влияние кишечной микрофлоры на процесс прохождения пищи через ЖКТ, т.н. гастроинтестинальный транзит. Микрофлора влияет на транзит через ряд прямых и непрямых механизмов, включая образование летучих жирных кислот, изменение pH и пр. Доказательства такого влияния получены в опытах над животными (например, стерильные животные характеризовались замедленным транзитом) [18]. Полагают, что кишечная микрофлора стимулирует транзит посредством ряда веществ, образующихся в результате деятельности бактерий, и физико-химических изменений в кишке.
Предложен ряд гипотез о роли короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК):
• КЦЖК могут непосредственно влиять на моторную активность кишечника посредством кальцийзависи-мого механизма стимуляции мышечной стенки кишечника [19];
• влияние КЦЖК на кишечный транзит может быть опосредованно нейроэндокринным механизмом с участием пептида YY, способного стимулировать моторику кишечника, хотя этот эффект не доказан у человека [20];
96
О
• воздействие КЦЖК на кишечный транзит в результате понижения pH и возрастания осмотического давления — эффект, который зависит от их концентрации в кишечнике и от их природы (уксусная, пропионовая, масляная кислота).
Предложены и другие гипотезы относительно кишечного транзита и кишечной микрофлоры. Заслуживают внимания следующие:
• выделение газа, который ускоряет транзит;
• увеличение содержания КЦЖК, что может стимулировать мышечную стенку;
• активация образования холецистокинина;
• снижение порога чувствительности гладкой мускулатуры слепой кишки на химическую стимуляцию;
• микробный метаболизм желчных кислот, поступающих в толстую кишку, приводит к стимуляции кишечного транзита;
• увеличение веса каловых масс как результата роста бактериальной биомассы также стимулирует транзит [7].
Сокращение вывода токсичных веществ из организма из-за замедленного кишечного транзита вызывает ухудшение состояния здоровья. Более того, несбалансированность кишечной микрофлоры, которая возникает при медленном кишечном транзите и запоре, приводит к увеличению продукции вторичных токсических аминов. В 1969 г. была выдвинута гипотеза о связи рака толстой кишки с замедленным транзитом. Замедление кишечного транзита служит причиной увеличения уровня дезоксихолата и желчного холестерина, провоцируя образование желчных камней.
Микроэкология кишечника и аллергия
С 80-х годов прошлого века широко дискутировалось значение нарушений микробиоценоза ЖКТ в патогенезе атопических заболеваний [8]. Общепринятыми, хотя и недостаточно доказанными, являлись представления о влиянии инфекционных агентов на механизмы развития атопий. Однако в конце ХХ века в экономически развитых странах был зафиксирован рост распространенности атопических заболеваний. Эпидемия аллергии проявилась у поколения родившихся после 60-х годов. Наиболее часто эту тенденцию связывают с «западным» стилем жизни, который подразумевает снижение частоты вирусных и бактериальных инфекций, что в определенной степени противоречило традиционным представления о роли инфекции в генезе атопии. Была сформулирована так называемая гигиеническая гипотеза. Она объясняет этот феномен «асептическим» стилем жизни, который способствует усилению аллергических явлений [21].
Место энтеросорбции в коррекции дисбиотических нарушений
Толстая кишка является естественным резервуаром грамотрицательной анаэробной флоры — основного источника эндотоксина — липополисахарида, компонента наружной клеточной мембраны микроорганизмов. В норме в кровоток проникает относительно небольшое количество эндотоксина, который в системе воротной вены связывается с клетками Купфера, макрофагами, эритроцитами, липопротеидами, белками
плазмы крови с его последующей детоксикацией в гепатоцитах [22].
В условиях нарушений микробиоты, когда повышается интестинальная проницаемость и возрастает бактериальная транслокация, увеличивается риск развития синдрома эндогенной интоксикации. То есть из толстой кишки эндотоксины через кровь попадают в различные органы. Эндотоксикоз становится основным механизмом, поддерживающим метаболические нарушения, что способствует образованию порочного круга, опасного для здоровья ребенка. В связи с этим в гастроэнтерологической практике успешно применяется активный метод терапии — энтеросорбция, с помощью которого происходит извлечение, фиксация и выведение из ЖКТ токсинов, продуктов обмена, желчных кислот, медиаторов воспаления, условно-патогенных микроорганизмов и вирусов.
Энтеросорбция реализуется путем введения в пищеварительный тракт веществ, обладающих адсорбционной активностью, с целью трансформации компонентов внутренней среды организма, ведущей к определенным функциональным преобразованиям, и в конечном итоге к восстановлению общей реактивности организма [22, 23]. К прямому эффекту относится активный «сбор» токсических продуктов в кишечнике при движении в его просвете частиц энтеросорбента. Поскольку токсические продукты, прежде чем покинуть организм, многократно всасываются и вновь экскретируются кишечной системой, энтеросорбент прерывает «порочный» круг, фиксируя ауто- и экзотоксины с последующим их удалением. Сорбция микробных клеток и их токсинов начинается с того отдела ЖКТ, где существует бактериальная транслокация. Связывание газов при гнилостном брожении дает возможность устранить метеоризм и улучшить кровоснабжение кишечника, т.к. раздутие газом петель кишечника приводит к торможению микроциркуляции и ингибированию обменных процессов. Продвигаясь по пищеварительному тракту, сорбент за счет раздражения рецепторных зон способен усиливать моторику кишечника и эвакуацию химуса.
Лечебный эффект сорбента обусловлен его физикохимическими свойствами, способностью связывать и выводить из организма токсические продукты. По химической структуре сорбенты могут быть активированными углями, силикагелями, алюмосиликатами, пищевыми волокнами, неорганическими веществами, а также композиционными.
Благодаря широкому спектру действия самым используемым и наиболее эффективным энтеросорбентом является диоктаэдрический смектит (Смекта, Бофур Ипсен, Франция). Исследования показали, что в связи с высокой текучестью, обволакивающей способностью, обусловленными листовидной структурой, диоктаэдри-ческий смектит обладает истинной селективной антибактериальной активностью в отношении условнопатогенных микроорганизмов. При этом препарат не оказывает отрицательного влияния на состав нормальной микрофлоры толстой кишки [4]. Он способен фиксировать на себе и выводить микроорганизмы, ротавирусы, их токсины и метаболиты, которые вызывают наиболее тяжелые повреждения кишечного слизистого барьера, а также желчные кислоты, кишечные
-е-
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2009/ ТОМ 8/ № 2
газы, непереваренные углеводы. Смекта, обладая высокой биологической активностью, проникает в слизистый (муциновый) слой кишечника, взаимодействует с гликокаликсом, образуя нековалентные прочные связи с гликопротеинами слизи, увеличивает образование защитного желеобразного слоя и улучшает его качество [5, 7]. Благодаря возможности усиливать защитные функции кишечного слизистого барьера диоктаэдри-ческий смектит считают цитомукопротектором поверхностного типа. Препарат способствует также активации и адсорбции фибриногена и факторов коагуляции. Проспективные рандомизированные исследования показали, что благодаря своим мембраностабилизирующим свойствам диоктаэдрический смектит препятствует разрушительному действию цитокинов воспаления, включая фактор некроза опухоли а, сохраняя тем самым поверхность всасывания тонкой кишки. Препарат имеет высокий профиль безопасности, поскольку не адсорбируется, быстро и полно выводится из организма. Смекта применяется у детей в возрасте до года в средней дозе по 1 пакетику в день, до 2-х лет — 2 пакетика, старше 2-х лет — 2-3 пакетика, содержимое которых растворяют в воде и распределяют на несколько прие-
98
мов в течение суток или тщательно размешивают с каким-либо полужидким продуктом питания (например, супом, кашей, компотом, пюре). Диоктаэдрический смектит является оптимальным средством при лечении острой и хронической диареи, одновременно обладая этиотропным и патогенетическим эффектами. Препарат эффективен при заболеваниях пищеварительного тракта неинфекционной этиологии: эзофагите, гастродуодените, синдроме раздраженного кишечника, ассоциированного с дисбактериозом. В целом ряде опубликованных работ, диоктаэдрический смектит фигурирует как один из основных препаратов для лечения ротави-русной инфекции у детей.
Таким образом, не вызывает сомнения, что коррекция дисбиотических нарушений, возникающих при различных заболеваниях пищеварительного тракта, является необходимым компонентом лечебных мероприятий. Это обусловлено риском бактериальной транслокации и развития синдрома эндогенной интоксикации. В этих условиях наиболее эффективен метод активной энтеросорбции, благодаря чему из ЖКТ элиминируются токсины и болезнетворная микрофлора, что способствует более быстрому выздоровлению пациента.
«
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Коршунов В.М., Володин Н.Н., Ефимов Б.А., Пикина А.П. Микроэкология желудочно-кишечного тракта. Коррекция микрофлоры при дисбактериозах кишечника. Учебное пособие. — М.: M3 РФ, 1999. — 80 с.
2. Бельмер С.В., Хавкин А.И. Гастроэнтерология детского возраста. — М.: ИД Медпрактика-М, 2003. — 360 с.
3. Коршунов В.М., Ефимов Б.А., Пикина А.П. Характеристика биологических препаратов и пищевых добавок для функционального питания и коррекции микрофлоры кишечника // Журн. микробиологии. — 2000. — № 3. — С. 86-91.
4. Хавкин А.И., Корсунский А.А., Ружицкая Е.О. Влияние диокта-эдрического смектита на реологические свойства желудочной слизи. В кн. Корсунский А.А., ЩербаковП.Л., Исаков В.Ф. Хелико-бактериоз и болезни органов пищеварения у детей. — М.: Мед-практика-М, 2002. — 168 с.
5. Хавкин А.И. Применение метода энтеросорбции в практической медицине. — М.: Синтез-Принт, 2003. — 24 с.
6. Хавкин А.И. Нарушения микроэкологии кишечника. Принципы коррекции. — М., 2005. — 40 с.
7. Хавкин А.И. Микрофлора пищеварительного тракта. — М.: ФСП, 2006. — 415 с.
8. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей. — М.: Медицина, 1991. — 440 с.
9. Хавкин А.И., Мухина Ю.Г., Бельмер С.В. Руководство по фармакотерапии в педиатрии. — Т. 8. — М.: Медпрактика-М, 2008. — 776 с.
10. Farthing M.J.G. Bacterial Overgrowth of the Small Intestine., Gastroenterology, Misiewicz G. (ed) // New York, 1993. — V. 2. — Р 45.
11. Saltzman J.R., Russell R.M. Nutritional consequences of intestinal bacterial overgrowth // Compr. Ther. — 1994. — V. 20. — Р. 523-530.
12. Saltzman J.R., Kowdley K.V., Pedrosa M.C. Bacterial overgrowth without clinical malabsorption in elderly hypochlorhydric subjects // Gastroenterology. — 1994. — V. 106, № 3. — Р. 615-623.
13. Лыкова Е.А., Бондаренко В.М., Хавкин А.И., Изачик Ю.А. и др. Коррекция пробиотиками микроэкологических и иммунных
нарушений при гастродуоденальной патологии у детей // Журнал микробиологии. — 1996. — № 2. — С. 88-91.
14. Лыкова Е.А., Бондаренко В.М., Григорьев А.В., Хавкин А.И. Клиническая эффективность комплексного биопрепарата бифи-думбактерин-форте при хронических дисфункциях желудочнокишечного тракта // Новые лекарственные препараты. — 1996. — Вып. 2. — С. 3-11.
15. Haboubi N.Y., Lee G.S., Montgomery R.D. Duodenal mucosal morphometry of elderly patients with small intestinal bacterial overgrowth: response to antibiotic treatment // Age-Ageing. — 1991. — № 20. — Р. 29-32.
16. Чахава О.В., Юрская Е.М., Рубан С.3. Микробиологические и иммунологические основы гнотобиологии. — М.: Медицина, 1982. — 160 с.
17. Парфенов А.И. Микробная флора кишечника и дисбактериоз // РМЖ. — 1998. — Т. 6, № 18. — С. 1176-1178.
18. Heaton K.W., Radvan J., Cripps H. et al. Defecation frequency and timing, and stool form in the general population: a prospective study // Gut. — 1992. — № 33. — Р 818-824.
19. Aube A.C. Short-chain fatty acids. Their role in intestinal pathophysiology and therapeutic potential in gastroenterology // Gastroenterol. Int. — 1995. — V. 8, № 4. — Р 167-176.
20. Goodlad R.A. Effects of an elemental diet, inert bulk and different types of dietary fibers on the response of the intestinal epithelium to refeeding in the rat and relationship to plasma gastrin, enteroglucagon and PYY concentrations // Gut. — 1987. — № 28. — P. 171-180.
21. Wills-Karp M., Santeliz J., Karp C.L. Nature Rev Immunology. — 2001. — Р. 169-175.
22. Урсова Н.И. Коррекция дисбиоза кишечника у детей с современных позиций // Детская гастроэнтерология и нутрициология. — 2005. — Т. 13, № 3 (227). — С. 144-147.
23. Урсова Н.И. Роль и место пробиотиков в лечении и профилактике различных заболеваний и состояний, обусловленных дисбиотическими нарушениями кишечника // Научный обзор. — М., 2002. — 28 с.
