CC BY
44
REVIEW
Ob
зоры
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2019 УДК 616.5-002-056.43-078-085
Смирнова Г.И., Корсунский А.А.
нарушения микробиоты кожи и формирование атопического
дерматита у детей
Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет), 119991, r. Москва, Россия, Трубецкая ул., д. 8, стр. 2
В обзоре представлено особое значение изменений микробиоты кишечника и кожи в формировании атопического дерматита (АтД) у детей, который рассматривается как форма аллергической патологии, непосредственно связанная с состоянием и качеством микробиоты растущего организма. Микробиота кожи больных АтД характеризуется малым видовым разнообразием бактерий; снижением количества актиномицет и протеобак-терий; повышенной колонизацией различными типами стафилококков (S.aureus, S.epidermidis, S. haemolyticus и др.). Показаны связи между темпами развития АтД и нарушениями микробиоты кожи у детей. Обоснована необходимость сохранения высокого биоразнообразия микробиоты растущего организма как стратегии оптимизации микроэкологии детей путем использования адаптационных пробиотиков при здоровом микроокружении. Восстановление барьерной функции кожи и нормализация состава и качества кишечной микробиоты определяются как важнейшая задача общей концепции лечения АтД, где существенную роль отводят новым средствам дерматологической косметики и правильному уходу за кожей. Показаны возможности нормализации микробио-ма пораженных участков кожи для восстановления кожного барьера с помощью косметических средств ухода за сухой кожей.
Ключевые слова: атопический дерматит у детей; микробиота кожи; биоразнообразие бактерий; кишечная микробиота; пробиотики; наружная терапия; эмольянты; восстановления кожного барьера.
Для цитирования: Смирнова Г.И., Корсунский А.А. Нарушения микробиоты кожи и формирование атопического дерматита у детей. Российский педиатрический журнал. 2019; 22(4): 243-250.
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-4-243-250.
Smirnova G.I., Korsunsky A.A.
DISORDERS OF SKIN MICROBIOTA AND FORMATION OF ATOPIC DERMATITIS IN CHILDREN
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, 119991, Russian Federation
The review presents the special significance of changes in the intestinal and skin microbiota in the formation of atopic dermatitis (AD) in children. AD is considered as a form of allergic pathology directly related to the state and quality of the microbiota of a growing organism. The microbiota of the skin ofpatients with AD is characterized by a small species diversity of bacteria; a decrease in the number of actinomycetes and proteobacteria; increased colonization of various types of staphylococci (S. aureus, S. epidermidis, S. haemolyticus, etc). The relationship between the rate of development of AD and violations of the microbiota of the skin in children is shown. The necessity of maintaining high biodiversity of the microbiota of a growing organism as a strategy for optimizing the microecology of children through the use of adaptive probiotics in a healthy microenvironment is substantiated. The restoration of the barrier function of the skin and the normalization of the composition and quality of the intestinal microbiota are determined as the most important task of the general concept of the treatment of AD, where new dermatological cosmetics and proper skin care play an important role. The possibilities of normalizing the microbiome of the affected skin areas to restore the skin barrier with the help of dry skin care cosmetics are shown.
Keywords : atopic dermatitis in children; skin microbiota; bacterial biodiversity; intestinal microbiota; probiotics; topical therapy; emollients; restoration of the skin barrier.
For citation: Smirnova G.I., Korsunsky A.A. Disorders of skin microbiota and formation of atopic dermatitis in children. Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2019; 22(4): 243-250. (In Russian). DOI: http://dx.doi. org/10.18821/1560-9561-2019-22-4-243-250.
For correspondence: Galina i. Smirnova, MD, Ph.D., DSci., Professor, Honored Doctor of the Russian Federation, Professor of the Department of Pediatrics, Facujlty of Pediatrics, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, 119991, Russian Federation. E-mail: gismirnova@yandex.ru
Для корреспонденции: Смирнова Галина Ивановна, доктор мед. наук, проф., заслуженный врач РФ, проф. каф. педиатрии и детских инфекционных болезней Сеченовского университета. E-mail: gismirnova@yandex.ru
Российский педиатрический журнал. 2019; 22(4) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-4-243-250
ОБЗОР
Informartion about authors:
Smimova G.I., https://orcid.org/0000-0002-8165-6567 Korsunskiy A.A., https://orcid.org/0000-0002-9087-1656
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgment. The study was supported by Grant of the President of Russian Federation RF (MD-4781.2010.7)
Received 20.08.2019 Accepted 20.09.2019
ысокая распространенность аллергических болезней (АБ), которая продолжает неуклонно расти, является одной из основных проблем общественного здравоохранения во всем мире. Заболеваемость АБ не только не достигла постоянного уровня, но продолжает увеличиваться возрастающими темпами: за последние 30 лет она удваивалась каждый очередной десятилетний период [1-3]. ВОЗ определила аллергию как огромное социальное бедствие современности. Особенно тревожным является увеличение частоты аллергических болезней у детей [4]. Самым ранним клиническим проявлением аллергии является атопический дерматит (АтД), формирование которого тесно связано с генетическими дефектами иммунного ответа, нарушениями микро-биоты и неблагоприятными воздействиями окружающей среды [5, 6]. АтД встречается во всех странах мира у лиц обоего пола и разных возрастных групп. Распространённость АтД среди детского населения стран Европы - 15,6%, США - 17,2%, Японии - 24% [1, 4]. По данным Международного исследования астмы и аллергии у детей (ISAAC) распространённость АтД среди детей Российской Федерации увеличилась более чем в 2 раза за последние 5 лет и составляет до 30%-35% [3, 7]. АтД является актуальной медико-социальной проблемой, так как воспаление и зуд кожи, косметические дефекты и нарушения сна, существенно нарушают качество жизни больных, негативно сказываются на физическом и психическом здоровье, образе жизни пациентов и их семей, а также на экономике государства. Например, общее годовое бремя АтД для экономики США составляет более 5,2 млрд долларов [4, 8]. АтД манифестирует в возрасте до 6 мес у 48-75% пациентов, до 5 лет -у 80-85%, является первым проявлением «атопиче-ского марша» и значимым фактором риска развития аллергического ринита (АР) и бронхиальной астмы (БА) у детей [9, 10]. Поэтому вопросы ранней диагностики и эффективного лечения АтД приобретают все большее медико-социальное значение.
Молекулярные исследования, проведенные в последние годы, способствовали созданию новой концепции патогенеза АД, включающей такие ведущие механизмы, как генетическая предрасположенность к атопии, нарушения микробиоты кишечника, кожи и кожного барьера, каскад иммунных реакций, реализующих аллергическое воспаление в коже [11, 12].
Генетическая предрасположенность к атопии. подтверждается ранней манифестацией АтД, высокой конкордантностью (77% у однояйцевых близнецов и только 15% - у двуяйцевых), двукратным увеличением риска развития АтД у ребенка, один из роди-
телей которого страдает атопией, а если больны оба родителя, риск возрастает более чем в 5 раз. Идентифицированы ассоциированные с АтД локусы хромосом: 1Ц13.5; 11р15.4; Ц21 (область смежная с геном филаггрина (FLG) содержит ряд генов-регуляторов структуры и функции эпидермиса); 2ql2 (содержит рецепторы интерлейкинов ^1КЬ1, ^18Я1 и ^33, последний инициирует иммунный ответ ТЬ2-типа и вовлечен в патогенез АтД). Существенное значение имеет ген ^13, локализованный в хромосоме 5q31-33, который активирует рост В-лимфоцитов, стимулирует биосинтез ^Е и уменьшает продукцию интерферона-гамма (ЮТ-у) активированными ТЫ-клетками [7, 13, 14]. В связи с этим одним из перспективных путей таргетной терапии АтД является создание эффективных ингибиторов ^13. Важное значение также придаётся мутациям в генах FLG, ло-рикрина, SPINK5 и других белков, что способствует нарушениям кожного барьера, который в свою очередь, невозможно представить себе без живущих на нём микроорганизмов [15].
Нарушения микробиоты кожи являются важнейшим патогенетическим звеном АтД, они обусловливают недостаточность барьерной функции кожи, вызванной мутациями гена FLG, которые определяют до 20-50% случаев АтД [16]. Мутации FLG вызывают полную или частичную потерю его функций, что нарушает темпы конечной дифференцировки эпидермиса, состав эпидермального дифференцировочного комплекса, делают кожу более чувствительной к повреждающим факторам и предрасполагают к тяжелому течению АтД. При дефиците FLG изменяется ли-пидный состав эпидермиса (снижается содержание церамидов и изменяется их соотношение; уменьшаются уровни линолевой и у-линолевой кислот, активность ю6-десатуразы; увеличиваются концентрации фосфолипидов и холестерина). Эти факторы определяют повреждения гидролипидного слоя кожи и увеличивают трансэпидермальные потери воды, что сопровождается выраженной сухостью кожи, усугубляет нарушения микробиоты кожи и присоединение вторичной инфекции, так как одновременно отмечается уменьшение продукции антимикробных пептидов (АМП), необходимых для защиты кожи против патогенных бактерий, грибов и вирусов [17-20].
Иммунное воспаление при АтД характеризуется изменениями дифференцирования Т-лимфоцитов и профиля секреции цитокинов. При этом основным звеном является активация иммунного ответа по ^2 типу, что приводит к высвобождению провос-палительных интерлейкинов (^4, ^5, ^10, ^13), активации В-лимфоцитов и увеличению продукции
REVIEW
IgE [21]. Повышенная экспрессия рецепторов IgE на клетках Лангерганса кожи считается одной из главных причин ее поражения при АтД у детей. Под действием этих цитокинов развивается острое воспаление кожи с уменьшением продукции FLG и активацией особого подтипа клеток иммунной системы Th17, продуцирующих IL17 [22]. Следует отметить, что АтД характеризуется неадекватной активацией Т-хелперных клеток(ТЬ2) и врожденных лимфоид-ных (ILC2) клеток типа 2 с преимущественным повышением содержания цитокинов типа 2 в коже, в том числе IL-4 и IL-13. В связи с этим разработка новых биологических препаратов представляют собой инновационный терапевтический подход при АтД [23, 24]. Ведущим примером является дупилумаб -моноклональное антитело, нацеленное на а-цепь рецептора IL-4. Дупилумаб ингибирует биологические эффекты IL-4 и IL-13 путем блокирования передачи их сигналов и уменьшения концентраций медиаторов воспаления 2 типа [25, 26]. Профиль его эффективности и безопасности при лечении аллергических болезней оказался очень благоприятным в долгосрочных клинических испытаниях и с 2017 г. FDA и EMA рекомендовали дупилумаб как биологический препарат для лечения АтД средне-тяжелого и тяжелого течения [27, 28]. Моноклональные антитела к IL-13 (лебрикизумаб и тралокинумаб), которые связывают разные эпитопы IL-13 с потенциально различными терапевтическими эффектами, в настоящее время находятся на II-III фазах клинических испытаний[23, 29]. Разрабатываются также ингибиторы JAK/STAT сигнального пути, которые при хорошей перораль-ной биодоступности и отсутствии иммуногенности устраняют определенные ограничения биологических препаратов [30-32].
Нарушения кожного барьера при АтД создают благоприятные условия для роста и развития бактериальной и грибковой микробиоты. На участках экссудации и мокнутия кожи число бактерий может достигать 107 на 1 см2. При этом Staphylococcus aureus выявляется на пораженной коже у 93% больных АтД, а на коже, свободной от высыпаний, - у 76% [33, 34]. Именно поэтому такое большое значение имеет анализ состава и качества кожной микробиоты при АтД. Достижением последних лет является установление значимости нарушений микробиоты кожи и кишечника как облигатных факторов развития АтД, особенно у детей раннего возраста [35].
Микробиота является эволюционно сложившейся сбалансированной микроэкологической системой, которая формирует микробные ассоциации, занимающие определенные ниши и является интегральным модератором, реализующим жизненно важные функции: метаболическую, энергетическую и информационную [36-38]. На локальном уровне ми-кробиота - это совокупная масса микроорганизмов, колонизирующих все открытые барьеры организма. Бактерии, грибы, вирусы, простейшие сосуществуют в симбиозе, образуя функциональные сообщества - своеобразную биоплёнку, покрывающую кожу и слизистые оболочки растущего организма [39]. Выделяют микробиоту кишечника, кожи, полости рта,
дыхательных путей, урогенитального тракта и др.
Самой многочисленной является микробиота кишечника, обладающая наибольшей плотностью и совокупной биомассой. Она насчитывает более 10 тысяч видов микроорганизмов, часть которых еще не идентифицирована [40]. Микробиота кишечника определяет темпы становление иммунной системы ребенка и обладает протективным действием в формировании атопии [41, 42].
Существенные изменения состава кишечной ми-кробиоты и уменьшение ее видового разнообразия повышают проницаемость эпителиального барьера кишечника, что усиливает сенсибилизацию и повышает риск раннего формирования АтД у детей. Нарушения микробиоты кишечника выявлены у 80-95% больных АтД, при этом наряду с дефицитом лакто- и бифи-добактерий отмечен избыточный рост Staphilococcus aureus, E.coli с измененными свойствами, грибов рода Candida [43]. Установлено, что нет ни одной функции организма, на которую микробиота не влияла бы тем или иным способом. Определена генетическая функция микробиоты, которая рассматривается как особый генетический банк для хранения микробных, плазмидных и хромосомных генов, обеспечивающий поддержание стабильности микробных сообществ и обмен генетическим материалом с клетками человека [44]. В результате такого обмена микроорганизмы приобретают рецепторы и другие антигены клеток хозяина, что делает их «своими» для иммунной системы и определяет стабильность и специфичность микробиоты каждого индивида[45, 46]. В последние годы произведена переоценка популярного утверждения, что количество микробных клеток более чем в 10 раз превосходит количество клеток организма человека. По новым данным соотношение количества человеческих и бактериальных клеток составляет 1:1,3 с большим разбросом [47].
Кроме прямого влияния микробиоты кишечника на сенсибилизацию организма при АтД выявлено её действие на качество и состав микробиоты кожи у больных АтД [48]. Кожа плода колонизируется микроорганизмами матери при его рождении, она не отличается разнообразием и соответствует микробному составу родовых путей, а при кесаревом сечении первый контакт происходит с микробиотой кожи матери и персонала, содержащей бактерии родов Propionibacterium, Corynebacterium и Streptococcus [49]. Процесс колонизации кожи ребенка в неонатальном периоде является ключевым этапом развития адаптивного иммунного ответа и формирования иммунной толерантности к микроорганизмам-комменсалам, что способствует созданию микробиоты здоровой кожи [50]. Колонизация кожи комменсалами продолжается в течение периода грудного вскармливания. Параллельно этому бактерии окружающей среды постепенно колонизируют кожу, волосистую часть головы и такие специфические области, как перигенитальная и периоральная зоны [45, 48]. В юношеском возрасте формируется равновесие с разнообразной комменсальной микробиотой кожи туловища, конечностей и волосистой части головы, которая по своему родовому составу является уникальной для каждого индивидуума [51].
74R DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-4-243-250
ОБЗОР
Ядро микробиоты кожи состоит из постоянных микроорганизмов, фиксированных на ее поверхности, которые обнаруживаются известными методами и могут восстанавливаться. Преимущественно это микробы-комменсалы, которые обычно безвредны и приносят пользу организму, улучшая барьерную функцию кожи и адаптацию к окружающей среде [52]. Другую группу составляют транзиторные микроорганизмы, временно находящиеся на коже, которые некоторое время находятся на её поверхности и затем исчезают. Основной состав микробиоты кожи представлен 19 типами микроорганизмов. При этом характерными для кожи являются четыре основные филума (типа) бактерий: Actinobacteria (51,8%), Firmicutes (24,4%), Proteobacteria (16,5%) и Bacteroidetes (6,3%) [41]. Самыми распространенными родами микробиоты кожи являются следующие: Corynebacterium, Propionibacterium и Staphylococcus [41-43].
Вместе с тем вирусы, грибы, простейшие и членистоногие составляют важную часть микробиоты кожи [53]. Идентифицированы полиморфные дрожжи (Malassezia), иногда классифицируемые как грибы, представленные на поверхности тела, особенно на волосистой части головы, они составляют 80% грибов кожи. Преобладающими родами грибов явились Malassezia globosa, а также M. restricta и M. sympodia-lis. Грибы рода Malassezia липофильны, часто связаны с участками кожи, богатыми кожным салом [54].
Кожа является естественным эстетически совершенным покровом, облегающим тело человека. Системный состав её микробиоты уникален и быстро восстанавливается, родовой локальный состав, представленной в разных её областях, также уникален. Во влажных зонах, таких как пупочная зона, выявляются в основном Staphylococcus и Corynebacteria. В себа-цейных зонах обнаруживается большое количество липофильных видов, таких как Propionibacteria, которые адаптированы к богатой липидами анаэробной среде [40]. В сухих зонах преимущественно встречаются Staphylococcus, Propionibacterium, Micrococcus, Corynebacterium, Enhydrobacter и Streptococcus. Даже такие особые среды обитания, как эккринные, апо-кринные, сальные железы и волосяные фолликулы также имеют собственную уникальную микробиоту. В области подмышечных впадин в основном представлены грамположительные бактерии: Staphylococcus, Micrococcus, Corynebacterium, Propionibacterium [43, 45].
Численность микробиоты в каждой группе прямо зависит от характеристики соответствующей ниши. Например, в зонах с большим салоотделени-ем на лице преобладает Propionibacterium species, Staphylococcus species; в зонах с повышенной влажностью - Corynebacterium species, хотя также присутствует S. species [40]. Показано, что глубокие слои эпидермиса, дерма и подкожная жировая клетчатка имеют специфические профили микробиоты и содержат тканевые макрофаги, дендроциты, мелано-циты и клетки Лангерганса, которые экспрессируют уникальные рецепторы, реагирующие с компонентами микробиоты [43, 55].
В соответствии с законами биосферы основными типами взаимоотношений микробов и организма являются симбиоз (комменсализм, мутуализм, про-токооперация), нейтрализм и антибиоз (паразитизм, конкуренция, аменсализм) [56]. Самыми распространенными биотическими связями считаются комменсализм и мутуализм. Именно эти связи обеспечиваются кожной и кишечной микробиотой и являются существенной частью иммунной защиты организма [45, 57]. Поэтому большое микробное разнообразие более выгодно, так как такая экосистема считается более устойчивой.
Изменения микробиоты кожи при АтД. Установлено, что современные особенности образа жизни, такие как питание новорожденных и выбор вскармливания, улучшение санитарии, прием антибиотиков и вакцин, западные диеты и потребление искусственных продуктов существенно влияют на микробиоту кишечника и коморбидно оказывают воздействие на микробиоту кожи [57]. Изменения её состава и качества сопровождаются значительным уменьшением микробного разнообразия, нарушением биотических связей и приводят к колонизации кожного покрова патогенными бактериями, что способствует развитию хронического АтД [58]. Микробиота кожи больных АтД характеризуется малым видовым разнообразием бактерий; уменьшением числа актиномицет и про-теобактерий; повышенной колонизацией различными типами стафилококков (S. aureus, S. epidermidis, S. haemolyticus и др.) [43, 57]. Больные АтД имеют сниженный уровень Gammaproteobacteria по сравнению со здоровыми, который коррелирует с уменьшением биоразнообразия микроорганизмов в их окружении. Непатогенный S. epidermidis подавляет колонизацию кожи S. aureus. Однако при снижении микробного разнообразия наблюдается усиленный рост последнего, что типично для АтД. Колонизация условно-патогенными стафилококками детей в возрасте 2 мес модулирует иммунитет кожи и уменьшает риск формирования АтД к 12 мес [59].
Для анализа состава микробиоты в последние годы используют крупные компьютерные кластеры, которые упорядочивают миллионы последовательностей ДНК, что позволяют идентифицировать и точно определять распространенность каждой бактериальной таксономической единицы в образце. C помощью этих методов можно сравнивать бактериальные сообщества различных биотопов кожи, например, поврежденных и неповрежденных ее участков, до или после лечения [60].
Новое понимание значения микробиоты позволяет рассматривать АтД как форму аллергической патологии, тесно связанную с уменьшением биоразнообразия микроорганизмов, генетически обусловленными нарушениями целостности эпидермального барьера и иммунным воспалением [21, 43]. Поэтому в зависимости от тяжести, распространенности, остроты кожного процесса, наличия или отсутствия осложнений и даже во время ремиссии оптимальной является ступенчатая базовая терапия АтД [58].
Основными направлениями лечения АтД являются: элиминация причинно-значимых аллергенов с
REVIEW
назначением диетотерапии и контролем неблагоприятных факторов внешней среды; системная фармакотерапия антигистаминными препаратами и блока-торами медиаторов аллергии; дифференцированная коррекция сопутствующей патологии (лечение болезней системы пищеварения, метаболитная и анти-оксидантная терапия, нормализация функционального состояния нервной системы, санация очагов хронической инфекции); иммунотерапия; наружная терапия [58, 61].
Наружная терапия АтД является обязательной и важнейшей частью её комплексного лечения у детей. Она должна быть патогенетически обоснованной и дифференцированной, её следует проводить с учетом патологических изменений кожи на основе рационального использования различных форм топических лекарственных средств. Целями наружной терапии АтД являются: купирование воспаления и зуда путем назначения противовоспалительных средств, повышение барьерной функции кожи и восстановление её водно-липидного слоя с использованием питательных и увлажняющих средств; обеспечение правильного ежедневного ухода за кожей путем назначения очищающих и увлажняющих средств и восстановление биоразнообразия микробиоты кожи [58, 62].
Купирование воспаления и зуда кожи проводят наружными противовоспалительными средствами, содержащими топические глюкокортикостероиды (ТГКС) или нестероидные противовоспалительные препараты [58]. ТГКС являются современным стандартом противовоспалительной терапии АтД, так как действуют на все клетки воспаления. Показаниями к назначению ТГКС являются тяжелое течение АтД или выраженное его обострение и отсутствие эффекта от топической нестероидной терапии в течении 3-5 сут. В острый период АтД назначаются ТГКС короткими курсами (не более 5-7 сут), при хроническом течении - по интермиттирующей методике через день или 2 раза в неделю. При уменьшении воспаления, при легком и средне-тяжелом течении АтД особенно у маленьких детей наружную терапию следует начинать с применения новых противовоспалительных средств, не содержащих ТГКС. К ним относятся ингибиторы кальциневрина пимекролимус (Элидел 1% крем) и такролимус (Протопик 0,1% и 0,03% мазь) и средства лечебной дерматологической косметики с противовоспалительным эффектом [63].
Обязательным этапом наружной терапии АтД является восстановление целостности рогового и водно-липидного слоев кожи с помощью питательных и увлажняющих средств [58]. Этот базовый этап наружного лечения АтД определяется как корнео-терапия, т.е. лечение, направленное на гидратацию и питание кожи с использованием увлажняющих и питательных средств (эмольянтов) [64]. Эти средства наносятся на кожу регулярно, ежедневно, не менее 2 раз в сутки, как на фоне применения топических противовоспалительных средств, а также (что особенно важно) и в период, когда симптомы АтД отсутствуют. При этом с учетом повышенной проницаемости кожи у больных АтД и склонности к сенсибилизации
предъявляются строгие требования к составу увлажняющих и смягчающих средств, которые не должны содержать раздражающих компонентов, сенсибилизаторов, консервантов, красителей и отдушек. Важным звеном наружной терапии АД является правильный ежедневный уход за кожей больных детей - ежедневное очищение кожи с использованием мягкой моющей основы, что уменьшает патологические изменения эпидермиса, восстанавливают его функции, предупреждают обострение болезни и повышает эффективность лечения.
Новые возможности наружной терапии АтД определяются восстановлением биоразнообразия микро-биоты кожи с использованием кремов, содержащих лизаты непатогенных бактерий, которые сохраняют естественный микробиом кожи, не позволяют размножаться патогенным бактериям и укрепляют кожный барьер [65]. Недавно показана возможность восстановления микробиома пораженных участков кожи при АтД с помощью средств дерматологической косметики, содержащих лизаты непатогенных бактерий. Одним из таких зффективных и безопасных средств является Липикар бальзам АП (Lipikar baume AP), который содержит лизаты бактерий Vitreoscilla filiformis, выращенных на среде, обогащенной термальной водой La Roche-Posay. Лизаты бактерий V. filiformis стимулируют механизмы антиоксидантной и противомикробной защиты посредством активации Р-дефензинов и стимуляции продукции АМП в эпидермисе. Экстракты V. filiformis влияют на местный иммунитет кожи и способны подавлять аллергическое воспаление, действуя на дендритные клетки, индуцируют синтез противовоспалительного IL10 и повышают популяцию регуляторных Т-клеток [65]. В слепом плацебо-контролируемом рандомизированном проспективном клиническом исследовании было установлено, что местное применение крема с 5% лизатом V. filiformis 2 раза в сутки способствует значительному улучшению состояния кожи, включая снижение интенсивности зуда, что может быть связано с иммуномодулирующим эффектом лизата и уменьшением колонизации кожи s. aureus. Нужно особенно отметить значение этих средств лечения АтД в педиатрии. Ведь данный продукт можно назначать детям с первых недель жизни, что особенно важно, если помнить, что ингибиторы кальциневри-на можно применять для наружной терапии АтД с 3 мес, а местные ГКС только с 6 мес. Также бальзам можно использовать в качестве дополнительной терапии при тяжелых формах АтД.
Концепция сохранения высокого биоразнообразия микробиоты растущего организма может быть использована для оптимизации микроэкологии детей путем назначения различных форм адаптационных пробиотиков и пребиотиков для модуляции количественного и качественного состава микро-биоты кожи и кишечника при АтД [66]. Восстановление барьерной функции кожи путем регуляции ее микробиоты определяется как важнейшая задача, входящая в общую концепцию комплексного лечения АтД, в которой существенную роль отводят новым средствам дерматологической косметики и
24R DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-4-243-250
ОБЗОР
правильному уходу за кожей. Наряду с клиническим улучшением состояния кожи, уменьшением воспаления и кожного зуда показаны возможности нормализации микробиома пораженных участков кожи с помощью новых косметических средств ухода за сухой кожей как результат восстановления кожного барьера [67].
Таким образом, непрерывное увеличение распространенности и изменения патоморфоза АтД у детей, являются ведущими стимулами реализации эффективных стратегий управления болезнью, среди которых современные методы коррекции микробио-ма кожи или кишечника необходимы для определения их терапевтического потенциала в профилактике и лечении АтД у детей. Наружная терапия АтД с применением новых дерматологических технологий обеспечивает его стойкую ремиссию и значительно улучшает качество жизни больных детей.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kusari A, Han AM, Schairer D, Eichenfield LF. Atopic Dermatitis: New Developments. Dermatol Clin. 2019; 37(1): 11-20. doi: 10.1016/j.det.2018.07.003.
2. Gur Qetinkaya P, Murat §ahiner U. Childhood atopic dermatitis: current developments, treatment approaches, and future expectations. Turk J Med Sci. 2019; 49(4). doi: 10.3906/sag-1810-105.
3. Смирнова Г.И. Управление течением болезни: атопический дерматит у детей. Российский педиатрический журнал. 2014; 17(6): 45-53.
4. Silverberg JI. Public Health Burden and Epidemiology of Atopic Dermatitis. Dermatol Clin. 2017; 35(3): 283-9. doi: 10.1016/j. det.2017.02.002.
5. Kim JE, Kim JS, Cho DH, Park HJ. Molecular Mechanisms of Cutaneous Inflammatory Disorder: Atopic Dermatitis. Int J Mol Sci. 2016; 17(8). doi: 10.3390/ijms17081234.
6. Malik K, Heitmiller KD, Czarnowicki T. An Update on the Pathophysiology of Atopic Dermatitis. Dermatol Clin. 2017; 35(3): 317-26. doi: 10.1016/j.det.2017.02.006.
7. Смирнова Г.И. Новое в патогенезе и лечении атопического дерматита у детей. Российский педиатрический журнал. 2013; 6: 53-7.
8. Shrestha S, Miao R, Wang L, Chao J, Yuce H, Wei W. Burden of Atopic Dermatitis in the United States: Analysis of Healthcare Claims Data in the Commercial, Medicare, and Medical Databases. Adv Ther. 2017; 34(8): 1989-2006. doi: 10.1007/s12325-017-0582-z.
9. Bantz SK, Zhu Z, Zheng T. The Atopic March: Progression from Atopic Dermatitis to Allergic Rhinitis and Asthma. J Clin Cell Immunol. 2014; 5(2). pii: 202.
10. Cosmi L, Maggi L, Mazzoni A, Liotta F, Annunziato F. Biologicals targeting type 2 immunity: Lessons learned from asthma, chronic urticaria and atopic dermatitis. Eur J Immunol. 2019. doi: 10.1002/ eji.201948156.
11. Sastre J, Davila I. Dupilumab: A New Paradigm for the Treatment of Allergic Diseases. J Investig Allergol Clin Immunol. 2018; 28(3): 139-50. doi: 10.18176/jiaci.0254.
12. Igawa K. Future trends in the treatment of atopic dermatitis. Immu-nolMed. 2019; 42(1): 10-5. doi: 10.1080/25785826.2019.1628467.
13. Tamari M, Tanaka S, Hirota T. Genome-wide association studies of allergic diseases. Allergol. Int. 2013; 62(1): 21-8. doi: 10.2332/ allergolint.13-RAI-0539.
14. Zhu J, Wang Z, Chen F. Association of Key Genes and Pathways with Atopic Dermatitis by Bioinformatics Analysis. Med Sci Monit. 2019; 25: 4353-61. doi: 10.12659/MSM.916525.
15. Afshar M, Gallo RL. Innate immune defense system of the skin. Vet Dermatol. 2013; 24(1): 32-8. doi: 10.1111/j.1365-3164 .2012.01082.x.
16. McAleer MA, Irvine AD. The multifunctional role of filaggrin in allergic skin disease. J Allergy Clin Immunol. 2013; 131(2): 280-91. doi: 10.1016/j.jaci.2012.12.668.
17. Смирнова Г.И. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей. Российский педиатрический журнал. 2014; 2: 49-56.
18. van Smeden J, Bouwstra JA. Stratum Corneum Lipids: Their Role for the Skin Barrier Function in Healthy Subjects and Atopic Dermatitis Patients. Curr Probl Dermatol. 2016; 49(1): 8-26. doi: 10.1159/000441540.
19. Kim J, Kim BE, Ahn K, Leung DYM. Interactions Between Atopic Dermatitis and Staphylococcus aureus Infection: Clinical Implications. Allergy Asthma Immunol Res. 2019; 11(5): 593-603. doi: 10.4168/aair.2019.11.5.593.
20. Baurecht H, Ruhlemann MC, Rodriguez E, Thielking F, Harder I, Erkens AS et al. Epidermal lipid composition, barrier integrity and eczematous inflammation are associated with skin micro-biome configuration. J Allergy Clin Immunol. 2018. doi: 10.1016/j. jaci.2018.01.019.
21. Смирнова Г.И. Актуальный атопический дерматит: проблемы и перспективы. Российский аллергологический журнал. 2017; 14 (4-5): 30-9.
22. Korn T., Bettelli E., Oukka M., Kuchroo V.K. IL-17 and Th17 Cells. Annu. Rev. Immunol. 2009; 27(4): 485-517. doi: 10.1146/annurev. immunol.021908.132710.
23. Moyle M, Cevikbas F, Harden JL, Guttman-Yassky E. Understanding the immune landscape in atopic dermatitis: The era of biologics and emerging therapeutic approaches. Exp Dermatol. 2019; 28(7): 756-68. doi: 10.1111/exd.13911.
24. Sanchez-Borges M, Capriles-Hulett A, Ortega-Martell JA, Zubeldia IA. New and Potential Treatments for Atopic Dermatitis: Biologi-cals and Small Molecules. Curr Allergy Asthma Rep. 2019; 19(3): 18. doi: 10.1007/s11882-019-0849-3.
25. Rodrigues MA, Nogueira M, Torres T. Dupilumab for atopic dermatitis. Evidence to date. G Ital Dermatol Venereol. 2019. doi: 10.23736/S0392-0488.19.06417-4.
26. van der Schaft J, Thijs JL, de Bruin-Weller MS, Balak DMW. Dupilumab after the 2017 approval for the treatment of atopic dermatitis: what's new and what's next? Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2019; 19(4): 341-9. doi: 10.1097/ACI.0000000000000551.
27. Awosika O, Kim L, Mazhar M, Rengifo-Pardo M, Ehrlich A. Profile of dupilumab and its potential in the treatment of inadequately controlled moderate-to-severe atopic dermatitis. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018; 11: 41-9. doi: 10.2147/ccid.s123329.
28. Renert-Yuval Y, Guttman-Yassky E. What's New in Atopic Dermatitis. Dermatol Clin. 2019; 37(2): 205-13. doi: 10.1016/j. det.2018.12.007.
29. Oliveira C, Torres T. More than skin deep: the systemic nature of atopic dermatitis. Eur J Dermatol. 2019; 29(3): 250-8. doi: 10.1684/ejd.2019.3557.
30. Rodrigues MA, Torres T. JAK/STAT inhibitors for the treatment of atopic dermatitis. J Dermatolog Treat. 2019:1-8. doi: 10.1080/09546634.2019.1577549.
31. Pavel AB, Song T, Kim HJ, Del Duca E, Krueger JG, Dubin C et al. Oral JAK/SYK-inhibition (ASN002) suppresses inflammation and improves epidermal barrier markers in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2019. doi: 10.1016/j.jaci.2019.07.013.
32. He H, Guttman-Yassky E. JAK Inhibitors for Atopic Dermatitis: An Update. Am J Clin Dermatol. 2019; 20(2): 181-92. doi: 10.1007/ s40257-018-0413-2.
33. Смирнова Г.И. Диагностика и лечение осложненных форм ато-пического дерматита у детей. Российский аллергологический журнал. 2014; 2: 59-66.
34. Park HY, Kim CR, Huh IS, Jung MY, Seo EY, Park JH.et al. Staphylococcus aureus Colonization in Acute and Chronic Skin Lesions of Patients with Atopic Dermatitis. Ann Dermatol. 2013; 25(4): 410-6. doi: 10.5021/ad.2013.25.4.410.
35. Briscoe CC, Reich P, Fritz S, Coughlin CC. Staphylococcus aureus antibiotic susceptibility patterns in pediatric atopic dermatitis. Pe-diatrDermatol. 2019; 36(4): 482-5. doi: 10.1111/pde.13867.
36. Byrd AL, Belkaid Y, Segre JA. The human skin microbiome. NatRev Microbiol. 2018; 16(3): 143-55. doi: 10.1038/nrmicro.2017.157.
37. Shafquat A, Joice R, Simmons SL, Huttenhower C. Functional and phylogenetic assembly of microbial communities in the human mi-crobiome. Trends Microbiol. 2014; 22(5): 261-6. doi: 10.1016/j. tim.2014.01.011.
38. Feng Q, Chen WD, Wang YD. Gut Microbiota: An Integral Moderator in Health and Disease. Front Microbiol. 2018; 9: 151. doi: 10.3389/fmicb.2018.00151.
39. Butel MJ, Waligora-Dupriet AJ, Wydau-Dematteis S. The developing gut microbiota and its consequences for health. J Dev Orig Health Dis. 2018: 1-8. doi: 10.1017/S2040174418000119.
40. Findley K, Oh J, Yang J, Conlan S, Deming C, Meyer JA et al., Topographic diversity of fungal and bacterial communities in human skin. Nature. 2013; 498(7454): 367-70. doi: 10.1038/nature12171.
41. Schommer NN, Gallo RL. Structure and function of the human skin
REvIEW
microbiome. Trends Microbiol. 2013; 21(12): 660-8. doi: 10.1016/j. tim.2013.10.001.
42. Lunjani N, Hlela C, O'Mahony L. Microbiome and skin biology. curr OpinAllergy clinImmunol. 2019; 19(4): 328-33. doi: 10.1097/ ACI.0000000000000542.
43. Смирнова Г.И., Манкуте Г.Р. Микробиота кишечника и атопи-ческий дерматит у детей. Российский педиатрический журнал. 2015; 18 (6): 46-53.
44. Paller AS, Kong HH, Seed P, Naik S, Scharschmidt TC, Gallo RL. et al. The microbiome in patients with atopic dermatitis. J Allergy clin immunol. 2019; 143(1): 26-35. doi: 10.1016/jjaci.2018.11.015.
45. Beke G, Dajnoki Z, Kapitany A, Gaspar K, Medgyesi B, Pöliska S et al. Immunotopographical Differences of Human Skin. Front immunol. 2018; 9: 424. doi: 10.3389/fimmu.2018.00424.
46. Baldwin HE, Bhatia ND, Friedman A, Eng RM, Seite S. The Role of Cutaneous Microbiota Harmony in Maintaining a Functional Skin Barrier. J Drugs Dermatol. 2017; 16(1): 12-8.
47. Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLos Biol. 2016; 14(8): e1002533. doi: 10.1371/journal.pbio.1002533.
48. Meisel JS, Sfyroera G, Bartow-McKenney C, Gimblet C, Bugayev J., Horwinski J et al. Commensal microbiota modulate gene expression in the skin. Microbiome. 2018; 6(1): 20. doi: 10.1186/ s40168-018-0404-9.
49. Neu J. The microbiome during pregnancy and early postnatal life. semin Fetal Neonatal Med. 2016; 21(6): 373-9. doi: 10.1016/j. siny.2016.05.001.
50. Schoch JJ, Monir RL, Satcher KG, Harris J, Triplett E, Neu J. The infantile cutaneous microbiome: A review. Pediatr Dermatol. 2019. doi: 10.1111/pde.13870.
51. Chen YE, Fischbach MA, Belkaid Y. Skin microbiota-host interactions. nature. 2018; 553(7689): 427-36. doi: 10.1038/nature25177.
52. Scharschmidt TC. Establishing Tolerance to Commensal Skin Bacteria: Timing Is Everything. Dermatol clin. 2017; 35(1): 1-9. doi: 10.1016/j.det.2016.07.007.
53. Bin L, Kim BE, Brauweiler A, Goleva E, Streib J, Ji Y, Schlievert PM, Leung DY. Staphylococcus aureus а-toxin modulates skin host response to viral infection. J Allergy clin immunol. 2012; 130(3): 683-91. doi: 10.1016/j.jaci.2012.06.019.
54. Prohic A, Jovovic Sadikovic T, Krupalija-Fazlic M, Kuskunovic-Vla-hovljak S. Malassezia species in healthy skin and in dermatological conditions. int J Dermatol. 2016; 55(5): 494-504. doi: 10.1111/ijd.13116.
55. Nakagaki BN, Vieira AT, Rezende RM, David BA, Menezes GB. Tissue macrophages as mediators of a healthy relationship with gut commensal microbiota. cell immunol. 2018. doi: 10.1016/j. cellimm.2018.01.017.
56. Nakatsuji T, Chen TH, Narala S, Chun KA, Two AM, Yun T et al. Antimicrobials from human skin commensal bacteria protect against Staphylococcus aureus and are deficient in atopic dermatitis. sci TranslMed. 2017; 9(378). doi: 10.1126/scitranslmed.aah4680.
57. Reiger M, Schwierzeck V, Traidl-Hoffmann C. Atopic eczema and microbiome. Hautarzt. 2019; 70(6): 407-15. doi:10.1007/s00105-019-4424-6.
58. Смирнова Г.И. Эффективное лечение атопического дерматита у детей. Российский педиатрический журнал. 2012; 5: 23-30.
59. Kennedy EA., Connolly J., Hourihane J O'B., Fallon PG, McLean WHI, Murray D. et al. Skin microbiome before development of atopic dermatitis: Early colonization with commensal staphylococci at 2 months is associated with a lower risk of atopic dermatitis at 1 year. J Allergy clin immunol. 2017; 139(1): 166-72.
60. Yuan S, Chan HCS, Hu Z. Implementing WebGL and HTML5 in Macromolecular Visualization and Modern Computer-Aided Drug Design. Trends Biotechnol. 2017; 35(6): 559-71. doi: 10.1016/j. tibtech.2017.03.009.
61. Paller AS, Siegfried EC, Vekeman F, Gadkari A, Kaur M, Mallya UG. et al. Treatment Patterns of Pediatric Patients with Atopic Dermatitis: A Claims Data Analysis. J Am Acad Dermatol. 2019. doi: 10.1016/j.jaad.2019.07.105.
62. Suga H, Sato S. Novel topical and systemic therapies in atopic dermatitis. immunol Med. 2019: 1-10. doi: 10.1080/25785826.2019.1642727.
63. Ladda M, Sandhu V, Ighani A, Yeung J. Off-label Uses of Topical Pimecrolimus. J cutan Med surg. 2019; 23(4): 442-8. doi: 10.1177/1203475419847950.
64. Смирнова Г.И. Эмольянты в наружной терапии атопичеcкого дерматита у детей. Российский педиатрический журнал. 2011; 4: 37-42.
65. Gueniche A, Knaudt B, Schuck E, Volz T, Bastien P, Martin R et al. Effects of nonpathogenic gram-negative bacterium Vitreoscilla fili-formis lysate on atopic dermatitis: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study. Br J Dermatol. 2008; 159(6): 1357-63. doi: 10.1111/j.1365-2133.2008.08836.x.
66. Rusu E, Enache G, Cursaru R, Alexescu A, Radu R, Onila O et al. Prebiotics and probiotics in atopic dermatitis. Exp TherMed. 2019; 18(2): 926-31. doi: 10.3892/etm.2019.7678.
67. Johnson BB, Franco AI, Beck LA, Prezzano JC. Treatment-resistant atopic dermatitis: challenges and solutions. Clin Cosmet Inves-tigDermatol. 2019; 12: 181-92. doi: 10.2147/ccid.s163814.
REFERENCES
1. Kusari A, Han AM, Schairer D, Eichenfield LF. Atopic Dermatitis: New Developments. Dermatol Clin. 2019; 37(1): 11-20. doi: 10.1016/j.det.2018.07.003.
2. Gür Qetinkaya P, Murat §ahiner Ü. Childhood atopic dermatitis: current developments, treatment approaches, and future expectations. Turk J Med Sci. 2019; 49(4). doi: 10.3906/sag-1810-105.
3. Smirnova G.I. Management of the disease: atopic dermatitis in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2014; 17(6): 45-53. (in Russian)
4. Silverberg JI. Public Health Burden and Epidemiology of Atopic Dermatitis. Dermatol Clin. 2017; 35(3): 283-9. doi: 10.1016/j. det.2017.02.002.
5. Kim JE, Kim JS, Cho DH, Park HJ. Molecular Mechanisms of Cutaneous Inflammatory Disorder: Atopic Dermatitis. Int J Mol Sci. 2016; 17(8). doi: 10.3390/ijms17081234.
6. Malik K, Heitmiller KD, Czarnowicki T. An Update on the Pathophysiology of Atopic Dermatitis. Dermatol Clin. 2017; 35(3): 317-26. doi: 10.1016/j.det.2017.02.006.
7. Smirnova G.I. New in the pathogenesis and treatment of atopic dermatitis in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2013; 6: 53-7. (in Russian)
8. Shrestha S, Miao R, Wang L, Chao J, Yuce H, Wei W. Burden of Atopic Dermatitis in the United States: Analysis of Healthcare Claims Data in the Commercial, Medicare, and Medical Databases. Adv Ther 2017; 34(8): 1989-2006. doi: 10.1007/s12325-017-0582-z.
9. Bantz SK, Zhu Z, Zheng T. The Atopic March: Progression from Atopic Dermatitis to Allergic Rhinitis and Asthma. J Clin Cell Immunol. 2014; 5(2). pii: 202.
10. Cosmi L, Maggi L, Mazzoni A, Liotta F, Annunziato F. Biologicals targeting type 2 immunity: Lessons learned from asthma, chronic urticaria and atopic dermatitis. Eur J Immunol. 2019. doi: 10.1002/ eji.201948156.
11. Sastre J, Davila I. Dupilumab: A New Paradigm for the Treatment of Allergic Diseases. J Investig Allergol Clin Immunol. 2018; 28(3): 139-50. doi: 10.18176/jiaci.0254.
12. Igawa K. Future trends in the treatment of atopic dermatitis. Immu-nolMed. 2019; 42(1): 10-5. doi: 10.1080/25785826.2019.1628467.
13. Tamari M, Tanaka S, Hirota T. Genome-wide association studies of allergic diseases. Allergol. Int. 2013; 62(1): 21-8. doi: 10.2332/ allergolint.13-RAI-0539.
14. Zhu J, Wang Z, Chen F. Association of Key Genes and Pathways with Atopic Dermatitis by Bioinformatics Analysis. Med Sci Monit. 2019; 25: 4353-61. doi: 10.12659/MSM.916525.
15. Afshar M, Gallo RL. Innate immune defense system of the skin. Vet Dermatol. 2013; 24(1): 32-8. doi: 10.1111/j.1365-3164.2012.01082.x.
16. McAleer MA, Irvine AD. The multifunctional role of filaggrin in allergic skin disease. J Allergy Clin Immunol. 2013; 131(2): 280291. doi: 10.1016/j.jaci.2012.12.668.
17. Smirnova G.I. Atopic dermatitis and skin infections in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2014; 2: 49-56. (in Russian)
18. van Smeden J, Bouwstra JA. Stratum Corneum Lipids: Their Role for the Skin Barrier Function in Healthy Subjects and Atopic Dermatitis Patients. Curr Probl Dermatol. 2016; 49(1): 8-26. doi: 10.1159/000441540.
19. Kim J, Kim BE, Ahn K, Leung DYM. Interactions Between Atopic Dermatitis and Staphylococcus aureus Infection: Clinical Implications. Allergy Asthma Immunol Res. 2019; 11(5): 593-603. doi: 10.4168/aair.2019.11.5.593.
20. Baurecht H, Rühlemann MC, Rodriguez E, Thielking F, Harder I, Erkens AS et al. Epidermal lipid composition, barrier integrity and eczematous inflammation are associated with skin microbiome configuration. J Allergy Clin Immunol. 2018. doi: 10.1016/j. jaci.2018.01.019.
21. Smirnova G.I. Topical atopic dermatitis: problems and prospects. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal. 2017; 14 (4-5): 30-9. (in Russian)
22. Korn T., Bettelli E., Oukka M., Kuchroo V.K. IL-17 and Th17 Cells. Annu. Rev. Immunol. 2009; 27(4): 485-517. doi: 10.1146/annurev. immunol.021908.132710.
23. Moyle M, Cevikbas F, Harden JL, Guttman-Yassky E. Understand-
?5П DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-4-243-250
ОБЗОР
ing the immune landscape in atopic dermatitis: The era of biologies and emerging therapeutic approaches. Exp Dermatol. 2019; 28(7): 756-68. doi: 10.1111/exd.13911.
24. Sânchez-Borges M, Capriles-Hulett A, Ortega-Martell JA, Zubeldia IA. New and Potential Treatments for Atopic Dermatitis: Biologi-cals and Small Molecules. Curr Allergy Asthma Rep. 2019; 19(3): 18. doi: 10.1007/s11882-019-0849-3.
25. Rodrigues MA, Nogueira M, Torres T. Dupilumab for atopic dermatitis. Evidence to date. G Ital Dermatol Venereol. 2019. doi: 10.23736/S0392-0488.19.06417-4.
26. van der Schaft J, Thijs JL, de Bruin-Weller MS, Balak DMW. Dupilumab after the 2017 approval for the treatment of atopic dermatitis: what's new and what's next? Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2019; 19(4): 341-9. doi: 10.1097/ACI.0000000000000551.
27. Awosika O, Kim L, Mazhar M, Rengifo-Pardo M, Ehrlich A. Profile of dupilumab and its potential in the treatment of inadequately controlled moderate-to-severe atopic dermatitis. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018; 11: 41-9. doi: 10.2147/ccid.s123329.
28. Renert-Yuval Y, Guttman-Yassky E. What's New in Atopic Dermatitis. Dermatol Clin. 2019; 37(2): 205-13. doi: 10.1016/j. det.2018.12.007.
29. Oliveira C, Torres T. More than skin deep: the systemic nature of atopic dermatitis. Eur J Dermatol. 2019; 29(3): 250-8. doi: 10.1684/ejd.2019.3557.
30. Rodrigues MA, Torres T. JAK/STAT inhibitors for the treatment of atopic dermatitis. J Dermatolog Treat. 2019: 1-8. doi: 10.1080/09546634.2019.1577549.
31. Pavel AB, Song T, Kim HJ, Del Duca E, Krueger JG, Dubin C et al. Oral JAK/SYK-inhibition (ASN002) suppresses inflammation and improves epidermal barrier markers in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2019. doi: 10.1016/j.jaci.2019.07.013.
32. He H, Guttman-Yassky E. JAK Inhibitors for Atopic Dermatitis: An Update. Am J Clin Dermatol. 2019; 20(2): 181-92. doi: 10.1007/ s40257-018-0413-2.
33. Smirnova G.I. Diagnosis and treatment of complicated forms of atopic dermatitis in children. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal. 2014; 2: 59-66 (in Russian)
34. Park HY, Kim CR, Huh IS, Jung MY, Seo EY, Park JH.et al. Staphylococcus aureus Colonization in Acute and Chronic Skin Lesions of Patients with Atopic Dermatitis. Ann Dermatol. 2013; 25(4): 410-6. doi: 10.5021/ad.2013.25.4.410.
35. Briscoe CC, Reich P, Fritz S, Coughlin CC. Staphylococcus aureus antibiotic susceptibility patterns in pediatric atopic dermatitis. Pe-diatrDermatol. 2019; 36(4): 482-5. doi: 10.1111/pde.13867.
36. Byrd AL, Belkaid Y, Segre JA. The human skin microbiome. Nat Rev Microbiol. 2018; 16(3): 143-55. doi: 10.1038/nrmicro.2017.157.
37. Shafquat A, Joice R, Simmons SL, Huttenhower C. Functional and phylogenetic assembly of microbial communities in the human microbiome. Trends Microbiol. 2014;22(5):261-6. doi: 10.1016/j. tim.2014.01.011.
38. Feng Q, Chen WD, Wang YD. Gut Microbiota: An Integral Moderator in Health and Disease. Front Microbiol. 2018; 9: 151. doi: 10.3389/fmicb.2018.00151.
39. Butel MJ, Waligora-Dupriet AJ, Wydau-Dematteis S. The developing gut microbiota and its consequences for health. J Dev Orig Health Dis. 2018:1-8. doi: 10.1017/S2040174418000119.
40. Findley K, Oh J, Yang J, Conlan S, Deming C, Meyer JA et al., Topographic diversity of fungal and bacterial communities in human skin. Nature. 2013; 498(7454): 367-70. doi: 10.1038/nature12171.
41. Schommer NN, Gallo RL. Structure and function of the human skin microbiome. Trends Microbiol. 2013; 21(12): 660-8. doi: 10.1016/j. tim.2013.10.001.
42. Lunjani N, Hlela C, O'Mahony L. Microbiome and skin biology. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2019; 19(4): 328-33. doi: 10.1097/ ACI.0000000000000542.
43. Smirnova G.I., Mankute G.R. Intestinal microbiota and atopic dermatitis in children. Rossiyskiypediatricheskiy zhurnal. 2015; 18 (6): 46-53 (in Russian)
44. Paller AS, Kong HH, Seed P, Naik S, Scharschmidt TC, Gallo RL. et al. The microbiome in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2019; 143(1): 26-35. doi: 10.1016/j. jaci.2018.11.015.
45. Béke G, Dajnoki Z, Kapitâny A, Gâspâr K, Medgyesi B, Poliska S et al. Immunotopographical Differences of Human Skin. Front Immunol. 2018; 9: 424. doi: 10.3389/fimmu.2018.00424.
46. Baldwin HE, Bhatia ND, Friedman A, Eng RM, Seite S. The Role of Cutaneous Microbiota Harmony in Maintaining a Functional Skin Barrier. J Drugs Dermatol. 2017; 16(1): 12-8.
47. Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised Estimates for the Number of
Human and Bacteria Cells in the Body. PloS Biol. 2016; 14(8): el002533. doi: 10.1371/journal.pbio.1002533.
48. Meisel JS, Sfyroera G, Bartow-McKenney C, Gimblet C, Bugayev J., Horwinski J et al. Commensal microbiota modulate gene expression in the skin. Microbiome. 2018; 6(1): 20. doi: 10.1186/ s40168-018-0404-9.
49. Neu J. The microbiome during pregnancy and early postnatal life. Semin Fetal Neonatal Med. 2016; 21(6): 373-9. doi: 10.1016/j. siny.2016.05.001.
50. Schoch JJ, Monir RL, Satcher KG, Harris J, Triplett E, Neu J. The infantile cutaneous microbiome: A review. PediatrDermatol. 2019. doi: 10.1111/pde.13870.
51. Chen YE, Fischbach MA, Belkaid Y. Skin microbiota-host interactions. Nature. 2018; 553(7689): 427-36. doi: 10.1038/nature25177.
52. Scharschmidt TC. Establishing Tolerance to Commensal Skin Bacteria: Timing Is Everything. Dermatol Clin. 2017; 35(1): 1-9. doi: 10.1016/j.det.2016.07.007.
53. Bin L, Kim BE, Brauweiler A, Goleva E, Streib J, Ji Y, Schlievert PM, Leung DY. Staphylococcus aureus a-toxin modulates skin host response to viral infection. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130(3): 683-91. doi: 10.1016/j.jaci.2012.06.019.
54. Prohic A, Jovovic Sadikovic T, Krupalija-Fazlic M, Kuskunovic-Vla-hovljak S. Malassezia species in healthy skin and in dermatological conditions. Int J Dermatol. 2016; 55(5): 494-504. doi: 10.1111/ijd.13116.
55. Nakagaki BN, Vieira AT, Rezende RM, David BA, Menezes GB. Tissue macrophages as mediators of a healthy relationship with gut commensal microbiota. Cell Immunol. 2018. doi: 10.1016/j. cellimm.2018.01.017.
56. Nakatsuji T, Chen TH, Narala S, Chun KA, Two AM, Yun T et al. Antimicrobials from human skin commensal bacteria protect against Staphylococcus aureus and are deficient in atopic dermatitis. Sci TranslMed. 2017; 9(378). doi: 10.1126/scitranslmed.aah4680.
57. Reiger M, Schwierzeck V, Traidl-Hoffmann C. Atopic eczema and microbiome. Hautarzt. 2019; 70(6): 407-15.doi:10.1007/s00105-019-4424-6.
58. Smirnova G.I. Effective treatment of atopic dermatitis in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2012; 5: 23-30. (in Russian)
59. Kennedy EA., Connolly J., Hourihane J O'B., Fallon PG, McLean WHI, Murray D. et al. Skin microbiome before development of atopic dermatitis: Early colonization with commensal staphylococci at 2 months is associated with a lower risk of atopic dermatitis at 1 year. J Allergy Clin Immunol. 2017; 139(1): 166-72.
60. Yuan S, Chan HCS, Hu Z. Implementing WebGL and HTML5 in Macromolecular Visualization and Modern Computer-Aided Drug Design. Trends Biotechnol. 2017; 35(6): 559-71. doi: 10.1016/j. tibtech.2017.03.009.
61. Paller AS, Siegfried EC, Vekeman F, Gadkari A, Kaur M, Mallya UG et al. Treatment Patterns of Pediatric Patients with Atopic Dermatitis: A Claims Data Analysis. J Am Acad Dermatol. 2019. doi: 10.1016/j.jaad.2019.07.105.
62. Suga H, Sato S. Novel topical and systemic therapies in atopic dermatitis. Immunol Med. 2019:1-10. doi: 10.1080/25785826.2019.1642727.
63. Ladda M, Sandhu V, Ighani A, Yeung J. Off-label Uses of Topical Pimecrolimus. J Cutan Med Surg. 2019; 23(4): 442-8. doi: 10.1177/1203475419847950.
64. Smirnova G.I. Emolliency in topical therapy of atopic dermatitis in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2011; 4: 37-42. (in Russian)
65. Gueniche A, Knaudt B, Schuck E, Volz T, Bastien P, Martin R et al. Effects of nonpathogenic gram-negative bacterium Vitreoscilla fili-formis lysate on atopic dermatitis: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study. Br J Dermatol. 2008; 159(6): 1357-63. doi: 10.1111/j.1365-2133.2008.08836.x.
66. Rusu E, Enache G, Cursaru R, Alexescu A, Radu R, Onila O et al. Prebiotics and probiotics in atopic dermatitis. Exp TherMed. 2019; 18(2): 926-31. doi: 10.3892/etm.2019.7678.
67. Johnson BB, Franco AI, Beck LA, Prezzano JC. Treatment-resistant atopic dermatitis: challenges and solutions. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2019; 12: 181-92. doi: 10.2147/ccid.s163814.
Поступила 20.08.2019 Принята к печати 20.09.2019
Сведения об авторах:
Корсунский Анатолий Александрович, доктор мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии и детских инфекционных болезней Института здоровья детей Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), гл. врач ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского, 119991, Москва, Шмитовский проезд, 29, e-mail: info@dgkb9.ru
