CC BY
168
УДК 616-091.818:612.65
© А.Т. Абдрашитова, И.А. Белолапенко, Т.Н. Панова, 2010
А.Т. Абдрашитова, И.А. Белолапенко, Т.Н. Панова НАРУШЕНИЕ РЕГУЛЯЦИИ АПОПТОЗА ПРИ СТАРЕНИИ
ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава»
В представленном обзоре освещены современные теории старения: свободно-радикальная, элевационная,
теломерная, теории накопления ошибок и апоптоза.
Ключевые слова: теории старения, апоптоз, преждевременное старение.
A.T. Abdrashitova, I.A. Belolapenko, T.N. Panova THE DISTURBANCE OF APOPTOSIS REGULATION IN AGEING
The article deals with modern theories of ageing, it gives the whole review of material: free-radical, elevating, telomering, theory of accumulation of mistakes and apoptosis.
Key words: theory of ageing, apoptosis, presenilation.
На Земном шаре к середине 2001 года численность населения составила 6137 млн. человек. На начало 2002 года в Российской Федерации было зарегистрировано 143,954 млн. человек. В 2000 г. в Западной Европе на каждую тысячу людей в рабочих возрастах (20-60 лет) приходилось 360 человек в возрасте 60 лет и старше. В соответствии с вероятностным прогнозом численности населения, к 2050 году число лиц пенсионного возраста вырастет в 2,2 раза по сравнению с его настоящим значением и составит в среднем 790 человек на 1000 человек рабочего возраста [2].
В странах Европейской территории бывшего Советского Союза среднее значение нагрузки пожилыми людьми увеличится к 2050 г. в 2,4 раза, то есть на 1000 людей в рабочих возрастах будет приходиться 820 человек в возрасте 60 лет и старше. Согласно всем вариантам прогноза, процесс старения населения продолжится. Доля лиц старше трудоспособного возраста увеличится более чем наполовину и к концу первой половины XXI века будет составлять от 33 до 41% [8].
В современной геронтологической литературе широко применяются термины «физиологическое» и «преждевременное» старение. Физиологическое старение означает естественное начало и постепенное развитие старческих изменений, характерных для данного вида. Под преждевременным старением следует понимать любое частичное или более общее ускорение темпа старения, приводящее к тому, что индивидуум «опережает» средний уровень старения той здоровой группы людей, к которой он принадлежит [5].
Теории старения объясняют причины и механизмы старения. Механизмы старения проявляются в сотнях типах изменений на всех уровнях - от молекулярного до физиологического. Старение - это комплекс процессов, каждый из которых снижает сопротивляемость организма. В совокупности эти процессы могут усиливать влияние друг друга на человеческий организм. Единой теории старения сегодня не существует. Ученые-геронтологи сходятся в том, что старение обусловлено многими причинами. Большинство современных теорий старения базируются на изучении отдельных процессов, происходящих при старении организма. Основные современные теории старения - свободнорадикальная теория, теория апоптоза, теломерная теория, элевационная теория [10, 19].
Свободнорадикальная теория старения была выдвинута Дэнхеном Харманом в 1956 году и Николаем Эмануэлем в 1958 году. Эта теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистых
заболеваний, возрастной иммунодепрессии, дисфункции мозга, катаракты, рака и некоторых других).
В ходе жизнедеятельности каждой клетки через нее проходит огромное количество кислорода. Он используется для клеточного дыхания, дающего клетке энергию. Но небольшая доля кислорода при этом уходит на соединения, обладающие огромной реакционной способностью. Их называют АФК - активные формы кислорода. В организме они живут лишь тысячные доли секунды. А потом вступают в реакцию с другими молекулами, повреждая их. Они атакуют белки, липиды клеточных мембран, ДНК. В результате атак со стороны АФК повреждаются митохондрии. Накопление этих повреждений и является сутью старения [16].
В 1961 году известный американский ученый Л. Хейфлик впервые доказал, что естественная продолжительность жизни человека обусловлена числом митозов, которое могут совершить клетки данного организма.
Он брал кусочки кожи от эмбриона, новорожденного и взрослого человека, разбивал их на отдельные клетки и культивировал в специальной питательной среде. Оказалось, что клетки эмбриона могут совершить около 50 делений, а затем в них наблюдаются все признаки апоптотической смерти. У взрослого человека клетки могли совершить уже не 50, а гораздо меньше делений, в зависимости от возраста обследуемого пациента. Впоследствии было показано, что механизм старческого апоптоза запускается и находится в ядре [18]. Ограниченное количество делений клетки связано с механизмом удвоения ДНК. Он устроен так, что концы линейных хромосом (теломеры) с каждым делением укорачиваются. Поэтому после некоторого количества делений (около 50) клетка больше делиться не может. Было выяснено, что длина теломер (концевых участков) хромосом зависит от возраста человека. Чем старше человек, тем средняя длина теломер меньше. Таким образом, при каждом делении клетки ее ДНК укорачивается, что служит «счетчиком» числа делений и, соответственно, продолжительности жизни [17].
Элевационная теория старения выдвинута и обоснована в начале 50-х годов прошлого века ленинградским ученым Владимиром Дильманом. Согласно этой теории, механизм старения начинает свою работу с постоянного возрастания порога чувствительности гипоталамуса к уровню гормонов в крови. В итоге увеличивается концентрация циркулирующих гормонов. Как результат, возникают различные формы патологических состояний, в том числе характерные для старческого возраста: ожирение, диабет, атеросклероз, депрессия, метаболическая имуннодепрессия, гипертония, гиперадаптоз, автоиммунные заболевания и климакс. Эти болезни ведут к старению и в конечном итоге к смерти [4].
Один из крупнейших современных биохимиков, академик Скулачев В. П. выдвинул
свою гипотезу старения, которая гласит, что биологическая роль апоптоза заключается в
удалении ненужных клеток в процессе индивидуального развития, при старении, защитных
реакциях, удалении генетически дефектных клеток, клеток, инфицированных бактериями
или вирусами, в поддержании численности клеток тканей на функционально необходимом
количественном уровне. Апоптоз обеспечивает индивидуальное развитие организма,
участвует в дифференцировке его клеток, поддерживает тканевый и клеточный гомеостаз,
2+
защищает организм от патогенов. В стареющих кардиомиоцитах накапливаются ионы Са и повышается активность ДНКазы 1. Таким образом, апоптоз является потенциальным патогенетическим фактором различных сердечно-сосудистых заболеваний (дилатационной и ишемической кардиомиопатии, атеросклероза, аритмогенной дисплазии правого желудочка, отторжения трансплантата при аортокоронарном шунтировании), нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, заболеваний иммунной системы. По мнению ученого, старость - это болезнь, которую можно и нужно лечить, программу старения организма можно вывести из строя и тем самым выключить механизм, сокращающий нашу жизнь. Старение организма - это по существу старение и апоптоз
ключевых клеток, гибель которых способна повлиять на физиологию всего организма [9]. В последнее время большое внимание исследователей привлекает проблема апоптоза -запрограммированной гибели клеток. В настоящее время не вызывает сомнения значительная роль, которую играет апоптоз в старении клеток и организма в целом, а также в развитии возрастной патологии [1 ].
Предполагается, что возрастзависимая дерегуляция апоптоза является одним из механизмов старения целостного организма. Еще в 1982 г. было предположено, что старение может быть следствием плейотропного эффекта группы генов, несущих информацию о программированной гибели клетки - апоптозе. С одной стороны, эта программа необходима для развития и функционирования многоклеточного организма, с другой - она делает неизбежной гибель клеток у взрослого организма. В таком случае старение может являться следствием постепенной убыли функционально активных клеток. Возможны два способа участия апоптоза в процессе старения: а) при помощи апоптоза устраняются поврежденные стареющие клетки (например, фибробласты, гепатоциты), которые затем могут быть заменены путем клеточной пролиферации, таким образом, сохраняется тканевой гомеостаз; б) путем апоптоза происходит элиминация постмитотических клеток (нейронов, кардиомиоцитов), которые не могут быть заменены, что ведет к патологии [23]. Интенсивные исследования паттерна апоптоза при старении выявили множество примеров возрастзависимой дерегуляции этого процесса и показали некоторые механизмы, лежащие в основе этого изменения. Была также выявлена их связь с различными старческими патологиями. Как оказалось, старение многих типов клеток ассоциировано с изменением их чувствительности к апоптозу. Наибольшее количество типов клеток характеризуется возрастзависимым повышением чувствительности к индукции апоптоза: гепатоциты, Т-клетки, ооциты, мегакариоциты, макрофаги, хондроциты-эндотелиоциты, нейроны, спленоциты, кардиомиоциты. В то же время показано, что данная чувствительность для кератиноцитов не изменяется, а для фибробластов даже снижается [6, 24]. Целый ряд генов, участвующих в контроле апоптоза (как животных, так и растительных), претерпевает возрастзависимое изменение экспрессии. Апоптоз является столь же эволюционно консервативным и присущим каждой клетке организма процессом, как и само старение. У животных апоптоз играет важную роль в тканевом гомеостазе. Он осуществляет протективную функцию элиминации старых, предопухолевых или излишних клеток. Дисфункция программы клеточной гибели может, следовательно, оказывать прямое влияние на развитие дегенеративных или неопластических возрастных изменений [22].
В настоящее время для объяснения молекулярно-генетических механизмов старения организма предложено три гипотезы. Согласно первой гипотезе считается, что старение -это процесс накопления ошибок в процессах транскрипции и трансляции и возникновении ферментов с дефектным функционированием. При этом механизмы репарации не могут справиться с все возрастающим количеством дефектов. Согласно второй гипотезе, 0,4% информации, содержащейся в ДНК клеточного ядра, используется клеткой постоянно на протяжении ее жизни. Кроме того, многие гены в молекуле ДНК повторяются, делая генетическую информацию в высокой степени избыточной. Повторяющиеся последовательности обычно репрессированы, но в случае значительного повреждения активного гена он заменяется одним из идентичных резервных генов. Избыточность ДНК может, следовательно, служить гарантией против внутренне присущей подверженности системы случайным молекулярным повреждениям. Однако постепенно весь резерв генов будет исчерпан, и тогда начинают возникать патофизиологические изменения, которые приведут к гибели клетки. Таким образом, чем больше избыточной ДНК, тем больше продолжительность жизни данного вида. Третья гипотеза постулирует, что возрастные изменения представляют собой продолжение нормальных генетических сигналов, регулирующих развитие животного от момента его зачатия до полового созревания. Быть может, даже есть «гены старения», которые замедляют или даже закрывают биохимические
пути один за другим и ведут к предсказуемым возрастным изменениям. При этом снижаются функциональные возможности клеток [20, 21].
В процессе старения происходит постоянное уменьшение числа неделящихся клеток, например, нейронов. Согласно одной из теорий старения, в организме происходит накопление «поломок» - поломки ДНК, накопление токсических продуктов и т.д. В результате этого клетки гибнут.
Будучи центром контроля правильности выполнения генетических программ, р53 неминуемо должен иметь отношение к процессам старения организма. Существующие в настоящее время представления о роли р53 в старении весьма противоречивы. Генетические манипуляции с геном р53 на мышах дают весьма неоднозначные результаты. Изучение старения на модели мышей, лишенных р53, невозможно, поскольку эти мыши не доживают до одного года, погибая от злокачественных лимфом. Пересадка мышам частично активированного гена р53 приводит к существенному уменьшению частоты спонтанных опухолей, однако при этом наблюдается феномен преждевременного старения. В то же время введение в геном мышей дополнительной копии немодифицированного гена р53 или снижение экспрессии гена приводит к защите от развития рака без снижения продолжительности жизни [22]. У людей распространен полиморфизм гена р53 по 72-й аминокислоте. Аллель Лг§72, в отличие от Рго72, отличается лучшей защитой против рака, так как с этой аллелью связана митохондриальная нетранскрипционная функция р53. Люди, гомозиготные по аллели Рго72, обладают пониженной противораковой защитой, чаще страдают онкологическими заболеваниями по сравнению с гомозиготными носителями аллели Лг§72, но в то же время характеризуются большей средней продолжительностью жизни. Эти результаты указывают на то, что противораковая защита имеет обратную сторону - ускорение процессов старения [3]. Каким же образом можно объяснить этот парадокс и существуют ли способы преодоления негативного действия р53? Для того чтобы найти ответ на этот вопрос надо вспомнить, что определяет проявление двух противоположных свойств р53. Низкие уровни р53 способствуют оптимальной сбалансированности процессов, снижению риска возникновения мутаций и повышению скорости процессов репарации. Очевидно, что это свойство р53 благоприятно как в плане профилактики рака, так и в замедлении процессов старения. Продление жизни организмов путем ограничения потребления калорий, вероятно, также не обходится без участия р53, поскольку при физиологически допустимом уровне р53 тормозится модуль ЮТШТОК, а дефицит глюкозы способствует адаптивному повышению активности р53 посредством стимуляции АМР-зависимой киназы ЛМРК. Полезную роль может играть также активация аутофагии, в частности, с участием контролируемого р53 гена ОЯЛМ. В процессе аутофагии происходит омоложение цитоплазмы клеток. Это осуществляется за счет переваривания в лизосомах накапливающихся в цитоплазме поврежденных белков, характерных для стареющих клеток (например, липофусцина), а также за счет преимущественного удаления поврежденных митохондрий, выделяющих повышенные количества кислородных радикалов. [13, 25] При низком уровне р53 его антиоксидантная функция дополнительно снижает риск накопления мутаций. Она оберегает организм от преждевременной выработки ресурса, поскольку постоянно высокий уровень кислородных радикалов приводит к ускоренной эрозии теломер, которые при каждом делении укорачиваются протяженными блоками. Таким образом, при умеренном образе жизни активность гена р53 направлена как против риска возникновения рака, так и против преждевременного старения. Другое проявление активности р53 связано с вынужденными радикальными мерами, к которым организму приходится прибегать при серьезных стрессах, интоксикациях, облучении, инфекциях и воспалениях, перегрузке организма калориями, нарушениях метаболизма вследствие болезней (например, диабете), злоупотреблении лекарственными средствами. Все эти воздействия могут приводить к качественно иному уровню активации р53, что приводит к апоптозу наиболее поврежденных клеток [15]. Апоптоз сопровождается массивным
выбросом кислородных радикалов, которые действуют не только на апоптозные клетки, но и оказывают действие на все микроокружение. Это создает условия для окисления ДНК, возникновения мутаций, изменения внеклеточного матрикса, с последующим накоплением поврежденных белков, развитием тканевых патологий, гибелью клеток паренхимы органов, развитием фиброза и т.п. Хронические воспаления вызывают перманентный окислительный стресс в пораженных тканях, способствуя ускоренной эрозии теломер и локальной выработке ресурса регенерации ткани. Это может приводить к «локальным прогериям», то есть к локальному старению тканей, что лежит, например, в основе ряда нейродегенеративных заболеваний, а также способствует развитию легочной эмфиземы, патологии почек и т.д. В патогенезе всех этих состояний самую активную роль играет р53
[11, 14].
Таким образом, функция р53 не только обеспечивает пресечение «неправильного поведения» клеток, но и решает судьбу людей в случае их неразумного обращения со своим здоровьем. Знание механизмов действия р53 еще раз убеждает в неоспоримом преимуществе профилактического подхода к борьбе с болезнями. В основе здоровья и долголетия лежит умеренность, и тогда р53 действительно становится нашим «Ангелом Хранителем» [12]. Диагностика уровня белка р53 и способы влияния на его уровень открывают новые возможности для геропрофилактики.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аббасова С.Г., Липкин В.М., Трапезников Н.Н. [и др.]. Система Fas-FasL в норме и при патологии // Вопросы биол. мед. и фарм. химии.- 1999. - № 3. - С. 3-16.
2. Анисимов В.Н. Крутько В.Н. Фундаментальные проблемы изучения продолжительности жизни // Вестник Российской академии наук. - 2006. - Т. 66, № 6. - С. 507-511.
3. Белушкина Н.Н., Хасан Хамад Али, Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза // Вопросы биол. мед. и фарм. химии. - 1998. - № 4. - С. 15-23.
4. Дильман В.М. Большие биологические часы. - М.: Знание, 1981. - 207 с.
5. Донцов В.И., Крутько В.Н., Подколзин А.А. Старение: механизмы и пути преодоления. - М.:
Биоинформсервис, 1997. - 220 с.
6. Лю Б.Н. Кислородно-перекисная концепция апоптоза и возможные варианты его механизма // Успехи соврем. биол. - 2001. - Т 121, № 5. - С. 488-501.
7. Нестерова М.В., Чо-Чанг Ю.С., Северин Е.С. Роль антисмысловых олигонуклеотидов в регуляции клеточных процессов // Вопросы биол. мед. и фарм. химии. - 1998. - № 4. - С. 3-14.
8. Подколзина А.А., Донцова В.И., Крутько В.Н. Профилактика старения // Ежегодник Национального Геронтологического Центра. - 1998. - Вып. 1. - С. 87-105.
9. Скулачев В.П. Старение организма // Биохимия. - 1997. - Т. 62. - С. 1394-1399.
10. Титов С.А., Крутько В.Н. Современные представления о механизмах старения (Обзор) // Физиология человека. - 1996. - T. 22, № 2. - С. 118-123.
11. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. - 1996. - Т. 6. - С. 10-23.
12. Abastado J.P. Apoptosis: function and regulation of cell death // Res. Immunol. - 1996. - Vol. l47. - P. 443456.
13. Arends M.J., Wyllie A.H. Apoptosis. Mechanism and role in patology // Intern. Rev. Exp. Pathol. - 1991. -Vol. 32. - P. 223-254.
14. Bulpitt C.J. Assessing biological age: practicality? (Review) // Gerontology. - 1995. - Vol. 41. - P. 315-316.
15. Dontsov G. Lymphocyte regulation of cellular growth of somatic tissues and a new immune theory of ageing // Human Physiology. - 1998. - Vol. 24, № 1. - P. 73-78.
16. Harman D. Free-Radical Theory of Aging: Increasing the Functional Life Span // Ann. N. Y. Acad. Sci. -1994. - Vol. 717. - P. 1-15.
17. Harman D. Aging: Phenomena and theories // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1998. - Vol. 854. - P. 1-7.
18. Hayflick L. The serial cultivation of human diploid cell strains // Exp. Cell Res. - 1961. - Vol. 25. - P. 585621.
19. Martin G.R., Baker G.T. Aging and the Aged: Theories of Aging and Life Extension // Encyclopedia of Bioethics. - New York: MacMillan. - 1993. - Vol. 3. - P. 731-743.
20. Mecocci P. [et al.]. Age-dependent increases in oxidative damage to DNA, lipids, and proteins in human skeletal muscle // Free Radicai Biological Medicine. - 1999. - Vol. 26. - Р. 303-358.
21. McClean G.E. Biomarkers of age and aging (Review) // Exp. Gerontology. - 1997. - Vol. 32. - P. 87-94.
22. Pan H., Yin C., Dyke T.V. Apoptosis and cancer mechanisms // Cancer Surveys. - 1997. - Vol. 29. - P. 305327.
23. Balin A.K. Practical Handbook of Human Biological Age Determination. - Boca Raton. FL: CRC Press, 1996. - 521 p.
24. Turturro A. [et al.]. Biomarkers of aging: an overview // Biomed. Envir. Sci. - 1991. - Vol. 4, № 2. -Р 130-153.
25. Zs.-Nagy I., Harman D., Kitani K. Pharmacology of Aging Processes: Methods of Assessment and Potential Interventions // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1994. - Vol. 71. - P. 233-243
Абдрашитова Аделя Тафкильевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры экологической медицины с курсом эндоэкологической реабилитации ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава», Россия, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 44-74-96, e-mail: [email protected]
Белолапенко Ирина Александровна, старший лаборант кафедры экологической медицины с курсом эндоэкологической реабилитации ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава», Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 44-74-96, e-mail: [email protected]
Панова Тамара Николаевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава», Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 44-74-96, e-mail: [email protected]
