CC BY
399
СРОЧНО В НОМЕР
УДК 616.89:612.67
СТРЕСС И СТАРЕНИЕ
1 2 В.И. Федорова , И.Н. Денисова
ФГБУГосударственный научно-исследовательский центр профилактической медицины МЗ РФ
Проблема влияния стресса на процесс старения организма представлена как в историческом аспекте, так и с современных позиций. Описаны основные механизмы клеточного и субклеточного старения вследствие воздействия стрессовых факторов.
Ключевые слова: старение, стресс, окислительный стресс, апоптоз Key words: aging, stress, oxidative stress, apoptosis
Старение — это процесс постепенного угасания основных функций организма (регенераци-онных, репродуктивных и др.), вследствие которого организм теряет способность поддерживать гомеостаз, противостоять стрессам, болезням и травмам, что делает гибель неизбежной, это процесс взаимодействия генов и среды, регулируемый стрессом, метаболическими факторами и репродукцией, а также защитными системами на уровне клетки, ткани и организма.
Механизмы старения достаточно сложны и многообразны. Сегодня существует множество теорий старения, но все их можно разделить на две большие группы — теории «запрограммированного» и «непрограммированного» старения.
С позиции первого подхода старение представляет собой генетически запрограммирован-
1 Федорова Вера Ивановна, д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины МЗ РФ. Тел.: 8-917-511-52-01. E-mail: [email protected].
Денисова Ирина Николаевна, врач-психиатр Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины МЗ РФ. Тел.: 8-910-442-66-54. E -mail: [email protected].
ный процесс, выработавшийся в эволюции как инструмент, ограничивающий продолжительность индивидуальной жизни.
С позиции второго подхода старение — это результат накопления в течение жизни «ошибок и катастроф», когда случайно происходят нарушения и повреждения («непрограммированное» старение).
Еще в 1924 г. автор учения о высшей нервной деятельности Иван Петрович Павлов выдвинул предположение о нейрогенной природе основного механизма старения: нервное перенапряжение и потрясения вызывают преждевременное старение организма. В дальнейшем его ученица М.К. Петрова на модели искусственных неврозов развила нейрогенную теорию старения, обнаружив у невротизированных собак такие признаки одряхления, как похудение, разрушение зубов, выпадение шерсти и образование опухолей [10].
В.В. Фролькис с соавт. считали, что многие проявления старения сходны с изменениями, которые наступают у взрослых животных и у людей при стрессе, что позволило обосновать выдвинутую ими идею: при старении развивается так называемый стресс-возраст-синдром [14].
При стресс-возраст-синдроме многое имеет приспособительное значение, однако многое становится причиной повреждения, болезней. Важно другое: если в молодом возрасте стрессовая ситуация мобилизует приспособительные возможности организма, то в пожилом на фоне уже имеющегося стресс-возраст-синдрома дополнительный стресс может привести к стойкому повышению артериального давления, инфаркту, инсульту и др., т. е. защитное переходит в свою противоположность — повреждение.
В своей книге «Стресс жизни» Г. Селье определил старение как итог всех стрессов, которым подвергался организм в течение жизни. Оно соответствует «фазе истощения» общего адаптационного синдрома и в известном смысле представляет собой свернутую и ускоренную версию нормального старения.
В 1982 г. Селье определяет стресс как совокупность стереотипных филогенетических запрограммированных неспецифических реакций организма на сильные, сверхсильные, экстремальные воздействия, сопровождающиеся перестройкой адаптивных сил организма. По мере формирования устойчивой адаптации нарушения гомеостаза, составляющие стимул стресс-синдрома, постепенно исчезают, как и сам стресс-синдром, сыграв важную роль в становлении адаптации.
Если же адаптация, требующая напряжения и мобилизации всех систем, усиливается и удлиняется по времени, то может произойти срыв адаптационных систем, и, таким образом, стресс вызовет нарушение гомеостаза и будет способствовать возникновению того или иного заболевания и старению организма [11,12].
Адаптационный ответ на стресс реализуется активацией оси гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников, а также симпатоадреналовой системы, в результате чего повышается синтез глюкокортикоидов и катехоламинов (адреналина и норадреналина).
Повышенный уровень катехоламинов и глю-кокортикоидов при хроническом стрессе вызывает повреждение клеток. По данным ряда авторов, первым звеном повреждения клеток при стрессе является активация перекисного окисления липидов катехоламинами [8,9]. Избыток ка-техоламинов и продуктов их неполного окисле-
ния, а также инактивация ферментных и неферментных антиокислительных продуктов при стрессе способствуют переключению оксидазно-го пути утилизации кислорода в организме — главного источника энергии, сопряженного с ре-синтезом АТФ, на оксигеназный, предполагающий включение одного, двух, трех атомов кислорода в молекулу субстрата. При этом происходит образование высокотоксичных продуктов сво-боднорадикального окисления. Образующиеся продукты оксигеназного окисления О2 воздействуют на липиды, ненасыщенные жирные кислоты с разрушением фосфолипидов мембран. Этот процесс получил название перекисное окисление липидов (ПОЛ). В крови накапливаются вторичные его продукты (диеновые конъюгаты, ши-фовые основания), повреждающие мембраны клеток и субклеточные структуры. Этому действию способствуют образовавшиеся в результате окисления жирных кислот спирты, кетоны, альдегиды. Накапливающиеся гидроперекиси образуют трансмембранные перекисные кластеры, которые являются каналами проницаемости для ионов Са , , что способствует избыточному накоплению Са2 в клетках и реализации его повреждающего действия [3—7,22].
Активные формы кислорода повреждают ДНК, нуклеотидфосфаты, замедляют или извращают клеточное деление. Это нашло подтверждение в теории старения Эмануэля—Хармана [15,18,19], в работах Ф.З. Меерсона [8,9], пе-рекисной теории атерогенеза-тромбообразова-ния О.Н. Воскресенского [2].
В 1956 г. вышла легендарная статья Д. Хармана [20] о старении и свободных радикалах, в которой он высказал идею о связи причины некоторых заболеваний с повреждающим действием свободных радикалов на организм человека, объясняя причины возникновения и развития более 60 различных заболеваний. Накопление повреждений ДНК в процессе оксидантного стресса — это основа свободнорадикальной теории старения Хармана: свободные радикалы повреждают клетку. Харман пришел к выводу, что основную роль в свободнорадикальных процессах играют митохондрии, и в 1972 г. опубликовал статью [21], где изложил митохондриальную теорию. Один из главных источников активных форм кислорода (АФК) в клетке — окислительное фос-
форилирование в митохондриях. Митохондрия имеет свой аппарат репарации повреждений ДНК экзогенными и эндогенными агентами. Ок-сидантное повреждение ДНК вызывает изменение оснований, появление АР-сайтов, блокирующих действие ДНК-полимераз, и другие виды повреждения. Повреждение мтДНК приводит к усилению синтеза АФК, что в свою очередь приводит к еще большему повреждению мтДНК — замыкается порочный круг, что, в конце концов, приводит к смерти клетки. Повреждение макромолекул (и клетки в целом) в результате действия активных форм кислорода называется окси-дантным стрессом.
В ходе исследований группы ученых под руководством профессора Томаса фон Зглиницки [27] показано, что окислительный стресс является одним из ключевых факторов укорочения теломер — концевых участков хромосом — он сильнее воздействует на укорочение теломер, чем репликативное старение. В каждом цикле деления теломеры клетки укорачиваются из-за неспособности ДНК-полимеразы синтезировать копию ДНК с самого конца. Данный феномен носит название концевой недорепликации и является одним из важнейших факторов биологического старения. По причине высокого содержания гуанина в теломерах, последние очень чувствительны к активным формам кислорода (АФК). АФК вызывают одноцепочечный разрыв в теломерах, который не может быть устранен из-за отсутствия необходимых ферментов. Авторами продемонстрировано, что антиоксидантная терапия способна противостоять укорочению теломер и замедлять старение, защищая их от АФК.
Сотрудники лаборатории показали, что реп-ликативное старение фибробластов человека в значительной мере зависит от стрессовых факторов.
В классическом варианте термин «реплика-тивное старение» применяется для описания необратимого ареста клеточного цикла, связанного с дисфункцией теломер, в частности с их укорочением. Однако в последнее время ученые все чаще используют этот термин для описания стресс-индуцированного старения. Объясняется это тем, что определенный вид стресса может индуцировать дисфункциональность теломер, в том числе и их укорочение, что в свою очередь приводит к
тем же механизмам, что и при классическом реп-ликативном старении [24].
Накопление повреждений ухудшает состояние компонентов клеток, клеточные функции и изменяет тканевый гомеостаз, что приводит к клеточному старению, избыточному апоптозу, перестройке метаболизма клетки, в конечном итоге оказывая влияние на весь организм.
В ответ на стресс с целью сохранения организма поврежденные клетки могут либо войти в состояние «ареста» клеточного цикла (сенесцен-ции) с целью избежать опасности трансформации в злокачественную клетку, или активировать генетически заложенную программу клеточной гибели, которая позволяет клетке элиминировать себя, не затрагивая при этом соседние клетки (путем апоптоза или аутофагии) [1,13].
Арест деления клетки рассматривается в настоящее время как основной процесс клеточного старения. Способствуют переходу клетки в состояние покоя укорочение теломер, повреждение ДНК и оксидантный стресс. С возрастом се-несцентные клетки накапливаются в пролифера-тивных тканях и вырабатывают различные про-теазы деградации, факторы роста и цитокины, что оказывает воздействие на функции соседних клеток, не находящихся в состоянии покоя.
После массового накопления стареющих клеток пролиферативный потенциал регенерирующих тканей снижается из-за уменьшения стволовых клеток.
Механизм апоптоза является наиболее подробно изученной формой запрограммированной клеточной гибели, которая играет важную роль в эмбриональном развитии и организменном старении. Он включает в себя контролируемую активацию протеаз и других гидролаз, которые быстро разрушают все клеточные структуры.
В отличие от гибели клеток путем некроза, при котором разрушается мембрана клеток и запускается воспалительная реакция, апоптоз происходит в пределах неповрежденной мембраны, без ущерба для соседних клеток.
В процессе старения в результате различных повреждающих факторов, стрессов в генах накапливается большое количество повреждений или мутаций, что определяет развитие возрастной патологии, включая рак. Баланс между апопто-зом и «арестом» поврежденных клеток наиболее
важен как компромисс между старением и раком. Как и клеточное старение, апоптоз является крайней формой клеточного ответа на стресс и представляет собой важный механизм подавления опухолей. Сообщается о том, что при помощи манипулирования уровня экспрессии Bcl-2 или ингибирования каспаз можно направить клетку, которая обычно бы умерла путем апоптоза, в состояние покоя [16,23]. Были предприняты попытки затормозить клеточное старение путем повышенного уровня теломеразы, что в итоге не предотвращает клеточного старения, а защищает клетки от апоптоза. Эти исследования ясно указывают на пересечение процессов апоптоза и клеточного старения, например, на уровне белка — супрессора опухоли p53. Результатом активации р53 является остановка клеточного цикла и репликации ДНК; при сильном стрессовом сигнале — запуск апоптоза. Описан целый ряд состояний, в которых активируется р53, в том числе состояние гипоксии, ишемии, гипероксии, действие оксида азота (NO) и многое другое, возникающее при стрессе.
В 1974 г. А. Tissieres и соавт. [26] впервые обнаружили, что в ответ на повышение температуры среды у личинок дрозофилы происходит активация синтеза специфической группы белков. Эта группа белков получила название белков теплового шока (heat shock proteins, Hsp). Позже установлено, что синтез этих белков индуцируется не только при повышении температуры, но и при многих других неблагоприятных воздействиях. После воздействия различных стрессиру-ющих факторов в клетке наблюдают высокий уровень белков теплового шока, являющихся шаперонами, облегчающими укладку, сборку и деградацию других белков [17,25]. Это один из молекулярных механизмов защиты при стрессе. Глюкокортикоиды взаимодействуют с белками теплового шока Hsp90, входящими с состав их рецепторного комплекса [26]. Hsp также участвуют в процессах репарации или элиминации неправильно свернутых или денатурированных белков. Повышенный синтез Hsp наблюдается не только в клетках, в которых происходит накопление нерастворимых белковых агрегатов, но и в клетках, подвергшихся воздействию различных неблагоприятных факторов.
Нэр участвуют в формировании перекрестной резистентности и феномена адаптационной стабилизации структур, в восстановлении нативной конформации белковых молекул, в восстановлении активности ферментов, они взаимодействуют с антиоксидантной системой и системой генерации оксида азота. Система Нэр является одним из обязательных звеньев неспецифического ответа клетки на повреждение, и в организме человека эта система находится под нейрогуморальным контролем. Доказано, что Нэр опосредуют действие глюко-, минералокортикоидов и половых гормонов. В настоящее время кортикостероидам придается решающее значение в координации взаимодействия эндокринной и иммунной систем при стрессе. Поэтому участие отдельных Нэр в рецепции кортикостероидов и стероидогенезе может предопределять связь между внутриклеточной эндогенной системой защиты, к которой относится система Нэр, и центральным звеном общего адаптационного синдрома при стрессе. Нэр, как шапероны, участвуют в синтезе гли-копротеинов, к которым относится тиреоглобу-лин, причем механизм стрессорной активации синтеза белков теплового шока характеризуется высокой тканевой специфичностью.
В настоящее время для снижения негативных последствий стресса и предупреждения старения активно используется метод тренировки адаптационного гомеостаза. Сущность метода состоит в воздействии на организм раздражителей малой интенсивности, при котором происходит длительное и устойчивое повышение сопротивляемости к факторам внешней среды. В этом и состоит тренировка механизмов адаптации, увеличивается их мощность и адаптивность организма.
В медицине к таким оздоровительным факторам, которые используются в качестве тренировки адаптационного гомеостаза, повышающим резервные возможности организма, относятся психологические установки, дыхательные и физические упражнения, диета, физиотерапевтическое и гипоксическое воздействие, лекарственные препараты.
Регулярные тренировки адаптационного го-меостаза приводят к формированию стереотипного ответа, который не оказывает повреждающего действия на организм человека. В ЦНС устанавливается так называемая физиологическая
доминанта, следствием которой является устойчивость к стрессорным факторам, а также благоприятный психоэмоциональный фон. При наличии этой доминанты даже сильный стресс не вызывает резких колебаний в системе гомеостаза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Робертс К., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки. М.: Мир. 1994. Т. 1-3.
2. Воскресенский О. Н., Бобырев В. Н. Защитники сосудов — ангиопротекторы // Химия и жизнь. 1983. № 12.
3. Гусев В. А., Панченко Л. Ф. Современные концепции свободнорадикальной теории старения // Нейрохи-мия. 1997. Т. 14. С. 14—29.
4. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: современное состояние и перспективы // Успехи геронтологии. 1998. Вып. 2. С. 37—42.
5. Кольтовер В.К. Надежность ферментативной защиты клетки от супероксидных радикалов и старение // Докл. АН СССР. 1981. Т. 256. С. 199—202.
6. Кольтовер В.К. Детерминированная надежность ферментов и стохастическая природа старения // Надежность биологических систем. Киев: Наукова думка. — 1985. С. 148—161.
7. Кольтовер В.К. Генетическая детерминированность молекулярных конструкций клеток и стохастическая реализация программы старения // Надежность и элементарные события процессов старения биологических объектов. Киев: Наукова думка. 1986. С. 38—52.
8. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессор-ных и ишемических повреждений сердца. М.: Медицина. 1984. 269 с.
9. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Наука. 1981. 278 с.
10. Павлов И. П. Полное собрание сочинений. 1951. Т. IV. С. 324.
11. Селье Г. Стресс без дистресса. М.: Прогресс. 1979. 123 с.
12. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М.: Медгиз. 1960. 255 с.
13. Скулачев В. П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма // Биохимия. 1999. С. 1418—1426.
14.Фролькис В.В. Старение и стресс-возраст-синдром // Геронтология и гериатрия. Ежегодник. 1990. С. 53—62.
15. Emanuel N.M. Age-related factors in carcinogenesis. Eds. Likhachev A.J., Anisimov V.N., Montesano R. Lyon: IARC. 1985. P. 127.
16. Esposti MD. Bcl-2 antagonists and cancer: from the clinic, back to the bench. // Cell Death Dis. 2010. 1. Р. 37.
17. Furay A., Murhy E., Mattson M., Guo Z., Herman J. Region-specific regulation of glucocorticoid receptor/HSP90 expression and interaction in brain // J. Neurochem. 2006. V. 98. N 4. P. 1176-1184.
18. Harman D. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994. V. 717. P. 1.
19. Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry // J. Gerontol. 1956. Jul. 11 (3). Р. 298-300.
20. Harman D. Free radical theory of aging: Beneficial effects of adding antioxidants to the maternal mouse diet on the life span of offspring; possible explanation of the sex difference in longevity. // Age. 1979. V. 2. P. 109-122.
21. Harman D. The biological clock: The mitochondria? // J. Amer. Geriatrics. Soc. 1972. V. 20. P. 145-147.
22. Papa S., Skulachev V.P. // Molec. Cell. Biochem. 1997. Vol. 174. P. 305-319.
23. Placzek W.J., Wei J., Kitada S., Zhai D., Reed J.C., Pel-lecchia M. A survey of the anti-apoptotic Bcl-2 subfamily expression in cancer types provides a platform to predict the efficacy of Bcl-2 antagonists in cancer therapy // Cell Death Dis. 2010. 1:e40.
24. Shay J.W., Wright W.E. Senescence and immortalization: role of telomeres and telomerase // Carcinogenesis. May 2005. 26 (5). Р. 867-874.
25. Santoro M.G. Heat shock factors and the control of the stress response // Biochemical pharmacology. 2000. Vol. 59. № 1. Р. 55-63.
26. Tissieres, A., Mitchell, H.K., Tracy, U.M. // J. Mol. Biol. 1974. V. 84. Р. 389-398.
27. Zglinicki T., Saretzki G. Replicative aging telomers, and oxidative stress // Ann. NY Acad. Sci. 2002. Vol. 952. Р. 24-29.
Поступила 12.01.2012
