CC BY
245
Детская андрология и эндокринология
Володько Е.А.1, Латышев О.Ю.1, Окулов А.Б.1, Бровин Д.Н.2, Киселева Е.В.1, Окминян Г.Ф.1, Сангаре К.Д.1, Аникиев А.В.2, Самсонова Л.Н.1
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117036, г. Москва, Российская Федерация
Для корреспонденции
Латышев Олег Юрьевич - кандидат медицинских наук, доцент кафедры детской эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России
Адрес: 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1 Телефон: (495) 680-05-99 E-mail: olatyshev1975@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-0208-4116
Нарушение формирования пола: современное состояние проблемы (лекция)
В лекции в сжатой форме представлена информация о наиболее распространенных вариантах нарушения формирования пола (НФП) в соответствии с современными литературными данными и собственными исследованиями. Учитывая основные этапы фетальной дифференцировки пола, раскрыты этиология и патогенез формирования нарушений пола. Представлена современная классификация НФП, соответствующие клинические проявления и этапы диагностики, включающие особенности гормональных, генетических и инструментальных исследований. Лекция сопровождается контрольными вопросами для закрепления знаний и умений.
Ключевые слова: нарушение формирования пола; этиология; патогенез; диагностика
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Володько Е.А., Латышев О.Ю., Окулов А.Б.; сбор и обработка материала - Бровин Д.Н., Киселева Е.В., Окминян Г.Ф.; написание текста - Володько Е.А., Латышев О.Ю., Сандере Д.К., Самсонова Л.Н.; редактирование - Латышев О.Ю., Аникиев А.В.
Для цитирования: Володько Е.А., Латышев О.Ю., Окулов А.Б., Бровин Д.Н., Киселева Е.В., Окминян Г.Ф., Сангаре К.Д., Аникиев А.В., Самсонова Л.Н. Нарушение формирования пола: современное состояние проблемы (лекция) // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2022. Т. 18, № 2. С. 58-69. DOI: https://www.doi.org/10.33029/1816-2134-2022-18-2-58-69
Статья поступила в редакцию 02.05.2022. Принята в печать 01.06.2022.
Volodko E.A.1, Latyshev O.Yu.1, Okulov A.B.1, Brovin D.N.2, Kiseleva E.V.1, Okminyan G.F.1, Sangare K.D.1, Anikiev A.V.2, Samsonova L.N.1
1 Russian Medical Academy of Continuing Medical Education of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 125993, Moscow, Russian Federation
2 National Medical Research Center of Endocrinology of the Ministry of Health of the Russian Federation, 117292, Moscow, Russian Federation
Disorders of sex development: the current state of the problem (lecture)
In the lecture, in a concise form, information is presented on the most common variants of disorders of sex development (DSD) in accordance with modern literature data and our own research. Taking into account the main stages of fetal sex differentiation, the etiology and pathogenesis of the formation of sex disorders are revealed. Presents a modern classification of DSD, the corresponding clinical manifestations and stages of diagnosis, including the features of hormonal, genetic and instrumental studies. The lecture is accompanied by control questions to consolidate knowledge and skills.
Keywords: disorders of sex development; etiology; pathogenesis; diagnostics
Funding. The study had no sponsorship.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Authors contribution. The concept and design of the study - Volodko E.A., Latyshev O.Yu., Okulov A.B.; collection and processing of the material - Brovin D.N., Kiseleva E.V., Okminyan G.F.; writing of the text - Volodko E.A., Latyshev O.Yu., Sandere D.K., Samsonova L.N.; editing -Latyshev O.Yu., Anikiev A.V.
For citation: Volodko E.A., Latyshev O.Yu., Okulov A.B., Brovin D.N., Kiseleva E.V., Okminyan G.F., Sangare K.D., Anikiev A.V., Samsonova L.N. Disorders of sex development: the current state of the problem (lecture). Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2022; 18 (2): 58-69. DOI: https://www.doi.org/10.33029/1816-2134-2022-18-2-58-69 (in Russian) Received 02.05.2022. Accepted 01.06.2022.
Посвящается памяти профессора Э.П. Касаткиной
После ознакомления с материалом лекции специалист должен знать:
1. Механизм фетальной дифференци-ровки пола.
2. Определение «нарушения формирования пола» (НФП).
3. Клинические проявления НФП.
4. Классификацию НФП.
5. Алгоритмы диагностики вариантов НФП.
После ознакомления с материалом лекции специалист должен уметь:
1. Оценивать степень маскулинизации наружных половых органов по шкале EMS (External Masculinization Score) (см. таблицу).
2. Формировать план обследования пациента с НФП.
3. Оценивать коэффициенты тестосте-рон/дигидротестостерон и тестосте-рон/андростендион.
4. Анализировать результаты гормонального обследования с учетом возраста пациента.
5. Анализировать результаты инструментальных методов обследования.
Шкала EMS (External Masculinization Score, 2000)
Характеристика Баллы
Расщепление мошонки
Есть 3
Нет 0
Кавернозные тела
Нормальные размеры 3
Микропенис 0
Гипоспадия
Нет 3
Головчатая 2
Стволовая 1
Мошоночно-промежностная 0
Правая и левая гонада (шкала для каждой)
В мошонке 1,5
В паховом канале 1
В брюшной полости 0,5
Отсутствует 0
Нарушение формирования пола.
Определение. Эпидемиология
Нарушение формирования пола (disorders of sex development, DSD) - гетерогенная группа врожденных заболеваний, обусловленных несоответствием между генетическим, гонадным и фенотипическим полом. НФП занимает одно из лидирующих мест среди заболеваний, вызванных
хромосомными или генетическими аномалиями. Распространенность патологии составляет 1 случай на 4500-5000 новорожденных. Актуальность проблемы определяется распространенностью заболевания в популяции, трудностью верификации нозологического варианта, сложностью выбора пола воспитания и реабилитации в выбранном поле, высоким риском онкологических заболеваний [1-3].
Фетальная дифференцировка пола
Процесс формирования наружных и внутренних половых органов в период внутриутробного развития можно разделить на 3 этапа. I этап заключается в формировании недифференцированных гонад, внутренних (мюллеровы и воль-фовы протоки, урогенитальный синус) и наружных (половой бугорок, уретральные и лабиоскротальные складки) половых органов. II этап характеризуется дифференцировкой гонад по мужскому или женскому типу. На III этапе происходит процесс формирования внутренних и наружных половых органов по мужскому или женскому типу.
Формирование недифференцированных наружных и внутренних половых органов происходит на 3-5-й неделе внутриутробного развития. Закладки наружных половых органов (половой бугорок, уретральные, лабиоскротальные складки) и часть закладок внутренних половых органов (недифференцированные гонады, урогенитальный синус) являются бипо-тентными и могут служить основой формирования как мужских, так и женских половых органов. Напротив, мюллеровы и вольфовы протоки являются унипо-тентными и могут развиваться только по мужскому (придаток яичка, семенные пузырьки, семявыносящие протоки) или женскому (матка, фаллопиевы трубы, верхняя треть влагалища) типу соответственно.
Дифференцировка гонад происходит на 7-й неделе внутриутробного развития. Пусковым фактором дифференцировки
наружных и внутренних половых органов является наличие SRY и группы близких по действию генов, активация которых сдвигает баланс между тестикулярными и овариальными генами и тем самым определяет дифференцировку гонады по мужскому типу.
При отсутствии SRY и группы близких генов из недифференцированной гонады формируется яичник. Процесс трансформации недифференцированной гонады в яичник зависит от активности ряда генов, таких как WNT4, DAX1 и др.
Заключительный этап трансформации наружных и внутренних половых органов по мужскому типу находится под гормональным контролем. Напротив, формирование женского фенотипа является гормо-нальнонезависимым.
В реализации III этапа формирования половых органов мужского типа принимают участие 3 тестикулярных гормона: антимюллеров гормон (АМГ), тестостерон/ метаболиты тестостерона и инсулинопо-добный фактор роста (ИФР)-3. Клетки Сертоли, которые первыми появляются в формирующемся яичке, секрети-руют АМГ, действие последнего приводит к регрессии мюллеровых протоков на 8-9-й неделе внутриутробного развития. Запуск секреции АМГ клетками Сертоли регулируется геном SOX9. Андрогены, секретируемые клетками Лейдига, дифференцируют вольфовы протоки, урогенитальный синус и закладки наружных половых органов на 8-13-й неделе внутриутробного развития. Под действием тестостерона из вольфовых протоков формируются придаток яичка, семенные пузырьки, семявыносящие протоки, а из урогениталь-ного синуса - предстательная железа. Под действием фермента 5а-редуктазы 2 тестостерон трансформируется в дигидроте-стостерон. Последний участвует в формировании наружных половых органов по мужскому типу. Половой бугорок, уретральные и лабиоскротальные складки дают начало половому члену, уретре, мошонке.
Клетки Лейдига также секретируют ИФР-3, играющий ведущую роль в процессе опускания яичек в мошонку.
Процесс дифференцировки наружных и внутренних половых органов проходит в I триместре беременности и не зависит от гонадотропных гормонов гипофиза плода. Секреция АМГ определяется генетическими факторами, а продукция тестостерона и ИФР-3 клетками Лей-дига - плацентарным хорионическим гона-дотропином [4].
Этиология и патогенез
Процесс половой дифференцировки может быть нарушен на любой из 3 последовательных стадий.
Следует разделять патогенез НФП в случае кариотипа 46,ХУ/компонент У-хромосомы и вариантов заболевания с кариотипом 46,ХХ.
Патогенез недостаточной маскулинизации при НФП с кариотипом 46,ХУ/ компонент У-хромосомы связан с недостаточной продукцией или нарушением действия андрогенов. Можно выделить 3 патогенетических механизма, приводящих к абсолютному или относительному дефициту мужских половых гормонов и, следовательно, к недостаточной маскулинизации наружных и внутренних половых органов.
1-й механизм связан с нарушением формирования яичка (дисгенезия) из недифференцированной гонады, что ведет к недостаточной секреции как тестостерона, так и других гормональных продуктов - ИФР-1, АМГ
2-й патогенетический механизм определяется недостаточной секрецией тестостерона или нарушением преобразования тестостерона в активный метаболит - ди-гидротестостерон. Нарушение процесса синтеза тестостерона, в свою очередь, определяется инактивирующей мутацией рецептора лютеинизирующего гормона (ЛГ) или дефектом ферментных систем, участвующих в биосинтезе тестостерона.
Учитывая, что ряд ферментных систем, участвующих в биосинтезе тестостерона, задействован в синтезе гормонов коры надпочечников, некоторые варианты НФП сопровождаются надпочечниковой недостаточностью.
Особая форма НФП связана с низкой активностью ферментной системы 5а-редуктазы 2, осуществляющей трансформацию тестостерона в дигидротесто-стерон.
Помимо нарушения секреции тестостерона и образования его активной формы (дигидротестостерон), к развитию НФП приводит нарушение чувствительности рецепторов к тестостерону [5-7].
В случае НФП с кариотипом 46,XX основным механизмом развития заболевания является избыточное поступление андрогенов к плоду, приводящее к маскулинизации наружных половых органов. Причиной избыточной продукции андро-генов у плода с кариотипом 46,XX может служить присутствие в кариотипе гена SRY или дисбаланс между «мужскими» и «женскими» генами в пользу «мужских», что приводит развитию дисгенетичных гонад, продуцирующих тестостерон.
2-й причина маскулинизации половых органов плода - избыточная продукция андрогенов надпочечниками плода.
Следующий механизм маскулинизации плода с женским кариотипом - недостаточная ароматизация андрогенов плода в плаценте, связанная с дефектом ферментной системы ароматазы.
Редким механизмом маскулинизации плода являются избыточная продукция и поступление мужских половых гормонов от матери [6].
Классификация
Согласно международным рекомендациям (Consensus statement on management of intersex disorders, 2006), в основу классификации НФП положен цитогенетический принцип. НФП принято классифицировать, отражая прежде всего генетический пол.
На основании результатов цитогенетиче-ского исследования все варианты заболевания разделены на 3 группы, каждая из них включает отдельные клинические варианты, указывающие на генетическую или морфологическую этиологию аномалий дифференцировки гонад и развития половых органов:
• НФП, связанное с патологическими изменениями половых хромосом (го-носомное НФП). Причиной возникновения гоносомных вариантов НФП являются численные или структурные аномалии гоносом, а также гетерока-риотипический 46,ХХ/46,ХУ химеризм. В результате возникает дисбаланс Х- и У-сцепленных генов, что ведет к нарушению дифференцировки гонад с формированием дисгенетичной гонады и, как следствие, к нарушению строения наружных и/или внутренних половых органов. В группу «гоносом-ные НФП» включают синдром Шере-шевского-Тернера, синдром Клайн-фельтера, 45,Х/46,ХУ смешанную или овотестикулярную дисгенезию гонад, 46,ХХ/46,ХУ химеризм/овотестикуляр-ную дисгенезию гонад.
• НФП с кариотипом 46,ХY. В отличие от гоносомных НФП, патогенез неполной маскулинизации наружных и/или внутренних половых органов гетерогенный. Причиной нарушения строения половых органов, как было сказано выше, может служить как нарушение диф-ференцировки гонад, так и нарушение биосинтеза или действия тестостерона. В подгруппу с нарушением формирования гонад (дисгенезия) включают полную, неполную дисгенезию гонад, овотестис и тестикулярную регрессию.
В группу нарушения биосинтеза и действия андрогенов отнесены различные нарушения биосинтеза тестостерона, дефицит синтеза дигидротестостерона (дефект ферментной системы 5а-редуктазы 2), инактивирующие мутации гена рецептора андрогенов.
• НФП с кариотипом 46,ХХ. Причиной нарушения строения наружных и/или внутренних половых органов при карио-типе 46,ХУ могут быть дефекты формирования яичника (дисгенезия) или избыток андрогенов. Варианты НФП, связанные с нарушением формирования яичника, представлены овотестикулярной, тестикулярной формой и чистой дисгенезией гонад [2].
Причиной избытка андрогенов, приводящей к частичной маскулинизации наружных половых органов, могут служить избыточная продукция андрогенов плодом, недостаточная ароматизация андрогенов, производимых плодом, и, реже, избыточное поступление андрогенов к плоду от матери.
Самым распространенным вариантом НФП 46,ХХ, связанным с избыточным действием андрогенов, является группа заболеваний, объединенных термином «врожденная гиперплазия коры надпочечников, связанная с избыточной продукцией ан-дрогенов в надпочечниках плода».
Диагностика
В настоящее время не существует единого диагностического алгоритма обследования пациента с НФП. Обследование пациента с НФП направлено на решение основной задачи - выбор пола, в соответствии с которым будет проводиться его реабилитация. Для решения этой задачи необходимо определить точную причину заболевания (нозологический вариант НФП), оценить функциональное состояние гонад у пациентов с У-хромосомой/ее фрагментом, определить степень риска развития онкологических заболеваний. Установление точной причины НФП позволяет в большинстве случаев осуществлять обоснованный выбор пола воспитания. Однако установление окончательного нозологического варианта НФП возможно не более чем в 50-70% случаев. Как правило, первым шагом является цитогенетическое исследование [9].
Группа НФП 46,XX представлена главным образом врожденной дисфункцией коры надпочечников, в большинстве случаев дефектом ферментной системы 21-гидроксилазы. Диагностика врожденной дисфункции коры надпочечников начинается с анализа результатов неона-тального скрининга. Другие варианты НФП с кариотипом 46,XX встречаются значительно реже. К редким вариантам НФП с кариотипом 46,XX относятся варианты дисгенезии гонад (тестикулярное, овоте-стикулярное НФП, чистая дисгенезия), дефицит ферментной системы ароматазы и ряд других. Большинство из них имеет специфическую клиническую картину. Следовательно, вероятность установления точного нозологического варианта НФП с кариотипом 46,XX высокая.
Группа НФП, связанная с патологией половых хромосом, гетерогенна по структуре. Ключом к диагностике варианта НФП в этой группе является цитогенетическое исследование [3, 4, 7-9].
Случаи НФП с кариотипом 46,ХУ представляют наиболее сложную группу для верификации нозологического варианта, в отличие от НФП 46,ХХ и гоносомного варианта заболевания [1, 2, 10].
Однако при некоторых вариантах НФП установление окончательного нозологического варианта не позволяет однозначно определить пол воспитания, так как не показаны преимущества выбора мужского или женского пола. В связи с этим дополнительные данные, полученные при обследовании пациента, могут быть использованы при выборе пола воспитания.
В обследовании пациента принимает участие команда специалистов (мульти-дисциплинарная команда), включающая детского эндокринолога, генетика, уро-лога-андролога, врача функциональной диагностики, психолога.
Анамнестические данные
Первым шагом в обследовании пациента с НФП является оценка анамне-
стических данных. При сборе анамнеза имеет значение контакт матери во время беременности с тератогенными факторами, экологическими дизрапторами и медицинскими препаратами, потенциально влияющими на формирование наружных/ внутренних половых органов. Наличие в семье случаев НФП может прямо указывать на причину неправильного формирования наружных/внутренних половых органов. Следует принимать во внимание случаи внезапной смерти в семейном анамнезе, что может указывать на наличие недиагностированной надпочечниковой недостаточности, входящей в часть вариантов НФП. Также учитываются случаи бесплодия в семье.
Клинические проявления НФП
НФП может быть заподозрено в любом возрастном периоде. Однако в большинстве случаев НФП диагностируется при рождении ребенка или в раннем неона-тальном периоде.
К клиническим проявлениям НФП, определяемым в неонатальном периоде, в случае кариотипа 46ДУ/фрагмент У-хромосомы относят двусторонний крип-торхизм с непальпируемыми гонадами; микропенис; проксимальную (промеж-ностную) гипоспадию; комбинацию пороков развития наружных половых органов, феминное строение наружных половых органов.
В случае кариотипа 46,XX клиническими проявлениями при рождении являются гипертрофия клитора, образование общего мочевого и полового отверстия, дополнительные пальпируемые образования в половых губах/лабиоскротальных складках.
Также поводом для постановки диагноза «НФП» в раннем возрасте могут служить данные пренатального обследования. К ним относятся несоответствие пренатально установленного кариотипа строению половых органов, патологическое строение наружных половых органов,
по данным пренатального ультразвукового исследования, патология гоносом по результатам пренатального генетического тестирования.
Симптомами НФП в нейтральном и пубертатном периоде являются вирилизация наружных половых органов, паховая грыжа, задержка полового развития/аменорея у ребенка, воспитываемого в женском поле. У мальчиков к редким поздним признакам НФП относят гинекомастию и циклическую гематурию.
Алгоритм обследования подразумевает оценку антропометрических показателей, главным образом роста. Патология роста (низкорослость, высокорослость) могут служить ключом к диагнозу. Нарушение роста характерно для гоносомных вариантов НФП и нарушений половой диффе-ренцировки в составе генетических синдромов.
Далее проводят осмотр, пальпацию и описание наружных половых органов. При оценке локального статуса имеет значение наличие пальпируемых гонад в мошонке, в проекции пахового канала или в половых губах/лабиоскротальных складках. Присутствие пальпируемой гонады указывает на наличие в кариотипе Y-хромосомы/ее фрагмента. Асимметричное расположение гонад (с одной стороны гонада находится в мошонке, с противоположной - не определяется) может свидетельствовать в пользу смешанной дисгенезии гонад. Проводится измерение кавернозных тел с помощью линейки.
Также оценке подлежит расположение меатуса уретры: на головке, стволе полового члена, мошонке, промежности.
Для унифицированной оценки аномалий строения наружных половых органов следует использовать специальные шкалы. Наибольшее признание получили шкалы EMS (External Masculinization Score, 2000) и Prader. Шкала EMS (External Masculinization Score) подразумевает оценку расположения гонад и отверстия мочеиспускательного канала, состояние мошонки, размер
кавернозных тел по балльной системе (см. таблицу). Нарушение развития наружных половых органов диагностируют при EMS <11 баллов [11, 12].
Генетическое обследование
В большинстве случаев достаточно проведения стандартного цитогенетического исследования на ФГА-стимулированных лимфоцитах периферической крови с использованием GTG-метода дифференциального окрашивания с анализом от 30 до 100 метафазных пластинок.
Кроме того, может быть применен метод флюоресцентной in situ гибридизации на препаратах интерфазных ядер культивированных и некультивированных лимфоцитов периферической крови с X-и Y-центромерными (SE X/Y(DXZ1), (DYZ3) ДНК-зондами.
В ряде случаев дополнительным материалом для исследования могут служить клетки буккального эпителия, биопсийный материал.
Молекулярно-генетический анализ подразумевает как исследование самых частых нарушений нуклеотидной последовательности отдельных генов AR, WT1, HSD17ß3, SRY, SF1, SRD5a2, NR5a1, так и исследование панели генов, участвующих в формировании пола, методом параллельного секвенирования. Последний метод, помимо большей информативности, имеет и меньшую стоимость [13-15].
Гормональное обследование
При проведении гормонального обследования необходимо принимать во внимание периодичность функционирования ги-поталамо-гипофизарно-гонадной системы. Главная особенность функционирования системы гипоталамус-гипофиз-гонады -чередование функционально активных и неактивных периодов. К активным периодам относят внутриутробный, мини-пубертат, пубертат. Оценка гормональных показателей информативна только в пери-
оды функциональной активности. Учитывая, что в большинстве случаев клинические проявления НФП выявляются после рождения ребенка или в период пубертата, гормональное обследование следует проводить при выявлении заболевания. Оценку гормональных показателей целесообразно проводить в период мини-пубертата с 30-го по 180-й день жизни или в пубертатный период. Лабораторное исследование подразумевает определение ЛГ, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), тестостерона, ингибина В, АМГ, 17ОН прогестерона, дигидротестостерона, андростендиона.
Одна из основных задач - исключение вариантов НФП, сопровождающихся формированием надпочечниковой недостаточности, что может угрожать жизни пациента. Анализ данных неонатального скрининга на наличие врожденной дисфункции коры надпочечников, определение уровня 17-ОН-прогестерона в сыворотке крови, содержания калия и натрия позволяют своевременно установить диагноз и предотвратить развитие криза над-почечниковой недостаточности.
Определение содержания АМГ и ин-гибина В позволяет оценить наличие тестикулярной ткани и подтвердить нарушение формирования гонады (дисгене-зию). Так, при кариотипе 46,XY/фрагмент У-хромосомы неопределяемый уровень АМГ указывает на отсутствие тестикуляр-ной ткани, а низкое содержание этого гормона - на наличие одного из вариантов дисгенезии яичка. Напротив, достаточное содержание АМГ указывает на НФП, связанное с нарушением биосинтеза или действия тестостерона.
При кариотипе 46,XX содержание АМГ и/или ингибина В, превышающее норму для пациентов женского пола, может указывать на присутствие в гонадах тестику-лярной ткани.
Повышение уровня ЛГ может возникать при НФП, вызванном инактивирующей мутацией рецептора ЛГ и андрогенов.
Повышение ФСГ характерно для различных вариантов дисгенезии гонад как с мужским, так и с женским кариотипом.
При оценке лабораторных показателей проводят расчет соотношения между гормонами, располагающимися последовательно в цепочке биосинтеза. При наличии дефекта ферментной системы, осуществляющей трансформацию, происходит накопление гормона, расположенного выше ферментного дефекта, и соответственно дефицит гормона, располагающегося ниже. Наибольшее признание получили расчет коэффициента тестостерон/диги-дротестостерон, позволяющий выявить дефект ферментной системы 5а-редуктазы 2, и андростендион/тестостерон, отвечающий за диагностику дефекта фермента 17р-гидроксистероиддегидрогеназы. При соотношении тестостерон/дигидротесто-стерон более 20 подозревают дефект ферментной системы 5а-редуктазы 2, андростендион/тестостерон более 0,8 - 17р-гид-роксистероиддегидрогеназы.
С целью оценки функции клеток Лей-дига применяют тест с хорионическим го-надотропином человека. Недостаточное повышение уровня тестостерона после стимуляции хорионическим гонадотропи-ном человека характерно для вариантов НФП, связанных с нарушением биосинтеза тестостерона, инактивирующей мутацией гена рецептора ЛГ, некоторых вариантов дисгенезии гонад [1, 16-18].
Инструментальные методы исследования
Для уточнения варианта НФП применяются инструментальные методы исследования: эхография, уретросинусовагиногра-фия, лапароскопия, эндоскопия половых протоков.
Эхографическая анатомия органов малого таза и мошонки имеет большое значение в дифференциальной диагностике вариантов НФП у детей. Исследование позволяет выявлять урогенитальный синус - специфический маркер нарушения формирования пола. Также метод
позволяет подтвердить наличие дериватов мюллеровых протоков, что является специфическим симптомом, характерным для вариантов заболевания, связанных с нарушением формирования (дисгенезии) гонад. Эхография дает возможность оценивать размеры и структуру гонад, определять размеры кавернозных тел, наличие и состояние предстательной железы.
Уретросинусовагинография и эндоскопия половых протоков рекомендованы с целью уточнения наличия влагалищного отростка урогенитального синуса.
Диагностически-санационная лапароскопия позволяет выявлять дериваты мюллеровых протоков, непальпируемые гонады, внутренние мужские половые органы. В полости малого таза оценивают анатомо-топографические признаки внутренних половых органов: наличие и размеры дериватов мюллеровых протоков, верхней трети влагалищного отростка урогенитального синуса, наличие гонад и/или streak, семявыносящих протоков и сосудов, кроме этого, соотношение данных структур между собой, с мочевым пузырем и глубокими паховыми кольцами.
Диагностически-санационная лапароскопия завершается удалением рудиментарной матки и дисгенетичной гонады. Последующее гистологическое исследование вносит важный вклад в установление окончательного варианта НФП.
Эндоскопию половых протоков позволяет достоверно выявить анатомо-топо-графические особенности мочеполовых протоков: обнаружить семенной бугорок, вход во влагалищный отросток урогени-тального синуса, его размеры, соотношение с семенным бугорком.
Метод эндоскопии мочеполовых протоков позволяет оценить их анатомию, тип уретры, выявить влагалищный отросток урогенитального синуса, установить уровень слияния мочевых и половых протоков, степень развития семенного бугорка, а также характеризовать состояние сли-
зистых оболочек влагалищного отростка урогенитального синуса. Кроме этого, он помогает выявлению воспалительно-инфекционных процессов в мочеполовых протоках. Он также эффективен для контроля результатов санации мочеиспускательного канала и урогенитального синуса перед созданием неоуретры [16].
Таким образом, для достижения положительных результатов лечения детей с НФП необходима оптимизированная ранняя диагностическая программа определения половой принадлежности, которая позволяет в первые месяцы жизни установить пол воспитания и выработать эффективную тактику лечения. Составляющими этой программы являются оценка клинической картины, цитогенетическое и молекулярно-генетическое, гормональное исследования, эхография органов малого таза, мошонки, паховых областей, забрюшинного пространства. Для установления варианта НФП у детей используют эндоскопию половых протоков и лапароскопию органов малого таза, биопсию гонад с последующим их гистологическим исследованием. Комплекс методов позволяет достоверно выявить признаки наиболее часто диагностируемых вариантов НФП, определить пол воспитания, сформировать план лечебных и профилактических мероприятий.
Контрольные вопросы
Выберите правильный ответ по схеме:
А - правильный ответ 1, 2 и 3;
Б - правильный 1 и 3;
В - правильный ответ 2 и 4;
Г - правильный ответ 4;
Д - правильный 1, 2, 3 и 4. 1) В патогенезе НФП 46,ХХ участвует:
1.избыточная продукция андрогенов надпочечниками плода;
2. SRY ген в кариотипе;
3. андрогенпродуцирующая опухоль у матери во время беременности;
4. дефицит ферментной системы аро-матазы.
2) Для смешанной дисгенезии гонад характерно:
1.наличие производных мюллеровых протоков;
2. неправильное строение наружных гениталий;
3. кариотип 45X46^;
4. задержка роста.
3) Для синдрома резистентности к ан-дрогенам характерно:
1. внутренние гениталии мужского типа;
2. отрицательная проба с хориониче-ским гонадотропином;
3. мутации гена рецептора андрогенов;
4. внутренние гениталии женского типа.
4) Ведущий ген, определяющий диффе-ренцировку гонад по мужскому типу:
1. КАП;
2. БГ1;
3. йАХ1;
4. ЭИУ.
5) В патогенезе НФП 46,ХY играет роль:
1. нарушение формирования гонад (дис-генезия);
2. дефект синтеза тестостерона;
3. нарушение синтеза дигидротестосте-рона (дефект ферментной системы 5а-редуктазы);
4. мутация гена рецептора андрогенов. Ответы см. в конце статьи.
Сведения об авторах
Володько Елена Анатольевна (Elena A. Volodko) - доктор медицинских наук, профессор кафедры детской хирургии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: okulov20@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-4667-214X
Латышев Олег Юрьевич (Oleg Yu. Latyshev) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры детской эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: olatyshev1975@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-4690-8095
Окулов Алексей Борисович (Aleksey B. Okulov) - доктор медицинских наук, профессор кафедры детской хирургии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: okulov20@yandex.ru
Бровин Дмитрий Николаевич (Dmitriy N. Brovin) - кандидат медицинских наук, заведующий отделением детской хирургии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: brovin-dn@yandex.ru http://orcid.org/0000-0002-3734-6510
Киселева Елена Валентиновна (Elena V. Kiseleva) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры детской эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: tabane@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-3704-3699
Окминян Гоар Феликсовна (Goar F. Okminyan) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры детской эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: okminyangoar@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-1577-5870
Сангаре Кадидиату Джинети (Sangare Kadidiaty Dzhineti) - аспирант кафедры детской хирургии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: okulov20@yandex.ru
Аникиев Александр Вячеславович (Aleksandr V. Anikiev) - кандидат медицинских наук, врач отделения детской хирургии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: anikieal70@gmail.com http://orcid.org/0000-0001-5656-1382
Самсонова Любовь Николаевна (Lyubov N. Samsonova) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детской эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: samsonovarmapo@yandex.ru, elvkasatkina@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-0208-4116
Литература
1. Ocal G. Current Concepts in Disorders of Sexual Development // J. Clin. Res. Ped. Endo. 2011. Vol. 3, N 3. Р. 105-114. DOI: https:// www.doi.org/10.4274/jcrpe.v3i3.22
2. Lee P.A., Ahmed S.F., Houk C.P., Hughes I.A. Consensus Statement on Management of Intersex Disorders // Pediatrics. 2006. Vol. 118. P. e488-e500. DOI: https://www.doi.org/10.1542/peds.2006-0738
3. Латышев О.Ю., Самсонова Л.Н., Касаткина Э.П., Окминян Г.Ф., Киселева Е.В., Тимофеева Е.С. Риск развития опухоли гонад у пациентов с дисгенезией гонад и кариотипом 46,XY // Бюл. сиб. медицины. 2015. Т. 14, № 5. С. 41-46.
4. Jameson J. L., Achermann J. C., Ozisik G., Meeks J. J. Battle of the sexes: new insights into genetic pathways of gonadal development // Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. 2003. Vol. 114. P. 51-63; discussion 64-5.
5. Латышев О.Ю., Санникова Е.С., Самсонова Л.Н., Киселева Е.В., Окминян Г.Ф., Касаткина Э.П. Нарушение формирования пола 45,Х/46,ХУ: клинико-лабораторная характеристика // Бюл. сиб. медицины. 2017. Т. 16, № 3. С. 87-96. DOI: https://www.doi.org/10.20538/1682-0363-2017-3-87-96
6. Nielsen J., Wohlert M. Chromosome abnormalities found among 34,910 newborn children: results from a 13-year incidence study in Arhus, Denmark // Hum. Genet. 1991. Vol. 87, N 1. P. 81-83. DOI: https://www.doi.org/10.1007/BF01213097
7. de Andrade J.G.R., Guerra-Júnior G., Maciel-Guerra A.T. 46,XY and 45,X/46,XY testicular dysgenesis: similar gonadal and genital phenotype, different prognosis // Arq. Bras. De Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 54, N 3. Р. 331-334. DOI: http://dx.doi.org/10.1590/ S0004-27302010000300013
8. Johansen M.L., Hagen C.P., Rajpert-De Meyts E., Kj^rgaard S., Petersen B.L., Skakkeb^k N.E., Main K.M., Juul A. 45,X/46,XY Mosaicism: phenotypic characteristics, growth, and reproductive function - a retrospective longitudinal study // J. Clin. Endocri-nol. Metab. 2012. Vol. 97, N 8. P. е1540-е1549. DOI: https://doi. org/10.1210/jc.2012-1388
9. Granados A., Alaniz V.I., Mohnach L., Barseghyan H., Vilain E., Ostrer H., Quint E.H., Chen M., Keegan C.E. MAP3.Kl-related gonadal dysgenesis: six new cases and review of the literature // Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 2017. Vol. 175, N 2. P. 253-259. DOI: https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31559
10. Farrugia M.K., Sebire N.J., Achermann J.C., Eisawi A., Duffy P.G., Mushtaq I. Clinical and gonadal features and early surgical management of 45,X/46,XY and 45,X/47,XYY chromosomal mosaicism presenting with genital anomalies // Journal of Pediatric Urology. 2013. Vol. 9. P. 139-144. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/ j.jpurol.2011.12.012
11. Ahmed S.F., Khwaja O., Hughes I.A. The role of a clinical score in the assessment of ambiguous genitalia // BJU International. 2000. Vol. 85. P. 120-124. DOI: https://doi.org/10.1046/].1464-410x.2000.00354.x
12. Marshall W.A., Tanner J.M. Variations in the pattern of pubertal changes in boys // Arch Dis Child. 1970. Vol. 45, N 13. Р. 13-23. DOI: http://doi.org/10.1136/adc.45.239.13
13. Кузнецова Т.В., Шилова Н.В., Творогова М.Г., Харченко Т.В., Лебедев И.Н., Антоненко В.Г. Практические рекомендации по обеспечению качества и надежности цитогенетических исследований // Медицинская генетика. 2019. Vol. 18, N 5. P. 3-27. DOI: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.05.3-27
14. Gardner M.R.J., David A.J. Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling, 5th ed. Oxford University Press. 2018. 340348, 634 pp.
15. Eggers S., Sadedin S., van den Bergen J.A. et al. Disorders of sex development: insights from targeted gene sequencing of a large international patient cohort. Genome Biol. 2016. Vol. 17, N 1. P. 243. DOI: https://doi.org/10.1186/s13059-016-1105-y. PMID: 27899157; PMCID: PMC5126855.
16. Chen G., Wang X., Tang D. Progress on evaluation, diagnosis and management of disorders of sex development // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2019. Vol. 48, N 4. P. 358-366. Chinese. DOI: https://doi.org/10.3785/j.issn.1008-9292.2019.08.02. PMID: 31901037; PMCID: PMC8800683.
17. Grinspon R.P., Bergada I., Rey R.A. Male hypogonadism and disorders of sex development // Front Endocrinol (Lausanne). 2020. Vol. 11. P. 211. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00211. PMID: 32351452; PMCID: PMC7174651.
18. Josso N., Rey R.A. What does AMH tell us in pediatric disorders of sex development? // Front Endocrinol (Lausanne). 2020. Vol. 11. P. 619. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00619. PMID: 33013698; PMCID: PMC7506080
References
1. Ocal G. Current Concepts in Disorders of Sexual Development. J Clin Res Ped Endo. 2011; 3 (3): 105-14. DOI: https://www.doi. org/10.4274/jcrpe.v3i3.22
2. Lee P.A., Ahmed S.F., Houk C.P., Hughes I.A. Consensus Statement on Management of Intersex Disorders. Pediatrics. 2006; 118: e488-e500. DOI: https://www.doi.org/10.1542/peds.2006-0738
3. Latyshev O.Yu., Samsonova L.N., Kasatkina E.P., Okminyan G.F., Kiseleva E.V., Timofeeva E.S. Risk of gonadal tumor development in patients with gonadal dysgenesis and 46,XY karyotype. Bulleten sibirskoy meditsiny [Bulletin of Siberian Medicine]. 2015; 14 (5): 41-6. (in Russian)
4. Jameson J.L., Achermann J.C., Ozisik G., Meeks J.J. Battle of the sexes: new insights into genetic pathways of gonadal development. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2003; 114: 51-63; discussion 64-5.
5. Latyshev O.Yu., Sannikova E.S., Samsonova L.N., Kiseleva E.V., Okminyan G.F., Kasatkina E.P. Disorders of sex development 45,X / 46,XY: clinical and laboratory characteristics. Bulleten sibirskoy meditsiny [Bulletin of Siberian Medicine]. 2017; 16 (3): 87-96. DOI: https://www.doi.org/10.20538/1682-0363-2017-3-87-96 (in Russian)
6. Nielsen J., Wohlert M. Chromosome abnormalities found among 34,910 newborn children: results from a 13-year incidence study in Arhus, Denmark. Hum Genet. 1991; 87 (1): 81-3. DOI: https:// www.doi.org/10.1007/BF01213097
7. de Andrade J.G.R., Guerra-Júnior G., Maciel-Guerra A.T. 46,XY and 45,X/46,XY testicular dysgenesis: similar gonadal and genital phenotype, different prognosis. Arq Bras De Endocrinol Metab. 2010; 54 (3): 331-4. DOI: http://dx.doi.org/10.1590/S0004-273 02010000300013
8. Johansen M.L., Hagen C.P., Rajpert-De Meyts E., Kj^rgaard S., Petersen B.L., Skakkeb^k N.E., Main K.M., Juul A. 45,X/46,XY Mosaicism: phenotypic characteristics, growth, and reproductive function — a retrospective longitudinal study. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (8): е1540-е1549. DOI: https://doi.org/10.1210/ jc.2012-1388
9. Granados A., Alaniz V.I., Mohnach L., Barseghyan H., Vilain E., Ostrer H., Quint E.H., Chen M., Keegan C.E. MAP3K1-related gonadal dysgenesis: six new cases and review of the literature. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017; 175 (2): 253-9. DOI: https:// doi.org/10.1002/ajmg.c.31559
10. Farrugia M.K., Sebire N.J., Achermann J.C., Eisawi A., Duffy P.G., Mushtaq I. Clinical and gonadal features and early surgical management of 45,X/46,XY and 45,X/47,XYY chromosomal mosaicism presenting with genital anomalies. Journal of Pediatric Urology. 2013; 9: 139-44. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/jopurol.2011.12.012
11. Ahmed S.F., Khwaja O., Hughes I.A. The role of a clinical score in the assessment of ambiguous genitalia. BJU International. 2000; 85: 120-4. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1464-410x.2000.00354.x
12. Marshall W.A., Tanner J.M. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child. 1970; 45 (13): 13-23. DOI: http:// doi.org/10.1136/adc.45.239.13
13. Kuznetsova T.V., Shilova N.V., Tvorogova M.G., Kharchenko T.V., Lebedev I.N., Antonenko V.G. Practical recommendations for
Ответы на контрольные вопросы
1 - Д; 2 - Д; 3 - А; 4 - Г; 5 - Д.
ensuring the quality and reliability of cytogenetic studies. Meditsin-skaya genetika [Medical genetics]. 2019; 18 (5): 3-27. DOI: https:// doi.org/10.25557/2073-7998.2019.05.3-27 (in Russian)
14. Gardner M.R.J., David A.J. Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling, 5th ed. Oxford University Press. 2018. 340348, 634 pp.
15. Eggers S., Sadedin S., van den Bergen J.A. et al. Disorders of sex development: insights from targeted gene sequencing of a large international patient cohort. Genome Biol. 2016; 17 (1): 243. DOI: https://doi.org/10.1186/s13059-016-1105-y. PMID: 27899157; PMCID: PMC5126855.
16. Chen G., Wang X., Tang D. Progress on evaluation, diagnosis and management of disorders of sex development. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2019; 48 (4): 358-66. Chinese. DOI: https:// doi.org/10.3785/j.issn. 1008-9292.2019.08.02. PMID: 31901037; PMCID: PMC8800683.
17. Grinspon R.P., Bergada I., Rey R.A. Male hypogonadism and disorders of sex development. Front Endocrinol (Lausanne). 2020; 11: 211. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00211. PMID: 32351452; PMCID: PMC7174651.
18. Josso N., Rey R.A. What does AMH tell us in pediatric disorders of sex development? // Front Endocrinol (Lausanne). 2020; 11: 619. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00619. PMID: 33013698; PMCID: PMC7506080
