CC BY
203
№ 6 - 2012 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки
УДК 615.45:616-083.98
НАНОАЭРОЗОЛИ В ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ПОИСКУ ЭФФЕКТИВНЫХ СРЕДСТВ АДРЕСНОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ У КРИТИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ
М. П. Анисимов1, Е. И. Верещагин2, С. В. Васильев2, А. В. Душкин3, Н. Э. Поляков4
1ФГБУН «Конструкторско-технологический институт научного приборостроения»
СО РАН (г. Новосибирск)
2ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития (г. Новосибирск)
3ФГБУН «Институт химии твердого тела и механохимии» СО РАН (г. Новосибирск) 4ФГБУН «Институт химической кинетики и горения» СО РАН (г. Новосибирск)
В данной работе предлагается подход, основанный на переводе нерастворимых и слаборастворимых субстанций в водорастворимую форму, что может позволить снизить или вообще устранить токсичность лекарственных соединений при увеличении их лекарственной активности, возникающей при диспергировании. Авторами данной работы разработан твердофазный механохимический путь повышения растворимости малорастворимых в воде лекарственных веществ, в том числе растительного происхождения, и создан ряд генераторов нового поколения перспективных для получения наноаэрозолей лекарственных соединений. Сообщается о результатах первых экспериментов, проведенных с учетом новых инструментальных и биохимических данных.
Ключевые слова: наноаэрозоли, ИТ.
Верещагин Евгений Иванович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии ФПК и ППВ ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», e-mail: eivv1961@gmail.com
Анисимов Михаил Прокопьевич — доктор медицинских наук, профессор, ФГБУН «Конструкторско-технологический институт научного приборостроения» СО РАН, г. Новосибирск, e-mail: eivv1961@gmail.com
Васильев Сергей Владимирович — доктор медицинских наук, профессор кафедры анестезиологии ФПК и ППВ ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (383) 222-59-81, e-mail: vsv54@bk.ru
Душкин Александр Валерьевич — доктор медицинских наук, профессор ФГБУН «Институт химии твердого тела и механохимии» СО РАН г. Новосибирск, e-mail: eivv1961@gmail.com
Поляков Николай Эдуардович — доктор медицинских наук, профессор ФГБУН «Институт химической кинетики и горения» СО РАН г. Новосибирск, e-mail: eivv1961@gmail.com
Введение. До недавнего времени воздействие аэрозолей характеризовалось массовым содержанием частиц в данной фракции. В настоящее время установлено, что фракционный состав в значительной мере определяет распределение осаждения частиц в респираторной системе. Уже имеются доказательства, что знание массового содержания не дает достаточно надежную оценку рисков для здоровья, связанных с вдыханием аэрозолей, что отражено в недавно принятом ГОСТ Р 54597-2011/ISO/TR 27628:2007 [1]. Токсикологические исследования свидетельствуют, что ультрадисперсные фракции частиц могут быть значительно более токсичными, чем более крупные фракции аналогичного состава [2-5] при выражении дозы через массу. Исследования показали, что водонерастворимые частицы размером менее 2,5 мкм опаснее для здоровья людей, чем равное по массе количество частиц размером 10 мкм [6, 7]. Ярко выраженная зависимость воздействия на физиологию растений была найдена, например, в работе [8]. Совокупность результатов привела исследователей к идее диспергирования лекарственных препаратов до нанометрового диапазона размеров [5].
Идея выглядит привлекательной, но очевидно, что этот подход еще нуждается в проведении ряда углубленных исследований. Сейчас интенсивно исследуется проблема токсичности наночастиц и вопросы развития подходов, позволяющих радикально снизить негативные последствия воздействия на биообъекты диспергированных материалов. Обостряется необходимость в совершенствовании методов диспергирования и доставки в организм биологически активных соединений. Генераторы наноаэрозолей могут быть ключевым инструментом для неинвазивной доставки лекарственных веществ (ЛВ) и БАВ. Предварительные результаты позволяют предполагать перспективность применения препаратов в виде наноразмерных частиц, поскольку их биологическая и экономическая эффективность может возрастать в 10 и более раз.
Особенности ингаляционной доставки лекарственных средств в условиях искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ). Рассмотрение вопроса ингаляционного способа лечения больных традиционно подразделяется на несколько важных аспектов:
• способы доставки лекарственного средства;
• характера исходной формы (раствор, эмульсия, порошок) и его размерности (аэродинамический диаметр частиц);
• нозологическая форма заболевания, при котором используется ингаляционный метод терапии.
В медицине критических состояний в условиях ИВЛ появляется ряд ограничений и условий, которые необходимо учитывать для успешного проведения терапии ингаляционным способом [16]. Выделение ведущего синдрома нарушения дыхания (бронхообструкция и/или нарушение альвеолярного газообмена) позволяет наиболее обоснованно сформулировать подходы к используемым компонентам ингаляционной терапии. Известно, что частицы аэрозоля размером 2-5 мкм осаждаются в нижних
дыхательных путях, что актуально при лечении бронхообструктивного синдрома, размеры
0,5-2,0 мкм — осаждаются в альвеолах, что представляет наибольший интерес при лечении ARDS [17].
В целом, распределение аэрозольных частиц в дыхательных путях зависит не только от размера частиц, но и механических характеристик воздухопереноса: пикового потока, времени инспираторной фазы, особенно её паузы перед выдохом [21]. Все эти параметры являются регулируемыми и определяющими при настройке режима ИВЛ и существенно влияют на комфорт пациента, а главное — на конечный результат лечения, но не находят отражения в современных рекомендациях по проведению ИВЛ. В рекомендациях для ингаляционной терапии в условиях ИВЛ фигурирует, по данным [20], размер интубационной трубки (уменьшение её диаметра приводит к снижению депозиции). Отрицательное влияние на процесс доставки и депозиции оказывают присутствие увлажняющего устройства в контуре (на 40 %), наличие базового потока в контуре и удаление распыляющего устройства (небулайзера) от тройника. Характер и степень тяжести заболевания, безусловно, определяет степень отрицательного влияния, так как осаждение аэрозоля уменьшается прямо пропорционально степени сопротивления потоку газа.
Из основных типов устройств, осуществляющих доставку лекарственной формы в контур респиратора и лёгкие пациента, наибольшее распространение получили небулайзеры [18]. В зависимости от вида энергии, превращающей жидкость в аэрозоль, различают два основных типа: струйные или компрессорные, ультразвуковые и мембранные
микропомповые.
Наиболее оптимальным устройством на сегодняшний день по соотношению респираторной размерности, эффективной доставке лекарственного средства и программируемым потерям является мембранный тип небулайзера, так называемая микропомповая генерация аэрозоля [19]. Генератор аэрозоля представляет собой пластинку, в рабочей области которой расположено более 1000 микроскопических отверстий специальной формы, работающих как микропомпы. Эти микропомпы генерируют капли аэрозоля под действием вибрации пластинки с частотой 128 кГц. Капли аэрозоля получаются практически одинаковыми (среднемассовый диаметр составляет 2,1 мкм). Препараты могут быть в виде растворов или суспензий. Суспензии не разрушаются при распылении (в отличие от ультразвуковых небулайзеров). Существенным преимуществом устройств данного типа является то, что не создаётся дополнительного потока воздуха, тем самым не нарушаются установленные параметры искусственного дыхания. Однако для всех вышеуказанных типов характерны существенные недостатки. При применении струйных ингаляторов потери лекарственной формы достигают 70 %, а эффективная депозиция не превышает 10 %. Небулайзеры Вентури (активируемые вдохом) позволяют добиться большей депозиции — до 19 % [22], но имеют ограничения по форме ингалируемого лекарственного средства, и потери дорогостоящих препаратов остаются значимыми.
Особенности ингаляционного способа доставки лекарственных средств, когда больной находится в условиях ИВЛ, предъявляют ряд серьёзных требований к техническим устройствам и методам осуществления этого, безусловно, перспективного направления интенсивной терапии. Одним из способов преодоления этих недостатков является использование ингаляторов, способных генерировать стабильные наноаэрозоли.
Возможные варианты повышения активности лекарственных соединений. В последние годы широко развивается направление, связанное с попыткой усилить терапевтическое
действие препаратов с помощью комплексов включения. Использование супрамолекулярных комплексов типа «гость-хозяин» в медицине сегодня является одним из наиболее эффективных способов улучшения свойств существующих лекарственных препаратов и расширения области их применения. В этом направлении были достигнуты значительные успехи, состоящие в увеличении растворимости лекарств, повышении их биодоступности и уменьшении побочных эффектов [9-11]. Кроме того, в последние годы благодаря физико-химическим исследованиям процессов комплексообразования и влияния молекул «хозяев» на стабильность и реакционную способность молекул «гостя» было достигнуто значительное продвижение в понимании механизмов наблюдаемых лечебных эффектов и путей дальнейшего развития этой области медицинской химии [9].
Растворимость лекарственных препаратов в воде играет принципиальную роль в их биодоступности, механизме действия, токсичности и области применения. Говоря о перспективах создания аэрозольных форм лекарственных препаратов, необходимо помнить о том, что водонерастворимые наночастицы могут оказывать токсическое действие на весь организм и на различные отделы дыхательных путей. Увеличение растворимости достигается, например, использованием в качестве молекул «хозяев» водорастворимых олиго- и полисахаридов. В частности, значительные успехи были достигнуты при использовании природных комплексантов добываемых из растений в сибирском регионе: глицирризиновая кислота (ГК) — соединение, добываемое из корня солодки [12], и арабиногалактан (АГ) — соединение, добываемое из сибирской лиственницы [13]. ГК обладает широким спектром биологической активности, и с давних пор она широко используется для лечения и профилактики самых различных заболеваний: простуды, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, заболевания печени, экземы, дерматита, астмы и т. д. Согласно недавним исследованиям, ГК может индуцировать апоптоз (программируемую гибель) раковых клеток, а также ингибировать канцерогенез и рост опухолей. Кроме этого, существуют разнообразные данные о влиянии ГК на биосинтез и свойства холестерина и на его уровень, а также уровень триглицеридов в крови. Помимо данных о собственной биологической активности, к настоящему времени накоплено большое количество экспериментальных данных о способности ГК усиливать биодоступность других лекарственных препаратов при совместном применении [9-10]. Наряду с увеличением растворимости многих гидрофобных лекарственных соединений в присутствии ГК наблюдается значительное усиление их терапевтического действия, а в некоторых случаях даже изменение его механизма [9].
АГ лиственницы утвержден агентством FDA США в качестве источника пищевых волокон, а также проявляет иммуностимулирующий эффект. В течение последнего десятилетия было получено несколько примеров создания наноразмерных водорастворимых комплексов включения различных биологически активных соединений с ГК и АГ, обладающих не только повышенной растворимостью [9, 11, 14],
но и повышенной стабильностью [9, 14], а также, как отмечено выше, терапевтической активностью [9, 10]. Для сильно гидрофобных соединений, например каротиноидов, удалось повысить растворимость в сотни и тысячи раз [14]. Примером повышения терапевтической активности могут служить комплексы гипотензивных препаратов лаппаконитина и нифедипина. При исследовании антиаритмической и гипотензивной активности их комплексов с ГК на лабораторных животных удалось снизить лечебные дозы в 20 и 300 раз соответственно. Отметим, что лаппаконитин и нифедипин являются не единственными примерами, для которых был обнаружен синергизм при совместном использовании с ГК [9, 10].
Повышение стабильности включенных соединений, включая фотостабильность и снижение скорости образования активных радикальных форм, было
продемонстрировано с помощью современных физических методов на примере ряда каротиноидов, а также лаппаконитина и нифедипина [9, 14]. Кроме этого, разработан способ повышения растворимости лекарственных препаратов, витаминов и других БАВ, применяющихся в медицине, пищевой промышленности, косметологии и других областях [15]. Повышение водорастворимости достигается применением механохимической технологии, которая позволяет отказаться от использования токсичных растворителей. Полученные на опытных образцах результаты позволяют сделать вывод, что водорастворимые композиции обеспечивают повышение активности и стабильности БАВ в 10 и более раз, а также снижение побочных эффектов. Диспергирование веществ, полученных с помощью механохимической обработки и обладающих повышенной растворимостью, может повысить биологическую активность действующих веществ при снижении токсических и раздражающих эффектов.
Следующее обстоятельство, требующее использование наноаэрозолей в медицине, связано с проникающей способностью наноаэрозолей. Известно, что большинство традиционно используемых аэрозолей не проникают в альвеолы, оседая в бронхах. Одним из способов решения этой проблемы является уменьшение размеров частиц изучаемого кандидата в лекарства. Ранее для получения частиц небольшого размера применялось быстрое осаждение их из раствора, однако этот метод является неудовлетворительным, поскольку выпавшие в осадок частицы небольшого размера могут коагулировать, в результате чего их размеры перестают соответствовать предъявляемым требованиям. Для решения задачи диспергирования лекарственных соединений нами разработана серия аэрозольных генераторов нового поколения.
При ингаляции наночастицы эффективно распространяются по всем регионам легких за счет высокой подвижности, свойственной малым частицам. Малый размер частиц облегчает, в том числе проникновение через мембраны клеток и последующий трансцитоз через эпителиальные и эндотелиальные клетки в кровь и лимфатические сосуды. Увеличение площади поверхности по отношению к массе частицы делает наночастицы более биоактивными по сравнению с крупными частицами препаратов с аналогичной химической структурой. Подобная биоактивность включает, в том числе провоспалительные и прооксидантные свойства в связи со способностью наночастиц проникать в митохондрии. Однако это положение требует уточнения в части токсичности наночастиц низкорастворимых препаратов. Вместе с тем достаточно очевидно, что наноаэрозоли лекарственных форм, характеризующихся высокой растворимостью и биодоступностью, должны иметь низкую токсичность.
На основе оригинальных фундаментальных исследований, а также опытноконструкторских работ по разработке специального технологического оборудования, был разработан твердофазный механохимический путь повышения водорастворимости малорастворимых ЛВ, в том числе растительного происхождения. Суть нашей технологии заключается в получении твердых дисперсий лекарственных веществ со вспомогательными веществами различной химической природы. Увеличение растворимости ЛВ и повышение эффективности фармакологического действия в зависимости от их физико-химических свойст достигается образованием:
• водорастворимых солей;
• водорастворимых комплексов с полисахаридами по типу «гость-хозяин», а также мицелл;
• твердых дисперсий, в которых ЛВ находится в аморфизованном состоянии или диспергировано в молекулярной форме;
• твердых дисперсий ЛВ с наноструктурированными неорганическими материалами.
При этом высвобождение ЛВ в водный раствор из механохимически полученных дисперсий происходит в виде водорастворимых солей, комплексов, а также в иммобилизованном виде на наночастицах-носителях. Аморфизованное и молекулярно-диспергированное состояние ЛВ также резко увеличивает растворимость и скорость растворения.
В зависимости от природы ЛВ и физико-химических подходов к их модификации увеличение водорастворимости при применении механохимической технологии может достигать величин 10-1000 раз. При этом традиционные «жидкофазные» методы получения аналогичных материалов менее эффективны.
Были получены модифицированные формы следующих групп ЛВ.
1. Нестероидные противовоспалительные средства — ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен, бутадион, анальгин, рофекоксиб.
2. Психотропные средства — нозепам, диазепам, феназепам, мезапам, азалептин, буспирон, флуоксетин.
3. Антигипертензивные и антиаритмичиские средства — нифедипин, нисолдипин, пропранолол, амиодарон.
4. Антикоагулянты — варфарин.
5. Гипогликемические средства — инсулин, метформин.
6. Антиоксиданты — кверцетин, дигидрокверцетин, каротиноиды.
7. Антибиотики цефалоспоринового ряда — цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим и др.
Фармакологические испытания проводились в специализированных лабораториях институтов РАМН и РАН и продемонстрировали возможность существенного улучшения фармакологических характеристик модифицированных ЛВ относительно традиционных лекарственных форм на их основе:
• в 2-10 раз повышается специфическая активность ЛВ С (на примере антибиотиков и антиоксидантов);
• достигается снижение действующих доз ЛВ более чем в 2-30 раз при сохранении базовой фармакологической активности;
• уменьшается вероятность нежелательных токсических эффектов.
Использование наноаэрозолей лекарственных препаратов в интенсивной терапии наиболее перспективно. Во-первых, генератор наноаэрозолей легко встраивается в дыхательный контур аппарата ИВЛ, позволяя дозировано и непрерывно вводить необходимые препараты на протяжении длительного времени. Во-вторых, большая часть ингаляционно вводимых (и жизненно необходимых) препаратов в этой группе больных малоэффективна, поскольку не достигает альвеол при размере аэрозольных частиц среднего размера. В-третьих, лечение таких заболеваний, как респираторный дистресс-синдром (РДС) и/или вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП) требует именно ингаляционного введения препаратов (антиоксидантов, антибиотиков, сурфактантов).
Авторами данной работы разработан твердофазный механохимический путь повышения растворимости малорастворимых в воде лекарственных веществ, в том числе растительного происхождения, и создан ряд генераторов нового поколения, перспективных для получения наноаэрозолей лекарственных соединений, используемых в интенсивной терапии.
Выводы. Использование наноаэрозолей нерастворимых или малорастворимых лекарственных препаратов ограничивает их высокая токсичность. Увеличение растворимости лекарственных соединений и повышение эффективности фармакологического действия в зависимости от их физико-химических свойств достигается образованием водорастворимых комплексов включения с полисахаридами типа «гость-хозяин».
Использование комплексообразования с растительными полисахаридами многократно увеличивает растворимость лекарственного препарата, снижает токсичность при увеличении эффективности.
Разработан твердофазный механохимический путь повышения водорастворимости малорастворимых лекарственных веществ, в том числе растительного происхождения. Суть технологии заключается в получении твердых дисперсий лекарственных веществ со вспомогательными веществами различной химической природы.
Наиболее перспективной областью использования наноаэрозолей лекарственных веществ является область интенсивной терапии, а именно лечение и профилактика таких осложнений, как РДС и/или В АП.
Список литературы
1. ГОСТ Р 54597-2011/IS0/TR 27628:2007. Ультрадисперсные аэрозоли, аэрозоли наночастиц и наноструктурированных частиц. Определение характеристики оценка воздействия при вдыхании. — М. : Стандартинформ, 2012. — 34 с.
2. Oberdorster G.Toxicology of ultrafine particles : in vivo studies / G. Oberdorster // Phil. Trans. Roy. Soc. Lond. Series A 358, 1775. — 2000. — Р. 2719-2740.
3. The role of free radicals in the toxic and inflammatory effects of four different ultrafine particle types / C. A. J. Dick [et al.] // Inhal. Toxicol. — 2003. — Vol. 15 (1). — Р. 3952.
4. MacNee W. Mechanism of lung injury caused by PM10 and ultrafine particles with special reference to COPD / W. MacNee, K. Donaldson // Eur. Resp. J. — 2003. — Vol. 21. — Р. 47S—51S.
5. Oberdorster G. Nanotoxicology : an emerging discipline evolving from studies of ultrafine particles / G. Oberdorster, E. Oberdorster, J. Oberdorster // Environmental Health Perspectives. — 2005. — Vol. 113 (7). — Р. 823-839.
6. Effects of ultrafine and fine particles in urban air on peak expiratory flow among children with asthmatic symptoms / J. Pekkanen [et al.] // Environmental Research. — 1997. — Vol. 74 (1). — Р. 24-33.
7. Respiratory effects are associated with the number of ultrafine particles / А. P. Wichmann [et al.] // Am. J. of Respiratory and Clinical Care Medicine. — 1997. — Vol. 155 (4). — Р. 1376-1383.
8. Исследование дисперсного состава и свойств наноаэрозолей природных биологически активных веществ / М. П. Анисимов, В. Ф. Подгорный, В. А. Соколов [и др.] // ДАН. — 2010. — Т. 432 (5). — с. 698-701.
9. Polyakov N. Е. Glycyrrhizic Acid as a Novel Drug Delivery Vector. Synergy of Drug Transport and Efficacy / N. Е. Polyakov, Т. V. Leshina // The Open Conf. Proc. J. — 2011. — Vol. 2. — Р. 64-72.
10. Tolstikova T. G. The Complexes of Drugs with Carbohydrate-Containing Plant Metabolites as Pharmacologically Promising Agents / T. G. Tolstikova, M. V. Khvostov, A. O. Bryzgalov //Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. — 2009. — Vol. 9. — Р.1317—1328.
11. Механохимическое получение и фармакологическая активность водорастворимых межмолекулярных комплексов арабиногалактана и лекарственных веществ / А. В. Душкин, Е.С. Метелева, Т.Г. Толстикова [и др.] // Изв. РАН, сер. Химическая. — 2008. — № 6. — С. 1274-1282.
12. Солодка: биоразнообразие, химия и применение в медицине / Г. А. Толстиков, Л. А. Болтина, P. M. Кондратенко [и др.]. — Новосибирск : НП Академическое изд-во «Гео», 2007.
13. Medvedev E. N. Larch Arabinogalactan — properties and prospects (review) / E. N. Medvedev, V. A. Babkin, L. A. Ostroukhova // Chem. Nat. Comp. — 2003. — Vol. 1. — Р. 27-37 (in Russian).
14. Water Soluble Complexes of Carotenoids with Arabinogalactan / N. E. Polyakov [et al.] // J. of Physical Chemistry B. — 2009. — Vol. 113 (1). — Р. 275-282.
15. Dushkin A. V. Mechanochemical synthesis of organic compounds and rapidly soluble materials : in High-energy ball milling. Mechanochemical processing of nanopowders / A. V. Dushkin. — Woodhead Publishing Limited, Oxford, 2010. — Р. 249-273.
16. Swift D. Aerosol characteristics and generation / D. Swift // In : Aerosol in medicine: principles, diagnosis and therapy / F. Moren, M. B. Dolovich, M. T. Newhouse [et al.].
— Elsevier Science, New York, 1985. — Р. 53-76.
17. Task Group on Lung Dynamics. Deposition and retention models for internal dosimetry of the human respiratory flow. — Health Physics, 1966.
18. Muers M. F. The rational use of nebulizers in clinical practice / M. F. Muers // Eur. Respire. Rev. — 1997. — Vol. 7. — Р. 189-197.
19. Dolovich M. B. New propellant-free technologies under investigation / M. B. Dolovich // J. Aerosol. Med. — 1999. — Vol. 12. — Р. 9-17.
20. Dean R. Hess, Kacmarek R.M. // At. Lung Ventilation. — 2009. — Р. 420.
21. Авдеев С. Н. Использование небулайзеров в клинической практике / С. Н. Авдеев // Рус. мед. журн. — 2009. — № 5. — С. 189-196.
22. Огородова Л. М. Системы ингаляционной доставки препаратов в дыхательные пути / Л. М. Огородова // Пульмонология. — 1999. — № 1. — С. 84-87.
NANOAEROSOLS IN INTENSIVE THERAPY. MODERN APPROACHES TO EFFECTIVE MEANS OF ADDRESS DELIVERY OF MEDICINES TO CRITICAL PATIENTS
М. P. Anisimov1, E. I. Vereshchagin2, S. V. Vasiliev2, А. V. Dushkin3, N. E. Polyakov4
1FSBSE «Technological Design Institute of Scientific Instrument Engineering» SB RAS
(Novosibirsk c.)
SEIHPE «Novosibirsk State Medical University Minhealthsocdevelopment» (Novosibirsk c.)
FSBSE «Institute of Solid State Chemistry and Mechanochemistry» SB RAS (Novosibirsk c.) 4FSBSE «Institute of chemical kinetics and combustion» SB RAS (Novosibirsk c.)
The approach based on transfer of insoluble and slightly soluble substances to a water-soluble form is offered in this work. So it is able to afford the decrement or the elimination of medicinal compounds toxicity at all at increase of its medicinal activity arising at division. Authors of this
work developed a solid-phase mechanochemical way of solubility increase of slightly soluble in water medicinal substances, including a phytogenesis. And generators of new generation, that are perspective for receiving medicinal connections at nanoaerosols are created. It is reported about results of the first experiments made based on new instrumental and biochemical data.
Keywords: nanoaerosols, IT.
About authors:
Vereshchagin Evgeny Ivanovich — doctor of medical sciences, professor, head of anesthesiology chair of FAT and PDD at SEI HPE «Novosibirsk State Medical University Minhealthsocdevelopment», e-mail: eivv1961@gmail.com
Anisimov Mikhail Prokopyevich — doctor of medical sciences, professor at FSBSE «Technological Design Institute of Scientific Instrument Engineering» SB RAS, e-mail: eivv1961@gmail.com
Vasilyev Sergey Vladimirovich — doctor of medical sciences, professor of anesthesiology chair of FAT and PDD at SEI HPE «Novosibirsk State Medical University Minhealthsocdevelopment», office phone: 8 (383) 222-59-81, e-mail: vsv54@bk.ru
Dushkin Alexander Valeryevich — doctor of medical sciences, professor at FSBSE «Institute of Solid State Chemistry and Mechanochemistry» SB RAS, e-mail: eivv1961@gmail.com
Polyakov Nikolay Eduardovich — doctor of medical sciences, professor at FSBSE «Institute of chemical kinetics and combustion» SB RAS, e-mail: eivv1961@gmail.com
List of the Literature:
1. NS P 54597-2011/ISO/TR 27628:2007. Ultradisperse aerosols, aerosols of nanoparticles and nanostructured particles. Characteristic definition, influence assessment at inhalation.
— M: Standartinform, 2012. — 34 P.
2. Oberdorster G.Toxicology of ultrafine particles : in vivo studies / G. Oberdorster // Phil. Trans. Roy. Soc. Lond. Series A 358, 1775. — 2000. — P. 2719-2740.
3. The role of free radicals in the toxic and inflammatory effects of four different ultrafine particle types / C. A. J. Dick [et al.] // Inhal. Toxicol. — 2003. — Vol. 15 (1). — P. 3952.
4. MacNee W. Mechanism of lung injury caused by PM10 and ultrafine particles with special reference to COPD / W. MacNee, K. Donaldson // Eur. Resp. J. — 2003. — Vol. 21. — P. 47S—51S.
5. Oberdorster G. Nanotoxicology : an emerging discipline evolving from studies of ultrafine particles / G. Oberdorster, E. Oberdorster, J. Oberdorster // Environmental Health Perspectives. — 2005. — Vol. 113 (7). — P. 823-839.
6. Effects of ultrafine and fine particles in urban air on peak expiratory flow among children with asthmatic symptoms / J. Pekkanen [et al.] // Environmental Research. — 1997. — Vol. 74 (1). — P. 24-33.
7. Respiratory effects are associated with the number of ultrafine particles / A. P. Wichmann [et al.] // Am. J. of Respiratory and Clinical Care Medicine. — 1997. — Vol. 155 (4). — P. 1376-1383.
8. Research of disperse structure and features of nanoaerosols of natural biologically active agents / L. S. Anisimov, V. F. Podgorny, V. A. Sokolov [etc.] // DAN. — 2010 . — V. 432 (5). — P. 698-701.
9. Polyakov N. E. Glycyrrhizic Acid as a Novel Drug Delivery Vector. Synergy of Drug Transport and Efficacy / N. E. Polyakov, T. V. Leshina // The Open Conf. Proc. J. — 2011. — Vol. 2. — P. 64-72.
10. Tolstikova T. G. The Complexes of Drugs with Carbohydrate-Containing Plant Metabolites as Pharmacologically Promising Agents / T. G. Tolstikova, M. V. Khvostov, A. O. Bryzgalov //Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. — 2009. — Vol. 9. — P.1317—1328.
11. Mechanochemical receiving and pharmacological activity of water-soluble intermolecular complexes of arabinogalactan and medicinal substances / A. V. Dushkin, E. S. Meteleva, G.T. Tolstikova [etc.] // Bulletin of the RAS, Chemical series. — 2008.
— № 6. — P. 1274-1282.
12. Glycyrrhiza: biodiversity, chemistry and application in medicine / G. A. Tolstikov, L. A. Boltina, P. M. Kondratenko [etc.]. — Novosibirsk: NP «Geo» Academic publishing house, 2007.
13. Medvedev E. N. Larch Arabinogalactan — properties and prospects (review) / E. N. Medvedev, V. A. Babkin, L. A. Ostroukhova // Chem. Nat. Comp. — 2003. — Vol. 1. — P. 27-37 (in Russian).
14. Water Soluble Complexes of Carotenoids with Arabinogalactan / N. E. Polyakov [et al.] // J. of Physical Chemistry B. — 2009. — Vol. 113 (1). — P. 275-282.
15. Dushkin A. V. Mechanochemical synthesis of organic compounds and rapidly soluble materials : in High-energy ball milling. Mechanochemical processing of nanopowders / A. V. Dushkin. — Woodhead Publishing Limited, Oxford, 2010. — P. 249-273.
16. Swift D. Aerosol characteristics and generation / D. Swift // In : Aerosol in medicine: principles, diagnosis and therapy / F. Moren, M. B. Dolovich, M. T. Newhouse [et al.].
— Elsevier Science, New York, 1985. — P. 53-76.
17. Task Group on Lung Dynamics. Deposition and retention models for internal dosimetry of the human respiratory flow. — Health Physics, 1966.
18. Muers M. F. The rational use of nebulizers in clinical practice / M. F. Muers // Eur. Respire. Rev. — 1997. — Vol. 7. — P. 189-197.
19. Dolovich M. B. New propellant-free technologies under investigation / M. B. Dolovich // J. Aerosol. Med. — 1999. — Vol. 12. — P. 9-17.
20. Dean R. Hess, Kacmarek R.M. // At. Lung Ventilation. — 2009. — P. 420.
21. Avdeev S. N. Use of nebulayzer in clinical practice / S. N. Avdeev // Russian medical journal. — 2009 . — № 5. — P. 189-196.
22. Ogorodova L. M. Systems of inhalation delivery of preparations in respiratory passages / L. M. Ogorodova // Pulmonology. — 1999 . — № 1. — P. 84-87.
