CC BY
8
УДК 547.711 : 547.221.1 : 632.952
DOI: 10.17122/bcj-2018-4-3-6
Г. Р. Хабибуллина (к.х.н., с.н.с.) Н. Ф. Галимзянова (к.б.н., в.н.с.) 2, В. Р. Ахметова (д.х.н., проф.) А. Г. Ибрагимов (д.х.н., проф.) 1
N-ЗАМЕЩЕННЫЕ ДИТИАЗЕПАНЫ И ДИОКСАДИТИАЗАЦИКЛОТРИДЕКАНЫ: СИНТЕЗ И ФУНГИЦИДНЫЕ СВОЙСТВА
1 Институт нефтехимии и катализа УФИЦ РАН лаборатория гетероатомных соединений 450075, г. Уфа, пр. Октября, 141, тел./факс (347) 2842750, e-mail: vnirara@mail.ru 2 Уфимский Институт биологии УФИЦ РАН, лаборатория прикладной микробологии 450054, г. Уфа, пр. Октября, 69, тел./факс (347) 2356247, e-mail: galnailya@mail.ru
G. R. Khabibullina 1, N. F. Galimzyanova 2, V. R. Akhmetova 1, A. G. Ibragimov 1
N-SUBSTITUTED DITHIAZEPANES AND DIOXADITHIAZACYCLOTRIDECANES: SYNTHESIS AND FUNGICIDAL PROPERTIES
1 Institute of Petrochemistry and Catalysis of RAS 141, Prospekt Oktyabrya Str, 450075, Ufa, Russia, ph. (347) 2842750, e-mail: vnirara@mail.ru
2 Institute of Biology Ufa Research Centre RAS 69, Prospekt Oktyabrya Str, 450054, Ufa, Russia, ph. (347) 2356247, e-mail: galnailya@mail.ru
Трехкомпонентной циклоконденсацией первичных аминов с формальдегидом и 1,2-этандитио-лом или 3,6-диокса-1,8-октандитиолом синтезированы N-замещенные 1,5,3-дитиазепаны и 1, 11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридеканы, для которых изучены фунгицидные свойства в отношении фитопатогенных микроскопических грибов (Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Rhizoctonia solani). Показано, что 3-пропил-, 3-фенил-, 3-(4-фтор-3-нитрофенил)-1,5,3-дитиазепаны, 3-( 1 -карбоксиметил)-1,5,3-дитиазепан-3-иум хлорид и 3-(4-фтор-3-нитро-фенил)-1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридекан подавляют развитие Rhizoctonia solani.
Ключевые слова: 1,11-диокса-4,8-дитиа-6-аза-циклотридеканы; 3,6-диокса-1,8-октандитиол; 1,5,3-дитиазепаны; микроскопические грибы; фунгицидная активность; 1,2-этандитиол; Rhizoctonia solani.
N-Substituted 1,5,3-dithiazepanes and 1,11-dioxa-4,8-dithia-6-azacyclotridecanes was synthesized by three-component cyclocondensation of primary amines with formaldehyde and 1,2-ethanedithiol or 3,6-dioxa-1,8-octanedithiol. Fungicidal properties of synthesized heterocycles against phytopatogenic microscopic fungi (Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Rhizoctonia solani) were studied. It was shown that 3-propyl-, 3-phenyl-, 3-(4-fluoro-3-nitro-phenyl)-1,5,3-dithiazepanes, 3-( 1-carboxyme-thyl)-1,5,3-dithiazepan-3-ium chloride and 3-(4-fluoro-3-nitrophenyl)-1,11-dioxa-4,8-dithia-6-aza-cyclotridecan suppress the development of Rhizoctonia solani.
Key words: fungicidal activity; 1,11-dioxa-4,8-dithia-6-azacyclotridecanes; 1,5,3-dithiazepanes; microscopic fungi; Rhizoctonia solani.
Работа выполнена в рамках проектной части государственного задания (АААА-А17-117012610060-7) и при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований и Академии наук Республики Башкортостан (проект №17-43-020292 р_а).
Дата поступления 04.10.18
The work was performed as part of the project part of the state task (AAAA-A17-117012610060-7) and with financial support from the Russian Foundation for Basic Research and the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan (project No. 17-43-020292 p_a).
Фитопатогенные грибы вызывают опасные заболевания сельскохозяйственных культур — фитофтороз, мучнистую росу, ржавчину и др. 1 Из большого числа синтетических контактных фунгицидов, применяемых против этих заболеваний, как правило, наиболее активными являются серу- и азотсодержащие соединения и их соли, которые угнетают жизнедеятельность грибов 2' 3.
В данной работе изучены синтез и фунги-цидная активность N-замещенных 1,5,3-дитиа-зепанов и 1, 11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклот-ридеканов по отношению к патогенным микроскопическим грибам, вызывающим различные заболевания сельскохозяйственных культур.
Экспериментальная часть
Для синтеза N-замещенных 1,5,3-дитиазе-панов и 1,11 -диокса-4, 8-дитиа-6-азациклотри-деканов использовали коммерчески доступные исходные соединения с чистотой более 97%. Масс-спектры соединений зарегистрированы на спектрометре Bruker MALDI-TOF Autoflex III, в качестве матрицы использована синапи-новая кислота. Содержание серы и хлора определено по методу Шенигера 4. Температуры плавления определены на приборе РНМК 80/ 2617 (столике Кофлера).
Методика трехкомпонентной конденсации аминов и глицина с формальдегидом и 1'2-этандитиолом (или 3,6-диокса-1,8-октан-дитиолом).
N-Замещенные 1,5,3-дитиазепаны и 1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридеканы получены ранее разработанным нами методом 5-7. В стеклянный реактор при 20 оС помещали водный раствор формальдегида (37%, 1.5 мл, 20 ммоль) и 1,2-этандитиол (0.8 мл, 10 ммоль) (или 3,6-диокса-1,8-октандитиол (1.6 мл, 10 ммоль)) и перемешивали в течение 30 мин. Затем к полученному раствору по каплям добавляли амин или глицин (10 ммоль, 4-фтор-3-нитроанилин растворяли в 5 мл CHCl3, глицин в 5 мл воды), реакционную смесь перемешивали 4 ч при комнатной температуре (~20 оС), экстрагировали хлороформом, сушили над MgSO4 и упаривали на роторном испарителе. Продукты очищали методом колоночной хроматографии. Реакционную смесь соединения 3d упаривали на роторном испарителе, промывали горячей водой и сушили на воздухе 6.
Синтез 3-(1 -карбоксиметил)-1, 5,3-дитиа-зепан-3-иум хлорида (4). К раствору, содержащему 0.193 г (1 ммоль) 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)этановой кислоты (3d) в 5 мл воды, при
непрерывном перемешивании на магнитной мешалке прибавляли 0.12 мл (1.5 ммоль) HCl (37% раствор) и перемешивали в течение 2 ч. Водный раствор оставляли испаряться при комнатной температуре, через ~3 сут выпадали белые кристаллы комплекса 4.
3-Пропил-1'5'3-дитиазепан (3a). Прозрачное масло, выход 90%. Физико-химические и спектральные характеристики соединения идентичны описанным в работе 5.
3-Фенил-1'5'3-дитиазепан (3b). Бесцветные кристаллы, выход 77%. Rf 0.78 (гексан-CHCl3, 1 : 2), т. пл. 42-44 оС (гексан-CHCb, 1 : 2). Физико-химические и спектральные характеристики соединений идентичны описанным в работе 6.
3-(4-Фтор-3-нитрофенил)-1'5'3-дитиазе-пан (3c). Желтый порошок, выход 93%. Rf 0.79 (CHC^-A^Et, 1 : 1), т. пл. 158-160 оС. Физико-химические и спектральные характеристики соединения идентичны описанным в работе 6.
2-(1'5'3-Дитиазепан-3-ил)этановая кислота (3d). Бесцветные кристаллы, выход 98%, т.пл. 143-145 оС. Физико-химические и спектральные характеристики соединения 3d идентичны описанным в работе 7.
3-(1-Карбоксиметил)-1'5'3-дитиазепан-3-иум хлорид (4). Белые кристаллы, выход 45%, т.пл. 131-133 оС (из воды). Масс-спектр (Maldi-TOF): m/z вычислено C6H10ClNS2 [M-H]+ 227.9920, найдено 228.0759. Найдено: S 30.3, Cl 14.56; C6HuClNS2. Вычислено: S 27.91, Cl 15.43.
6-Фенил-1'11-диокса-4'8-дитиа-6-азацик-лотридекан (5a). Бесцветные кристаллы, выход 70%. Rf 0.48 (cycle-ад^-СН^Ь, 1 : 1), т. пл. 102-104 оС (cycle-C6H12 - 1 : 1). Физико-химические и спектральные характеристики соединения 3d идентичны описанным в работе 6.
3-(4-Фтор-3-нитрофенил)-1' 11-диокса-4'8-дитиа-6-азациклотридекан (5b). Желтый порошок, выход 74%. Rf 0.76 (бензол-АсОЕ^ 1 : 2), т. пл. 114-117 оС. Физико-химические и спектральные характеристики соединения 5b идентичны описанным в работе 6.
Методика тестирования фунгицидной активности синтезированных соединений на микроскопических грибах.
Оценку фунгицидной активности 8 проводили методом диффундирования в агар 9. В качестве тест-культур использовали микроскопические грибы из коллекции лаборатории прикладной микробиологии УИБ УФИЦ РАН. Поверхность питательной среды (карто-фельно-глюкозный агар), разлитой по 20-25 мл в стандартные чашки Петри (d=90 мм), засевали суспензией спор тест-культур грибов.
r
\ HS-
NHj
1a-d +
x
I
SH 2a,b
r= pr (a), ph (b)
3-no2,4-f-c6h3 (c), ch2co2h (d)
n
к n
s-
3a-d
n
4h
4
cl-
X = CH2(OCH2CH2)2
/Л
^ o)
5a r1, r2 = h; 5b r1 = f, r2 = no
so
Vv
Схема
Затем в среде сверлом диаметром 10 мм вырезали 4 лунки, в которые помещали по 100 мкл испытываемых растворов. Фунгицидную активность оценивали по диаметру зоны подавления роста микромицетов, а также наблюдая за развитием тест культур с использованием светового микроскопа. Контролем служило развитие грибов на питательной среде. Время инкубации 7 сут при 28 °С. Повторность экспериментов трехкратная. Тестируемые соединения оценивали в дозировке 0.5 мг/100 мл ДМФА (соединения 3a-c, 5a,b) или в воде (для соединений 3d, 4).
Результаты и их обсуждение
Синтез перспективных для практического применения серу- и азотсодержащих соединений был реализован однореакторным методом трех-компонентной конденсации аминов и глицина с формальдегидом и 1,2-этандитиолом или 3,6-ди-окса-1,8-октандитиолом в ранее разработанных условиях (20 оС, растворители хлороформ для 1b-c или вода для 1d, 3-4 ч) 5-7 (схема). Синтезирована серия N-замещенных 1,5,3-дитиазепа-нов 3a-d и 1,4-диокса-7,11-дитиа-9-азациклотри-деканов 5a,b, а также четвертичная соль на основе соединения 3d — гидрохлорид N-карбоксиме-тил-1,5,3-дитиазепан 4. Строение целевых продуктов подтверждено данными масс-спектро-метрии, ЯМР и 13С-спектроскопии.
Изучены фунгицидные свойства синтезированных N-алкил- (3a), N-арил- (3b, 3c, 5a, 5b) и N-карбоксиметилзамещенных (3d и 4) гетеро-циклов. Оценка фунгицидной активности осуществлена с использованием фитопатогенных микроскопических грибов Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Rhizoctonia solani, которые вызывают корневые гнили зерновых культур и сельскохозяйственных растений 8. Результаты испытаний приведены в таблице. Оценку фунгицидной активности проводили методом диффундирования в агар 9. Для испытаний ис-
пользовали растворы соединений (0.5%-ный раствор) в ДМФА (соединения 3а-с, 5а,Ь) или в воде (соединения 3d, 4). Оценка влияния растворителя ДМФА на тест-культуры грибов показала отсутствие негативного воздействия на развитие фитопатогенных микроскопических грибов (табл.).
Таблица
Оценка влияния ^замещенных
дитиазепанов и диоксадити-азациклотридеканов на развитие тест-культур грибов (зона подавления, мм)
Соединение Bipolaris sorokiniana Fusarium oxysporum Rhizoctonia solani
^ s 3a Нет зоны действия Нет зоны действия 22.7±2,7
оО 3b 15.5±2,6 Нет зоны действия 26.3±1,5*
o2N4 ^ 3c Нет зоны действия Нет зоны действия 29.6±0,9
ho2c ^ 1 ^—s 3d Нет зоны действия Нет зоны действия Нет зоны действия
HO2C---'N 1 HCl 4 Нет зоны действия Нет зоны действия 19.8±2,9
CK ) _o 5a Нет зоны действия Нет зоны действия Нет зоны действия
o2n / \ ) s^O 5b Нет зоны действия Нет зоны действия 23.8±2,2
Флуконазол 20.7±1,2 Нет зоны действия 25.8±2,09
X = CH
co2h
20 °C. 1:3:2
ch2o
Полученные результаты свидельствуют о том, что соединения 3a-c, 4 и 5b подавляют развитие Rhizoctonia solani в степени, сопоставимой с препаратом сравнения Флуконазо-лом. Соединение 3b проявляет фунгицидную активность также и по отношению к Bipolaris
sorokiniana (30Ha no^aB^eHHa pocTa MeHbme, neM y cTaH^apTa). Coe^HHeHHa 3d h 5a He npo-^B^aroT ^yHrHUH^HOH aKTHBHocTH k HcnMTaH-hmm TecT-odteKTaM. hh o^ho h3 HcnwTaHHWx coe^HHeHHH He npoaB^aeT ^yHrau;H,a;HoH aKTHBHocTH no oTHomeHHro k Fusarium oxysporum.
References
Fundamental'naya fitopatologiya [Fundamental Phytopathology]. Ed. Yu.T. Dyakov. Moscow: Krasand Publ., 2012, 512 p.
Akhmetova V.R., Murzakova N.N., Khabibullina G.R., Galimzyanova N.F. [Synthesis of N- and N,N'-coordinated derivatives of 3,7-dithia-1,5-diazabicyclo[3.3.0]octanes and their fungicidal activity]. Russ. J. Appl. Chem., 2011, vol.84, no.2, pp.225-229.
Akhmetova V.R., Zaynullin R.A., Khairullina R.R., Khabibullina G.R., Kunakova R.V. Odnoreaktornyy sintez i rostostimuliruyu-shchaya aktivnost' v otnoshenii Saccharomyces cerevisiae nasyshchennykh N,S-geterotsiklov [One-pot synthesis of saturated N,S-heterocycles and their growth-promoting activity in respect of Saccharomyces cerevisiae]. Bashkirskii Khimi-cheskii Zhurnal [Bashkir Chemical Journal], 2014, vol.21, no.4, pp.143-149. Analiz polimerizatsionnykh plastmass [Analysis of polymerization plastic]. Ed. Bezuglyi V.D. Moscow, Khimiya Publ., 1965, p.152.
Khabibullina G.R., Akhmetova V.R., Fedotova E.S., Nigmatullin V.R., Nigmatullin R.G., Ibragimov A.G. [Antiwear and Extreme Pressure Properties of N-Substituted Dithiazacycloalkanes in Mineral Oils]. Petroleum Chemistry, 2016, vol.56, no.9, pp.897-882.
Khabibullina G.R., Fedotova E.S., Meshche-ryakova E.S., Buslaeva T.M., Akhmetova V.R., Ibragimov A.G. [Synthesis of dithiaza- and dioxadithiazacycloalkanes by cyclothiome-thylation of arylamines with formaldehyde and a,ffl-dithiols]. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2016, vol.52, no.10, pp.840-848. Khabibullina G.R., Fedotova E.S., Akhmetova V.R., Meshcheryakova E.S., Khalilov L.M., Ibragimov A.G. [A green synthesis in water of novel (1,5,3-dithiazepan-3-yl)alkanoic acids by the multicomponent reaction of amino acids, CH2O and 1,2-ethanedithiol]. Mol. Divers., 2010, vol.20, no.2, pp.557-565.
Bilay V.I. Mikroorganizmy — vozbuditeli bolezney rasteniy [Microorganisms are pathogens of plant diseases]. Kiev, Naukova dumka Publ., 1988, 552 p.
Bonev B., Hooper J., Parisot J. [Principles of assessing bacterial susceptibility to antibiotics using the agar diffusion method]. J. Antimicrobial Chemotherapy, 2008, vol.61, pp.1295-1301.
Литература
1. Фундаментальная фитопатология / Под ред. Ю.Т. Дьякова.- М.: Красанд, 2012.- 512 с.
2. Ахметова В.Р., Мурзакова Н.Н., Хабибуллина Г.Р., Галимзянова Н.Ф. Синтез N- и ^^-координированных производных 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов и их фунгицидная активность // ЖПХ.- 2011.- Т.84, №2.-С.229-233.
3. Ахметова В.Р., Зайнуллин Р. А., Хайруллина Р.Р., Хабибуллина Г.Р., Кунакова Р.В. Одно-реакторный синтез и ростостимулирующая активность в отношении Saccharomyces cerevisiae насыщенных ^5-гетероциклов // Баш. хим. ж.- 2014.- Т.21, №4.- С.143-149.
4. Анализ полимеризационных пластмасс / Под ред. В. Д. Безуглого.- М.-Л.: Химия, 1965.-С.152.
5. Хабибуллина Г.Р., Ахметова В.Р., Федотова Е.С., Нигматуллин В.Р., Нигматуллин Р.Г., Ибрагимов А.Г. Противоизносные и противоза-дирные свойства N-замещенных дитиазацикло-алканов в минеральных маслах// Нефтехимия.— 2016.- Т.56, №6.- С.662-665.
6. Хабибуллина Г.Р., Федотова Е.С., Мещерякова Е.С., Буслаева Т.М., Ахметова В. Р., Ибрагимов А.Г. Синтез дитиаза- и диоксадитиазацик-лоалканов циклотиометилированием арилами-нов формальдегидом и а, да-дитиолами // Химия гетероциклических соединений.- 2016.-Т.52, №10.- С.840-848.
7. Khabibullina G.R., Fedotova E.S., Akhmetova V.R., Meshcheryakovа E.S., Khalilov L.M., Ibragimov А.G. A green synthesis in water of novel (1,5,3-dithiazepan-3-yl)alkanoic acids by the multicomponent reaction of amino acids, CH2O and 1,2-ethanedithiol // Mol. Divers.-2010.- V.20, №2.- Pp.557-565.
8. Билай В.И. Микроорганизмы - возбудители болезней растений.- Киев: Наук. думка, 1988.552 с.
9. Bonev B., Hooper J., Parisot J. Principles of assessing bacterial susceptibility to antibiotics using the agar diffusion method // J. Antimicrobial Chemotherapy.- 2008.- V.61.-Pp.1295-1301.
2
3
5
6
7
8
9
