CC BY
12
Раздел
02.00.03 Органическая химия
УДК 547.892
DOI: 10.17122/bcj-2019-1-7-10
Е. Б. Рахимова (к.х.н., с.н.с.) И. В. Озден (к.х.н., доц. каф.) 2, Н. Ф. Галимзянова (к.б.н., в.н.с.) 3, А. Г. Ибрагимов (д.х.н., проф., зав. лаб.) 1
КАТАЛИТИЧЕСКИЙ МЕТОД СИНТЕЗА ^АРИЛ(ГЕТАРИЛ)ЗАМЕЩЕННЫХ 1,5,3-ДИТИАЗЕПАНОВ И ИХ ФУНГИЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ
1 Институт нефтехимии и катализа РАН, лаборатория гетероатомных соединений, 450075, г. Уфа, пр. Октября, 141; тел./факс (347) 2842750, e-mail: rakhimovaelena@mail.ru, a.ibragimov@mail.ru 2 Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра «Пожарная и промышленная безопасность» 450062, Уфа, ул. Космонавтов, 1, тел. (347)2431813, e-mail: inessa_21@bk.ru 3 Уфимский Институт биологии РАН, лаборатория прикладной микробологии 450054, г. Уфа, пр. Октября, 69, тел./факс (347) 2356247, e-mail: galnailya@mail.ru
E. B. Rakhimova 1, I. V. Ozden 2, N. F. Galimzyanova 3, A. G. Ibragimov 1
CATALYTIC METHOD FOR THE SYNTHESIS OF N-ARYL(GETARYL)SUBSTITUTED 1,5,3-DITIAZEPANES AND THEIR FUNGICIDAL ACTIVITY
1 Institute of Petrochemistry and Catalysis of RAS 141, Prospekt Oktyabrya Str, 450075, Ufa, Russia, ph. (347) 2842750, e-mail: rakhimovaelena@mail.ru, a.ibragimov@mail.ru
2 Ufa State Petroleum Technological University
1, Kosmonavtov Str., 450062, Ufa, Russia, ph. (347)2431813, e-mail: inessa_21@bk.ru
3 Institute of Biology Ufa Research Centre RAS
69, Prospekt Oktyabrya Str, 450054, Ufa, Russia, ph. (347) 2356247, e-mail: galnailya@mail.ru
Разработан эффективный метод синтеза N-арил-(гетарил)замещенных 1,5,3-дитиазепанов реакцией гетероциклизации арил(гетарил)аминов с помощью N ^^^^^-тетраметил^^-дитиагексан-1,6-диамина под действием катализатора SmCl36H2O. Отнесение сигналов в спектрах N-арил(гетарил)замещенных 1,5,3-дитиазепанов проведено на основании гомо- (COSY, NOESY) и гетероядерных (HSQC, HMBC) экспериментов ЯМР. Предложенные структуры подтверждаются регистрацией молекулярных пиков в масс-спектрах положительных ионов MALDI TOF/TOF. Выявлена фунгицидная активность ^арил(гета-рил)замещенных 1,5,3-дитиазепанов по отношению к микроскопическим фитопатогенным грибам Bipolaris sorokiniana и Rhizoctonia solani.
Ключевые слова: арил(гетарил)амины; N-арил(гетарил)-1,5,3-дитиазепаны; катализ; ^,^^6^6-тетраметил-2,5-дитиагексан-1, 6-диамин; фунгицидная активность.
Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Института нефтехимии и катализа РАН
Дата поступления 22.10.18
An efficient method for the synthesis of N-aryl(hetaryl)substituted 1,5,3-dithiazepanes by heterocyclization of aryl(hetaryl)amines with N1,N1, N6,N6-tetramethyl-2, 5-dithiahexane-1,6-diamine under the action of catalyst SmCl36H2O was developed. The assignment of the signals in the spectra of N-aryl(hetaryl)substituted 1,5,3-dithiazepanes was carried out based on two-dimensional homo- (COSY, NOESY) and heteronuclear (HSQC, HMBC) NMR experiments. Molecular peaks in the positive ion mode MALDI TOF/TOF mass spectra confirm the proposed structures. The fungicidal activity of N-aryl(hetaryl)substituted 1,5,3-dithiazepanes against microscopic phytopathogenic fungi Bipolaris sorokiniana and Rhizoctonia solani was revealed.
Key words: aryl(hetaryl)amines; N-aryl-(hetaryl)-1,5,3-dithiazepanes; catalysis; fungicidal activity; N1,N1,N6,N6-tetramethyl-2,5-dithiahexane-1,6-diamine.
The work was carried out in accordance with the plans of the research works of the Institute of Petrochemistry and Catalysis of the RAS on the subject «Metal complex
по теме «Металлокомплексный катализ в синтезе гетеро- и металлогетероциклов» № АААА-А17-117012610060-7 (2017-2019).
Одним из наиболее известных классических методов синтеза N-замещенных 1,5,3-дитиа-
зепанов является способ, основанный на приме" 1
нении трехкомпонентной конденсации первичных алифатических аминов с формальдегидом и 1,2-этандитиолом. Синтез N-замещенных 1,5,3-дитиазепанов может быть осуществлен рецикли-зацией 1-окса-3,6-дитиациклогептана или трансаминированием N-mpem-бутил-1, 5,3-дити-азепана с помощью первичных аминов в условиях катализа 2. В данной работе для синтеза 1,5,3-дитиазепанов в качестве циклотиометилирующе-го реагента 3 применен ^,^^6^6-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин.
Материалы и методы исследования
Одномерные спектры ЯМР 1Н и 13С, а также двумерные гомо- (COSY) и гетероядер-ные (HSQC, HMBC) спектры регистрировали на спектрометре Bruker Avance 500 (500.17 МГц для ядер 1Н, 125.78 МГц для ядер 13С) в DMSO-J6 или CDCl3 по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт ТМС. Масс-спектры MALDI TOF/TOF положительных ионов (матрица 2,5-дигидрокси-бензойная кислота) записаны на масс-спектрометре Bruker AutoflexTM III Smartbeam. Подготовку проб для регистрации масс-спектров проводили по методике «сухая капля»: в отдельной пробирке смешивали растворы матричного и анализируемого веществ (50:1 — 100:1), после этого каплю раствора наносили на мишень и высушивали потоком теплого воздуха. Пробу с мишени переводили в газовую фазу с помощью лазерных импульсов (200 импульсов с частотой 100 Гц). В качестве источника лазерного излучения применяли твердотельный УФ лазер с длиной волны излучения 355 нм. Элементный анализ образцов проводили на анализаторе фирмы Carlo Erba 1106. Температуры плавления определяли на приборе РНМК 80/2617. Ход реакций контролировали методом ТСХ на пластинах Sorbfil (ПТСХ-АФ-В), проявление парами I2. Для колоночной хроматографии использовали сили-кагель КСК (100-200 мкм).
Методика гетероциклизации арил(гета-рил)аминов с помощью Х^^^^^-тетраме-тил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина. Смесь исходных соединений: 0.2 г (1 ммоль) N1,N1, N6, ^-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина (1)(получен по методике, приведенной в рабо-
catalysis in the synthesis of hetero- and metal heterocycles», project no. AAAA-A17-117012610060-7 (2017-2019).
те 3) в 5 мл CHCl3 и 0.018 г (0.05 ммоль) SmCl3-6H2O перемешивали 30 мин при комнатной температуре, затем прибавляли по каплям 1 ммоль соответствующего арил(гетарил)-амина в 5 мл EtOH. Реакционную смесь перемешивали 3 ч при температуре ~20 °С и упаривали, остаток хроматографировали на колонке с SiO2, выделяя чистые гетероциклы 2—6.
2-(1,5,3-Дитиазепан-3-ил)фенол (2). Бесцветные кристаллы, выход 74%, Тпл 82-84 оС, Rf 0.9 (PhMe-EtOAc-Me2CO, 8:1:1). Спектральные характеристики идентичны описанным в работе 4.
4-(1,5,3-Дитиазепан-3-ил)фенол (3). Бесцветные кристаллы, выход 85%, Тпл. 91-93 оС, Rf 0.8 (PhMe-EtOAc-Me2CO, 8:1:1). Спектральные характеристики идентичны описанным в работе 4.
3-(1,5,3-Дитиазепан-3-ил)бензойная кислота (4). Бесцветные кристаллы, выход 72%, Тпл 242-243 оС, Rf 0.35 (бензол-этанол, 9:1). Спектр ЯМР *H (CDCl3, 5, м.д., //Гц): 3.06 уш.с (4H, H6'7); 4.84 уш.с (4H, H2,4); 7.20 д (1H, H11, / 9 Гц); 7.36 т (1H, H10, J 9 Гц); 7.41 д (1H, H13, / 9 Гц); 7.46 уш.с (1H, H9). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 34.3 (C6'7), 53.8 (C2'4), 116.3 (C9), 120.0 (C13), 120.4 (C11), 129.4 (C10), 131.8 (C12) , 145.5 (C8) , 168.1 (C14). Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (IomH, %): 256 [M+H]+ (100). Найдено, %: С 51.68; H 5.07; N 5.45; S 25.05. CuH13NO2S2. Вычислено, %: С 51.74; H 5.13; N 5.49; S 25.11.
4-(1,5,3-Дитиазепан-3-ил)бензойная кислота (5). Бесцветные кристаллы, выход 75%, Тпл. 240-242 оС, Rf 0.3 (бензол-этанол, 9:1). Спектральные характеристики идентичны описанным в работе 4.
4-(1,5,3-Дитиазепан-3-ил)антипирин (6). Бесцветные кристаллы, выход 70%, Тпл 145147 оС, Rf 0.5 (PhMe-EtOAc-Me2CO, 4:1:1). Спектр ЯМР *H (CDCl3, 5, м.д.): 2.27 уш.с (3H, H21); 2.99 уш.с (3H, H20); 3.05 уш.с (4H, H6'7); 4.68 уш.с (4H, H2'4); 7.23-7.26 м (1H, H17); 7.41 уш.с (1H, H15'16'18'19). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 11.1 (C21), 36.7 (C20), 37.4 (C6,7), 57.9 (C2,4), 120.7 (C8), 123.3 (C16,18), 126.1 (C17), 128.9 (C15,19), 135.1 (C14), 149.8 (C12), 162.8 (C9). Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (IomH , %): 322 [M+H]+ (100). Найдено, %: С 55.95; H 5.90; N 13.02; S 19.89. C15H19N3OS2. Вычислено, %: С 56.04; H 5.96; N 13.07; S 19.95.
Методика оценки фунгицидной активности. Оценку фунгицидной активности проводили методом диффузии в агар 5. Питательную среду (картофельно-глюкозный агар) по 20 мл разливали в стандартные чашки Петри (d 90 мм). Поверхность среды засевали суспензией спор тест-культуры. Затем в среде сверлом диаметром 10 мм вырезали 4 лунки, в которые помещали по 100 мкл испытываемых растворов. Фунгицидную активность оценивали по диаметру зоны подавления роста гриба, а также наблюдая за развитием тест-культуры с использованием светового микроскопа Leica DM-1000. Контролем служило развитие гриба на питательной среде. Время инкубации 7 сут при 28 °С.
Результаты и их обсуждение
Ранее нами было показано, что реакция ге-тероциклизации карбо(гетеро)цепных а,ю-диа-минов 6 и адамантиламинов 7 с помощью N1,N1, К6,К6-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-ди-амина приводит к получению 1,3,5-дитиазепа-нов, обладающих фунгицидной активностью 7' 8. В продолжение проводимых исследований в области синтеза практически важных 5,№гетеро-циклов 9' 10, а также с целью разработки эффективного метода получения ^арил(гетарил)-1,5,3-дитиазепанов мы изучили реакцию гетеро-циклизации арил(гетарил)аминов с N1,N1,N6, ^-тетраметил-2, 5-дитиагексан-1, 6-диамином (1). На примере взаимодействия о-аминофенола с дитиагександиамином нашли, что в катализируемой реакции гетероциклизации из числа испытанных катализаторов наиболее высокую активность проявляет SmCl3-6H2O. Установили, что арил(гетарил)амины (о- и п-аминофенолы,
м- и п-аминобензойные кислоты, 4-аминоанти-пирин) в оптимальных условиях (5% мол. 5тС13-6Н20, 20 °С, 3 ч, растворитель ЕЮН-СНС13) взаимодействуют с эквимольным количеством К1,К1,К6,К6-тетраметил-2,5-дитиагек-сан-1,6-диамина (1) с образованием соответствующих К-арил(гетарил)-1,5,3-дитиазепа-нов (2—6) с выходами 70—85 % (схема 1).
R-NH,
Me2N
[Sm], 3 ч, 20 oC, EtOH-CHCl,
R—N
/"S
i
1
2-6
2: R = 2-гидроксифенил; 3: R = 4-гидроксифенил;
4: R = 3-карбоксифенил; 5: R = карбоксифенил;
6: R = 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1#-пиразол-4-ил
Схема 1
Синтезированные нами К-арил(гетарил)-1,5,3-дитиазепаны 2—6 были протестированы на фунгицидную активность по отношению к микроскопическим грибам, поражающим сельскохозяйственные культуры. Соединения ис-пытывались в виде растворов в ДМФА в концентрациях 0.05—0.1 %. ДМФА не оказывал негативного влияния на тест-объекты.
По результатам биологических испытаний установлено, что 2-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)фе-нол 2 в концентрации 0.1% проявляет фунги-цидное действие по отношению к Б1ро1ат1$ $оток1тапа, а 4-(1,5,3-дитиазепан-3-ил) фенол 3 в концентрации 0.1% проявляет фунгистати-ческое действие по отношению к данному тест-объекту . 3-( 1, 5, 3-Дитиазепан-3-ил )бензойная кислота 4 в изученных концентрациях не ока-
Таблица 1
Оценка влияния ^арил(гетарил)-1,5,3-дитиазепанов на развитие тест-культур грибов *
Me2N
S
+
-2 Me2NH
S
Тест-культура Соединение 2 Соединение 3 Соединение 4 Соединение 5 Соединение 6
Концентрация действующего вещества для всех соединений 0.05%
Bipolaris sorokiniana 19.4±6.1 ** Депигменти-рованные колонии 24.2±0.8 Нет зоны действия Нет зоны действия
Fusarium oxysporum - *** - Нет зоны действия Нет зоны действия Нет зоны действия
Rhizoctonia solani - - Рост отсутствует Рост отсутствует Единичные депигментиро-ванные колонии
Концентрация действующего вещества для всех соединений 0.1%
Bipolaris sorokiniana Рост отсутствует 16.5±1.2 Нет зоны действия Нет зоны действия Нет зоны действия
Fusarium oxysporum - - Нет зоны действия Нет зоны действия Нет зоны действия
Rhizoctonia solani - - Единичные де-пигментированные колонии Единичные депигментирован-ные колонии Рост отсутствует
Примечание: * — срок инкубации 7 сут; * — диаметр зоны подавления роста гриба мм; ** — нет данных исследования на фунгицидную активность.
зывает негативного влияния на развитие Fusarium oxysporum. В концентрации 0.1% не влияет на рост Bipolaris sorokiniana, но нарушает развитие Rhizoctonia solani. В концентрации 0.05% подавляет рост Bipolaris sorokiniana в зоне действия вещества и полностью угнетает развитие Rhizoctonia solani. 4-(1,5,3-Дитиазепан-3-ил)бензойная кислота 5 в изученных концентрациях не оказывает негативного влияния на развитие Bipolaris sorokiniana и Fusarium oxysporum. В концентрации 0.05% полностью угнетает развитие Rhizoctonia solani, а в концентрации 0.1% проявляет фунгистатический эффект по отношению к тест-объекту. 4-(1,5,3-Дитиазепан-3-
Литература
1. Ахметова В.Р., Рахимова Е.Б. Однореакторное циклотиометилирование аминов — эффективный метод синтеза пяти-, шести-, семи- и вось-мичленных насыщенных 5,Ы-гетероциклов // ЖОрХ.- 2014.- Т.50, №12.- С.1727-1749.
2. Рахимова Е.Б., Озден И.В., Ибрагимов А.Г. Катализ в синтезе 5,Ы-гетероциклов и O,N(S,N; 0,5,Ы)-макрогетероциклов // ЖОрХ.- 2018.-Т.54, №7.- С.959-984.
3. Хайруллина Р. Р., Акманов Б.Ф., Тюмкина Т.В., Кунакова Р.В., Ибрагимов А.Г. ^^^^'-Тетраметилметандиамин - эффективный реагент для аминометилирования тио-лов // ЖОрХ.- 2012.- Т.48, №2.- С.189-193.
4. Рахимова Е.Б., Васильева И.В., Халилов Л.М., Ибрагимов А.Г., Джемилев У.М. Эффективный синтез N-арилзамещенных 1,5,3-дитиазепинанов и 1,5,3-дитиазоцинанов // Химия гетероциклических соединений.- 2012.- №7.- С.1132-1139.
5. Егоров Н.С. Практикум по микробиологии.-Москва: изд-во МГУ, 1976.- 307 с.
6. Рахимова Е.Б., Исмагилов Р. А., Зайнуллин Р.А., Ибрагимов А.Г., Джемилев У.М. Новые методы синтеза а,да-бис-1,5,3-дитиазепанов на основе алифатических а,да-диаминов // Химия гетероциклических соединений.- 2013.- №8.-С.1325-1330.
7. Рахимова Е.Б., Исмагилов Р.А., Галимзянова Н.Ф., Ибрагимов А.Г. Синтез и фунгицидные свойства N-адамантил-1,5,3-дитиазепанов // ЖОрХ.- 2015.- Т.51, №11.- С.1636-1639.
8. Рахимова Е.Б., Исмагилов Р.А., Зайнуллин Р.А., Галимзянова Н.Ф., Ибрагимов А.Г. Синтез а,да-бис-1,5,3-дитиазепанов и их фунгицид-ные свойства // ЖПХ.- 2013.- Т.86, №10.-С.1547-1551.
9. Озден И.В. Каталитические реакции переами-нирования и рециклизации в синтезе N-арил-дитиазацикланов // Дис. ... канд. хим. наук.-Уфа.- 2016.- 133 с.
10. Lamberth C., Dinges J. Bioactive Heterocyclic Compound Classes: Pharmaceuticals and Agrochemicals.- Wiley-VCH Verlag & Co, 2012.- 670 с.
ил)антипирин 6 в концентрации 0.05% проявляет фунгистатический эффект по отношению к Rhizoctonia solani, а в концентрации 0.1% полностью угнетает развитие этой тест-культуры.
Таким образом, реакция гетероциклиза-ции арил(гетарил)аминов с К1,К1,К6,К6-тетра-метил-2, 5-дитиагексан-1, 6-диамином является эффективным методом синтеза К-арил(гета-рил)-1,5,3-дитиазепанов. 2- и 4-(1,5,3-Дитиа-зепан-3-ил)фенолы, 3- и 4-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)бензойные кислоты, 4-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)антипирин обладают выраженной фунги-цидной активностью по отношению к микроскопическим фитопатогенным грибам Bipolaris sorokiniana и Rhizoctonia solani.
References
1. Akhmetova V.R., Rakhimova E.B. [One-pot cyclothiomethylation of amines as efficient method of synthesis of saturated five-, six-, seven-, and eight-membered S,N-heterocycles]. Russ. J. Org. Chem., 2014, vol.50, no.12, pp.1711-1731.
2. Rakhimova E.B., Ozden I.V., Ibragimov A.G. [Catalysis in the synthesis of S,N-heterocycles and O,N-, S,N-, and O,S,N-macroheterocycles]. Russ. J. Org. Chem., 2018, vol.54, no.7, pp.961-986.
3. Khairullina R.R., Akmanov B.F., Tyumkina T.V., Kunakova R.V., Ibragimov A.G. [N,N,N',N'-Tetramethylmethanediamine, efficient reagent for thioles aminomethylation]. Russ. J. Org. Chem., 2012, vol.48, no.2, pp.175-179.
4. Rakhimova E.B., Vasil'yeva I.V, Khalilov. L.M., Ibragimov A.G., Dzhemilev U.M. [Effective synthesis of N-aryl-substituted 1,5,3-dithiazepina-nes and 1,5,3-dithiazocinanes]. Chemistry Heterocyclic Compound, 2012, vol.48, is.7, pp.1050-1057.
5. Egorov N.S. Praktikum po mikrobiologii [Practicum on Microbiology]. Moscow: Moscow State University Publ., 1976, 307 p.
6. Rakhimova E.B., Ismagilov R.A., Zainullin R.A., Ibragimov A.G., Dzhemilev U.M. [New methods for the synthesis of a,®-bis-1,5,3-dithiazepanes on the basis of aliphatic a,®-diamines]. Chemistry Heterocyclic Compound, 2013, vol.49, is.8, pp.1237-1242.
7. Rakhimova E.B., Ismagilov R.A., Galimzyanova N.F., Ibragimov A.G. [Synthesis and fungicidal activity of N-(Ad)-1,5,3-dithiazepanes]. Russ. J. Org. Chem., 2015, vol.51, no.11, pp.1606-1609.
8. Rakhimova E.B., Ismagilov R.A., Zainullin R.A., Galimzyanova N.F., Ibragimov A.G. [Synthesis of a,®-bis-1,5,3-dithiazepanes and their fungicidal properties]. Russ. J. Appl. Chem., 2013, vol.86, is.10, pp.1504-1508.
9. Ozden I.V. Kataliticheskiye reaktsii pereaminiro-vaniya i retsiklizatsii v sinteze N-aril-ditiaza-tsiklanov Diss. kand. khim. nauk [Catalytic reactions of transamination and recyclization in the synthesis of N-aryl-dithiazacyc lanes. PhD chem. sci. diss.], Ufa, 2016, 133 p.
10. Lamberth C., Dinges J. Bioactive Heterocyclic Compound Classes: Pharmaceuticals and Agro-chemicals. Wiley-VCH Verlag & Co, 2012. 670 p.
