CC BY
94УДК 618.19-006.6-036.17
МУЦИНОЗНАЯ КАРЦИНОМА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ИММУНОФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Демяшкин Г. А.1, 2, Пастухова Д. А.3, Сердюк И. А.3, Сидорин А. В.4
'Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова, кафедра патологической анатомии им. академика А. И. Струкова, г. Москва, Россия
2Научный клинический центр ОАО «РЖД», Патологоанатомическое отделение с цитологической лабораторией г. Москва, Россия
3Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова, кафедра патологической анатомии и клинической патологической анатомии, г. Москва, Россия
4Медицинский радиологический научный центр имени А. Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИРЦ», г. Обнинск, Россия
Для корреспонденции: Григорий Александрович Демяшкин, 119048, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8; E-mail: dr.dga@mail.ru
For correspondence: Gregory Alex Demyashkin; 119048 Moscow, Trubetskaya street, 8; E-mail: dr.dga@mail.ru Information about authors:
Demyashkin G. A., http://orcid.org/0000-0001-8447-2600 Pastukhova D. A., http://orcid.org/0000-0002-6822-0435 Serdyuk I. A., http://orcid.org/0000-0002-5216-6112 Sidorin A. V., http://orcid.org/0000-0003-1804-5189
РЕЗЮМЕ
Определение гистологических вариантов рака молочной железы имеет важное клиническое значение, так как их прогрессирование, рецидивирование, агрессивность, и прогноз отличаются друг от друга. Муцинозный вариант является одним из самых редких гистологических вариантов перстневидно-клеточного рака молочной железы. После проведённой маммографии у 38-ми женщин в левой (n=24) и правой (n=14) молочных железах выявлены солитарные образования без четких контуров; размерами 1 - 2 см (n=17), 2 - 4 см (n=19) 4 - 6 см (n=2), подозрительные в отношении злокачественности. С помощью тонкоигольной аспирационной биопсии были выявлены признаки рака молочной железы. Больным проведена секторальная резекция молочной железы. Гистологическое строение узла соответствует муцинозной (слизистой) карциноме; раковые клетки окружены голубоватой слизью. При этом определяются зоны инвазии в окружающую жировую ткань (n=21). В раковых клетках отмечается положительная реакция на антитела к прогестерону (ve+/2) и эстрогену (ve+/2), значение индекса пролиферации Ki-67 (ve+) составило 6%, обнаружена иммунонегативная реакция с HER2/neu. Таким образом, результаты исследования указывают, что данная опухоль обладает благоприятным прогнозом, что следует учитывать при лечении пациенток.Ключевые слова: онкоцитарная дифференцировка, муцинозная карцинома молочной железы, рак молочной железы, ИГХ-диагностика, HER2/neu.
MUCINOUS CARCINOMA OF THE BREAST: IMMUNOPHENOTYPIC CHARACTERISTICS
G. A. Demyashkin1, 2, D. A. Pastukhova3, I. A. Serdyuk3, A. V. Sidorin4
'I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Department of Pathology, Moscow, Russia.
2Scientific Clinical Center of JSC «Russian Railways», Department of Pathology with cytological laboratory, Moscow, Russia.
3Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia.
4Tsiba Medical Radiological Research Center FGBU «NMIRTS» branch, Obninsk, Russia.
SUMMARY
The definition of histological variants of breast cancer is of great clinical importance, since their progression, recurrence, aggressiveness, and prognosis differ from each other. Mucinous variant is one of the rarest histological variants of signet-ring cell carcinoma of breast. After a mammogram, 38 women in the left (n = 24) and right (n = 14) breasts showed solitary formations without clear contours; (N = 17), 2 to 4 cm (n = 19) 4 to 6 cm (n = 2), suspicious for malignancy. With the help of fine needle aspiration biopsy signs of breast cancer were revealed. Patients underwent sectoral resection of breasts. Microscopically: the histological structure of the node corresponds to the mucinous (mucosal) carcinoma; cancer cells are surrounded by bluish mucus. In this case, the zones of invasion into the surrounding fat tissue are determined (n = 21). Mucous variant is a rare and poorly studied type of invasive breast cancer, for which a favorable prognosis is characteristic. The difficulty of diagnosis is often associated with a combination of this disease with other forms of breast cancer.
Key words: oncocyte differentiation, mucinous breast carcinoma, breast cancer, IHC-diagnosis, HER2/neu.
В России рак молочной железы занимает второе место среди всех злокачественных новообразований (11,4%), уступая лишь заболеваниям кожи (12,5%) [1] (рис. 1).
Структура заболеваемости злокачественный!! новообразованиям!!
Поджелудочная же леза.
Лимфатический кроветворная системы №
овооорамванияко-н!
11%
.Молочная скелета
ВД
.Трахея, оронхн легкое
12%
Предстательная железа
■ Новообразования кожи в Трахея, бронкн, легкое
в Предстательная железа г Прямая кииш
■ Тело матки
| Под^елвдочнзя челеза
■Уочевсй сг'-м| -
.Ободочная кишка
8»
■ Молочная яселвза
■ Ободошэн кишка
■ Желяцок
» Лимфатическая и кроветворная системе!
■ Почки
я Шейкэмэгки
Рис. 1. Структура заболеваемости злокачественными новообразованиями в России за 2015 г.
Согласно классификации ВОЗ 2012 года, выделяют следующие группы рака молочной железы в зависимости от происхождения: эпителиальные, миоэпителиальные, мезенхимальные, фиброэпите-лиальные, рак соска и лимфомы [2]. Муцинозная карцинома молочной железы (МКМЖ) входит в группу эпителиальных опухолей, подраздел «Му-цинпродуцирующие карциномы». Этот вид до сих пор остаётся малоизученным, так как он на-
Муцинозная карцинома,
блюдается лишь в 2% случаев, а в 7,4% сочетается с дольковым раком молочной железы и в 29% - с протоковым и чаще обнаруживается у женщин старше 55-ти лет [3]. Подобное сочетание видов затрудняет его диагностику и приводит к неправильному подбору терапии для пациенток.
На долю МКМЖ среди всех форм рака молочной железы в России приходится 0,7 - 3,5% случаев [3]; в Европе - 1 - 5% [4] США - 1 - 6% [5].
Выделяют 4 группы муцинпродуцирующих раков: муцинозная (коллоидная) карцинома, муцинозная цистаденокарцинома, столбчатая муцинозная карцинома и перстневидно-клеточная карцинома [2].
Клинически на маммограммах опухоль часто имеет округлую форму с нечеткими границами, при УЗИ молочных желез рак выглядит как новообразование округлой формы с типичными для злокачественной опухоли признаками [2].
При цитологическом исследовании в исследуемых тканях чаще обнаруживают обильную слизепо-добную серовато-синеватую массу, в которой расположены небольшие группы и скопления мелких и средних клеток опухоли, напоминающие проли-ферирующий эпителий. Эти клетки окрашиваются диффузно гиперхромно, границы ядра и цитоплазмы расплывчаты; можно встретить клетки с признаками внутриклеточной секреции слизи. Иногда встречаются единичные фиброциты и кальцинаты. [3]
Известно, что для постановки диагноза «чистого» коллоидного рака молочной железы необходимо выявить не менее 50% клеток, содержащих муцинозный компонент, а также определить гистологический вариант (гипоцеллю-
лярный, гиперцеллюлярный) [5, 11] (табл.1).
Таблица 1
гистологические варианты
Вариант муцинозной карциномы молочной железы Морфологическая характеристика
Смешанная форма Компонент традиционной инвазивной протоковой карциномы и «чистой» муцинозной карциномы молочной железы: солидное или синцитиально-инфильтративное строение с малым количеством стромы; гнезда муцинозных раковых клеток занимают почти весь опухолевый ареал.
Гипоцеллюлярная форма Трубчатый, кристаллический, шнуроподобный, микрокапиллярный или папиллярный рост.
Гиперцеллюлярная форма Солидные зоны.
Цель. Изучение иммунофенотипических характеристик муцинозной карциномы молочной железы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Клинико-морфологическое исследование операционного материала проводилось в пато-логоанатомических отделениях Медицинского радиологического научного центра им. А.Ф. Цыба (г. Обнинск) и Научном клиническом центре ОАО «РЖД» в период с декабря 2015
по декабрь 2016 годов, а также на кафедре патологической анатомии имени академика А.И. Струкова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Пациенты и материал. В качестве материала использовались ткани опухолей молочной железы после секторальной резекции у женщин (п=38), находившихся на оперативном лечении в хирургических отделениях.
Объект исследования - новообразование молочной железы.
Физикальные и клинико-лабораторные данные. Anamnesis morbi. Опухолевый узел, в большинстве случаев, женщины обнаруживали самостоятельно при пальпации молочной железы. Маммография: в левой (n=24) и правой (n=14) молочных железах, выявлены солитарные образования без четких контуров; размерами 1 - 2 см (n=17), 2 - 4 см (n=19) 4 -6 см (n=2); подозрительные в отношении злокачественности. Семейный и наследственный анамнез патологии молочной железы не отяго-щён. Пациентки отрицают воздействие облучения или любого другого фактора риска, приводящего к развитию рака молочной железы.
Цитологическое исследование пункта-та молочной железы - тонкоигольная аспи-рационная биопсия (окраска мазка по Гимзе): морфологическая картина рака.
Операция - секторальная резекция молочной железы. Под внутривенной анестезией в сочетании с местной анестезией раствором ли-докаина 3,0 была проведена секторальная резекция в верхненаружном квадранте левой молочной железы. Операционный материал: ткани молочной железы промаркированы и направлены на патологоанатомическое исследование.
Иммуногистохимическая ре<
Морфологическое исследование.
Фрагменты опухоли молочной железы фиксировали в забуференном HCl 10% растворе формалина (рН=7,2; от 5 до 24 часов); дегидратировали в батарее спиртов восходящей концентрации, заливали в парафин. Срезы ткани молочной железы толщиной 4-6х10-6м (=5 цш) помещали на обычные, а для иммуногистохимического исследования (ИГХ) - на специальные адгезивные предметные стёкла Super Frost Plus (хх), де-парафинировали согласно принятой стандартной методике. Впоследствии срезы (=5 цш), либо окрашивали гематоксилином и эозином (H&E) для гистологического исследования или использовали для ИГХ. Кроме того, проводили гистохимическое исследование (по Крейбергу на гликозаминогликаны).
Иммуногистохимический метод (ИГХ). После депарафинизации и регидратации парафиновых срезов проводили ИГХ-исследование по стандартному протоколу в автоматическом режиме в иммуно-гистостейнере Bond-Max («Leica», Великобритания) на выявление диагностических маркеров в тканях опухоли (табл. 2).
Таблица 2
;ия (используемые антитела)
Антитело (фирменное название) Ig класс (фирма) Специфичность и характеристика
Mouse Monoclonal Antibody Ki-67 Antigen IgG, NovocastraTM Ядерный антиген; выявляется во всех пролиферирующих клетках в С1 (поздней), S, М и С2 фазах клеточного цикла.
Mouse Monoclonal Antibody Progesteron Receptor IgG, NovocastraTM Ядерный антиген. Прокариотический рекомбинантный белок; специфически связывается с антигеном рецептора прогестерона (ПР), расположенным в ядрах ПР-позитивных нормальных* и опухолевых** клеток.
Mouse Monoclonal Antibody Estrogen Receptor IgG, NovocastraTM Ядерный антиген. Прокариотический рекомбинантный белок; специфически связывается с антигеном рецептора эстрогена (ЭР), расположенным в ядрах ЭР-положительных нормальных* и опухолевых** клеток.
*Иммуномечение (в норме) в клетках: эндометрия, миометрия, яичников и молочной железы. Иногда окрашивание наблюдается в слизистой оболочке миндалин. ** Иммуномечение в опухолевых клетках: молочной железы, яичника, щитовидной железы, легких, саркомы, печени, почек, кожи, желудка, нейроэндокринного генеза, мягких тканей, толстой кишки, мочевого пузыря, надпочечников, гамет, головного мозга, плоскоклеточные карциномы пищевода, плоскоклеточный рак языка, плоскоклеточный рак шейки матки, семиномы, тимуса, меланомы, предстательной железы.
Mouse Monoclonal Antibody Neu Antibody (3B5) IgG1 Santa Cruz Biotechnology, Inc.TM Цитолеммальный белок; тирозиновая протеинки-наза семейства рецептора эпидермального фактора роста ЕСБК/ЕгЬБ (НЕК2/2пеи; сегВ-2); специфически связывается с НЕЯ2/2пеи рецепторами, расположенными на поверхности опухолевых клеток.
В качестве первичных антител во всех реакциях использовали мышиные моноклональные антитела к PgR, Estrogen Receptor, HER2/2neu (cerB-2) и Ki-67 компании «Leica Biosystems Newcastle Ltd», United Kingdom (табл. 2)1 . Вторичные антитела (антимышиные) - кроличьи, той же фирмы производителя. Для каждого маркёра выполнялись контрольные исследования с целью исключения псевдопозитивных и псевдонегативных результатов. Титр антител подбирали с использованием раствора для разведения антител (antibody diluents). Разведение 1:200; срезов на стекле - по два. Ядра клеток докрашивали гематоксилином Mayer; промывали под проточной водой; дегидратировали (спирт 96%) 2 раза по 10 минут; срезы подвергали деградации и заключали в гель «Aquatex»® (aqueous mounting agent, «Andwin Science», Франция).
Интенсивность окрашивания срезов оценивали согласно рекомендациям производителей и с использованием цветовой шкалы детекции: «-» - отсутствие экспрессии, «+» - слабая экспрессия, «++» - умеренная экспрессия, «+++» - выраженная экспрессия (высокоинтенсивная иммунопероксидазная реакция). Визуализацию биопсийного материала выполняли на светооптическом микроскопе «Carl Zeiss Lab.A1» (Carl Zeiss, Германия), совмещённом с видеокамерой «AxioCam ERc5s» (Carl Zeiss Microscopy GmbH, Германия) и программным обеспечением ZEN Lite.
Статистический анализ. Полученные результаты статистически обрабатывали с использованием программного пакета SPSS 7.5 for Windows (IBM Analytics, США). Рассчитывали средние арифметические и среднеквадратические отклонения. Соответствие данных нормальному распределению подтвердили с применением критерия Колмогорова-Смирнова. Для сравнения двух выборок использовали t-критерий с уровнем значимости p <0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Макроскопическое описание. В толще жировой ткани молочных желез обнаружены узлы серовато-голубого цвета, размерами 1 - 2 см (n=17), 2 - 4 см (n=19) 4 - 6 см (n=2); на разрезе - умеренно плотной эластической консистенции. При пальпации лимфатические узлы не определяются.
Микроскопическое описание. Новообразования молочных желез являются муцинозными (слизистыми) карциномами, в которых в зависимости от гистологического варианта соотношение клеточного и слизистого компонентов меняется (табл. 3). У некоторых пациенток (n=21) определяются зоны инвазии в окружающую жировую ткань (рис. 2). Раковые клетки окружены голубоватой слизью (специфическая гистохимическая окраска по Крейбергу - альциановым синим) (рис. 2).
1 Исключения при выборе фирм-производителей
первичных антител (табл. 1): Mouse Monoclonal Anti-
body (3B5)/ Производитель - Santa Cruz Biotechnology, Inc
Иммуногистохимическое исследование (n=38): в раковых клетках отмечается положительная реакция на антитела к прогестерону (ve+/2) и эстрогену (ve+/2). Кроме того, значение индекса пролиферации Ki-67 (ve+) составило 6.0±2.1% от общего числа случаев (рис.3). Иммунонегативная реакция с HER2/ neu обнаружена в 92.4±6.1% случаев при гипоцел-люлярной и смешанной формах муцинозной карциномы, низкая экспрессия отмечалась в 8.1±2.5% случаев при гиперцеллюлярной форме (рис.4).
c
d
Рисунок 2. Муцинозная карцинома молочной железы. Окраска: гематоксилин-эозин (а, Ь); по Крейбергу (с, ф. Увеличения: а, с х200; Ь, d х400. На препаратах определяются солидные и тубулоподобные структуры различной величины, окруженные большим количеством слизи, разделенной на отдельные сектора тонкими волокнистыми перегородками (септами). Раковые клетки округлой формы, митозы практически отсутствуют.
« 1
. >*% * ) ®fc > » ^r
; v* • * Ê< Л*
а b
- W i/. í Ш г í-jASP5 е, .ф? • Ж > a<4
c
' V ■-'И--.-
Г
- • .
. e '
, * » ■ л, '.<'4 t
V-.V.-r-A^^V ,* « Л Су и».j
• ' f
_______ __________
Рисунок 3. Муцинозная карцинома молочной железы, иммуногистохимическое исследование (докрашивание ядер
- гематоксилином Майера). Увеличения: а, с, е х200; Ь, d, f х400. Положительная реакция на антитела к: а, Ь - эстрогену (БК уе+/2), с, d - прогестерону (РК уе+/2), е, f - индекс пролиферации (на антитела к №67) - 11%.
d
Рисунок 4. Муцинозная карцинома молочной железы, иммуногистохимическое исследование на антитела к HER2/ neu (докрашивание ядер - гематоксилином Майера). Увеличения: а, c х200; b, d х400. Положительная реакция (|). а, b -Гиперцеллюлярная форма (ve+/3); с, d - гипоцеллюлярная форма (ve -,ve+/1).
ОБСУЖДЕНИЕ
Инвазивный рак молочной железы является наиболее распространенным типом злокачественных
новообразований молочной железы и составляет около 80% случаев всех раков молочной железы [2]. Дебют заболеваемости у женщин приходится в среднем от 55 лет [3]. Гистологическая картина МКМЖ представлена видоизмененными клетками с незначительным полиморфизмом ядер, которые окружены большим количеством продуцируемой слизи. Клинически определяется пальпаторно или при помощи маммографии в виде опухолевого узла или уплотнения в молочной железе с нечеткими краями.
Дифференцировать слизистую карциному молочной железы необходимо с муцинозной циста-денокарциномой, столбчатой муцинозной карциномой и перстневидно-клеточной карциномой [2]. Муцинозная карцинома при иммуногистохимиче-ском исследовании демонстрирует высокий уровень экспрессии на эстрогеновые и прогестероновые рецепторы раковых клеток и в большинстве случаев отрицательную экспрессию на НЕК.2/пеи, и менее 14% приходится на экспрессию Ю67 [6, 9]. Высокий уровень НЕК.2/пеи является отрицательным прогностическим фактором, выраженным в 20 - 30% случаев рака молочной железы [7, 10]. Он увеличивает шансы возникновения рецидивов заболевания
Таблица 3
Результаты морфологического исследования муцинозной карциномы (n=38)
Признаки Смешанная форма Гипоцеллюлярная форма Гиперцеллю-лярная форма
Количество случаев, % 12 17 9
Соотношение клеточного и слизистого компонентов 1:1 1:2 - 1:3 2:1
Иммуногистохимическая реакция на антитела к НЕЯ2/пеи (степень экспрессии) (ve-) (ve-) (ve+)
Иммуногистохимическая реакция на антитела к НЕЯ2/пеи (количество случаев, п) 89.6±4.3% 95.2±3.1% 8.1±2.5%
и метастазов. Индекс пролиферации Ю67 позволяет выявить опухолевые клетки, находящиеся в стадии активного деления, поэтому чем меньше его показатель, тем лучше прогноз для пациенток [6, 9].
Аналогичная картина отмечается и в полученных нами результатах ИГХ-исследования: у пациенток выявлен положительный гормональный рецептор-ный статус опухоли, отрицательный Нег2/пеи более чем в 90% случаев и 10% низкой экспрессии, а также индекс пролиферации составил <14%, что указывает, что опухоль обладает благоприятным прогнозом, следовательно, легко поддается лечению.
Использование комплексного лечения (хирургическое вмешательство и химиотерапия) показало, что в 84,57% случаев слизистой карциномы молочной железы отмечается положительный результат: безрецидивная выживаемость пациенток составляет 10 и более лет [8]. Обычно предпочтение отдают радикальной мастэкто-мии, предупреждая тем самым возникновение рецидива заболевания, но не исключают возмож-
ность проведения секторальной резекции: выбор тактики хирургического пособия подбирают индивидуально, с учетом возраста, сопутствующих патологий и стадий болезни. При угрозе рецидива применяют химиотерапию, где эффективно используют моноклональные антитела. Возможно также применение и других схем лечения.
Таким образом, определение гистологического типа рака имеет важное клиническое значение для оценки прогрессирования, выявления рецидива и возможной агрессивности, прогноз при этом сильно отличается.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Муцинозная карцинома молочной железы демонстрирует положительное иммуномечение на эстрогеновые и прогестероновые рецепторы клеток. Отрицательная иммуногистохимиче-ская реакция на НЕЯ2/пеи, а также показатель пролиферативного индекса <14% отмечается при смешанной и гипоцеллюлярной формах.
Таким образом, результаты исследования указывают, что данная опухоль обладает благоприятным прогнозом, особенно смешанная и гипо-целлюлярная ее формы, что следует учитывать при лечении пациенток. Финансирование: исследование было проведено без использования грантов коммерческих и иных организаций.
Информированное согласие: исследование было одобрено локальным этическим комитетом, а также соответствовало требованиям Хельсинкской декларации (WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, 64th WMA General Assembly, Fortaleza, Brazil, October, 2013). На публикацию данного случая с прилагаемыми иллюстрациями было получено письменное информированное согласие от пациентов.
Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
ЛИТЕРАТУРА
1. Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). Г.В.МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, Москва, 2017. 250 с.
2. Tavassoli F.A., Deville P. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of the Breast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press, 2003; 30-2.
3. Э.К. Сарибекян, Е.А. Рассказова, Е.Н. Славно-ва, Л.А. Митина. Особенности диагностики слизистого рака молочной железы. Сибирский онкологический журнал, 2014;(4):48-52.
4. Brown J.P. Immunohistochemical and Genomic Analysis of Ductal Carcinoma in Situ of the Human Breast. Dissertation for the degree of philosophiae doctor at King's College London, 2016; 18-409.
5. Bae S.Y., Choi M.Y., Cho D.H., Lee J.E., Nam S.J., Yang J.H. Mucinous Carcinoma of the Breast in Comparison with Invasive Ductal Carcinoma: Clinicopathologic Characteristics and Prognosis. 2011 Dec; 14(4):308-13. doi: 10.4048/jbc.2011.14.4.308
6. Knutsvik G. Biomarkers in breast cancer, with special focus on tumor cell proliferation. Dissertation for the degree of philosophiae doctor at the University of Bergen, 2016; 15-70.
7. Adair J.D., Harvey K.P., Mahmood A., Caralis J., Gordon W., Yanish G. Recurrent pure mucinous carcinoma of the breast with mediastinal great vessel invasion: Her-2/ neu confers aggressiveness. Am Surg. 2008. 74(2):113-6.
8. Grigoruk O.G., Mikheeva N.A., Lazarev A.F. Mucinous breast carcinoma: clinical and cytological features, management and outcome. Tumors of the female reproductive system 2011;(4):32-6.
9. Wright L., Cho E. N., Fasih T. Atypical breasts cancers. Int J Surg Case Rep. 2016; 20: 41-45. doi: 10.1016/j.ijscr.2016.01.008
10. Gunkel L., Mylonas I., Richter D.U., Makovitzky J. Immunohistochemical Studies of Mucinous Mammary Carcinomas and their Metastases. Anticancer research 25: 1755-1760, 2005.
11. Kashiwagi S., Onoda N., Asano Y., Noda S., Kawajiri H., Takashima T., Ohsawa M., Kitagawa S., Hirakawa K. Clinical significance of the sub-classification of 71 cases mucinous breast carcinoma . 2013; 2: 481. doi: 10.1186/2193-1801-2-481
REFERENCES
1. Ed. Kaprin A.D., Starinskogo V.V., Petrova G.V. P.A. Herzen MNOI, a branch of the Federal Medical and Biological Center «NMIRTS» of the Ministry of Health of Russia, Moscow, 2017. Malignant neoplasms in Russia in 2015 (morbidity and mortality). 250 c. (in Russ)
2. Tavassoli F.A., Deville P. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of the Breast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press, 2003; 30-2.
3. E.K. Saribekyan, E.A.Rasskazova, E.N. Slavnova, L.A. Mitina. Diagnosis of mucinous breast cancer. Syberian oncological magazine, 2014;(4):48-52. (In Russ)
4. Brown J.P. Immunohistochemical and Genomic Analysis of Ductal Carcinoma in Situ of the Human Breast. Dissertation for the degree of philosophiae doctor at King's College London, 2016; 18-409.
5. Bae S.Y., Choi M.Y., Cho D.H., Lee J.E., Nam S.J., Yang J.H. Mucinous Carcinoma of the Breast in Comparison with Invasive Ductal Carcinoma: Clinicopathologic Characteristics and Prognosis. 2011 Dec; 14(4):308-13. doi: 10.4048/jbc.2011.14.4.308
6. Knutsvik G. Biomarkers in breast cancer, with special focus on tumor cell proliferation. Dissertation for the degree of philosophiae doctor at the University of Bergen, 2016; 15-70.
7. Adair J.D., Harvey K.P., Mahmood A., Caralis J., Gordon W., Yanish G. Recurrent pure mucinous carcinoma of the breast with mediastinal great vessel invasion: Her-2/ neu confers aggressiveness. Am Surg. 2008. 74(2):113-6.
8. Grigoruk O.G., Mikheeva N.A., Lazarev A.F. Mucinous breast carcinoma: clinical and cytological features, management and outcome. Tumors of the female reproductive system 2011;(4):32-6. (In Russ)
9. Wright L., Cho E. N., Fasih T. Atypical breasts cancers. Int J Surg Case Rep. 2016; 20: 41-45. doi: 10.1016/j.ijscr.2016.01.008
10. Gunkel L., Mylonas I., Richter D.U., Makovitzky J. Immunohistochemical Studies of Mucinous Mammary Carcinomas and their Metastases. Anticancer research 25: 1755-1760, 2005.
11. Kashiwagi S., Onoda N., Asano Y., Noda S., Kawajiri H., Takashima T., Ohsawa M., Kitagawa S., Hirakawa K. Clinical significance of the sub-classification of 71 cases mucinous breast carcinoma . 2013; 2: 481. doi: 10.1186/2193-1801-2-481
