CC BY
75
Оригинальные исследования
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 616-002.182-031.14-07
МУЛЬТИЦЕНТРОВОЙ РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ БОЛЬНЫХ САРКОИДОЗОМ С 10-ЛЕТНИМ ИНТЕРВАЛОМ НАБЛЮДЕНИЯ
Визель И.Ю.1, Шмелев Е.И.2, Баранова О.П.3, Барламов П.Н.4, Бородина Г.Л.5, Денисова О.А.6, Добин В.Л.7, Кулбаисов А.М.8, Купаев В.И.9, Листопадова М.В.10, Овсянников Н.В.11, Оськин Д.Н.7, Петров Д.В.11, Соловьев К.И.12, Шульженко Л.В.13, Визель А.А.1
1ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, 420012 Казань; 2ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза РАМН», 107564 Москва; Научно-исследовательский институт пульмонологии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, 197022 Санкт-Петербург; 4ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России, 614000 Пермь; 5ГУ «Республиканский научно-практический центр пульмонологии и фтизиатрии», Республика Беларусь, 220053 Минск; 6«Томская областная клиническая больница», 634063 Томск; 7ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет» Минздрава России», 390026 Рязань; 8ГАУЗ «Оренбургская областная клиническая больница № 2», 460006 Оренбург; 9ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России», 443099 Самара; 10ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России», 214018 Смоленск; ПБУЗ Омской области «Городская клиническая больница № 1 им. А.Н. Кабанова», 644112 Омск; 12ГОБУЗ «Новгородская областная клиническая больница», 173008 Великий Новгород; 13МУЗ «Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.В.Очаповского», 350086 Краснодар
Представлены результаты сопоставления состояния 83 больных с гистологически подтвержденным саркоидозом с интервалом 10 лет. Установлено, что в 47% случаев наступила полная ремиссия. Отрицательно влияли на прогноз внелегочные проявления саркоидоза, применение системных кортикостероидов (при всех стадиях и особенно при I стадии и синдроме Лефгрена), положительная реакция на туберкулин, применение противотуберкулезных препаратов. Неблагоприятными факторами, обусловливающими рецидивирующее течение, были II стадия саркоидоза, применение системных кортикостероидов у больных с синдромом Лефгрена, применение противотуберкулезных препаратов, исходно сниженный индекс объем форсированного выдоха за 1 с/форсированная жизненная емкость легких, уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови.
Ключевые слова: саркоидоз; прогноз; лечение; ремиссия; рецидив.
MULTICENTER RETROSPECTIVE ANALYSIS OF THE PATIENTS WITH SARCOIDOSIS WITH A 10 YEAR INTERVAL IN OBSERVATIONS
Vizel'I.Yu.1, Shmelev E.I.2, Baranova O.P.3, Barlamov P.N.4, Borodina G.L.5, Denisova O.A.6, Dobin V.L.7, Kulbaisov A.M.8, Kupaev V.I.9, Listopadova M.V.10, Ovsyannikov N.V.11, Os'kin D.N.7, Petrov D.V.11, Solov'ev K.I.12, Shul'zhenko L.V.13, Vizel' A.A.1
1Kazan State Medical University; 2Central Research Institute of tuberculosis, Moscow; 3Research Institute of Pulmonology of I.P. Pavlov State Medical University, Sankt-Peterburg; 4E.A. Vagner Perm' State Medical Academy; 5Research and Practical Centre of Pulmonology and Phthysiatry, Minsk, Belarus'; 6Tomsk Regional Clinical Hospital; 7Ryazan State Medical University; 8Orenburg Regional Clinical Hospital № 2; 9Samara State Medical University; 10Smolensk State Medical Academy; "A.N. Kabanov City Clinical Hospital №1, Omsk; 12Novgorod Regional Clinical Hospital, Veliky Novgorod; 13S.V. Ochapovsky Regional Clinical Hospital № 1, Krasnodar, Russia
Comparison of the state of 83 patients with histologically confirmed sarcoidosis observed with a 10 year interval revealed remission in 47% of the cases. The main factors having negative effect on prognosis of the disease included extrapulmonary symptoms, the use of corticosteroids (at all stages, especially at stage 1 and in Lofgren syndrome) and antituberculosis drugs, positive TB test. Risk factors of relapses were stage II sarcoidosis, the use of systemic corticosteroids in patients with Lofgren syndrome and antituberculosis drugs, initially low FEV1/FVLC ratio and the number of lymphocytes in peripheral blood.
Key words: sarcoidosis; prognosis; treatment; remission; relapse.
Полиорганный эпителиоидно-клеточный грануле-матоз — саркоидоз — в настоящее время является объектом разностороннего изучения, однако этиология его остается неизвестной, а лечение не имеет обоснованных стандартов. Мировое медицинское сообщество наиболее часто применяет при этом заболевании системные кортикостероиды (СКС), а кокрейновские эксперты от-
мечают отсутствие отдаленного положительного эффекта этих препаратов [1]. Если отечественные клиницисты нередко рано начинают стероидную терапию и даже применяют пульс-терапию [2], то в единственном международном документе по саркоидозу «Statement on sarcoidosis» [3] отмечено, что «отношение к лечению этого заболевания пока не вполне определено». Боль-
шинство исследований, посвященных прогнозу саркои-доза, ограничивается 1—5 годами, данные искажаются наличием локальных особенностей этого заболевания, потерей данных о больных с ранним благоприятным исходом [4]. В связи с этим мы начали последовательную работу по изучению состояния больных саркоидо-зом через 10 лет и более с момента выявления.
Задачей настояшего исследования были оценка состояния больных с гистологически подтвержденным в момент выявления саркоидозом и через 10 лет после его выявления и поиск факторов, достоверно влияющих на вероятность ремиссии болезни.
Материал и методы
Для проведения исследования была подготовлена анкета, которая была разослана в лечебно-профилактические учреждения разных регионов России. Получено 112 анкет, из которых 29 были исключены ввиду неполноты их заполнения (чаще всего отсутствие исследования функции внешнего дыхания в динамике). В обработку были включены 83 полностью заполненные анкеты из 12 городов России (Казань — 12 анкет, Оренбург — 12, Минск — 11, Омск — 8, Томск — 6, Санкт-Петербург — 5, Пермь — 5, Смоленск — 5, Рязань — 5, Великий Новгород — 5, Краснодар - 5, Самара — 4).
Среди 83 больного с гистологически подтвержденным саркоидозом было 60 (72,3%) женщин и 23 (27,7%) мужчины. Средний возраст больных на момент выявления составлял 39,81 ± 1,13 года (от 16 до 69 лет, медиана 39 лет); 20,5% больных имели полное среднее образование, 25,3% — среднее специальное образование, 53% — высшее образование и 1 (1,2%) пациент имел ученую степень.
У 31 (37,3%) больного выявлена I стадия внутригруд-ного саркоидоза, у 47 (56,6%) — II стадия и у 5 (6%) — III стадия; синдром Лефгрена обнаружен у 15 (18,1%); при этом суставной синдром встречался у 18 (21,7%).
Внелегочные проявления саркоидоза отмечены у 27 (32,5%) больных; у 2 (2,4%) больных был саркоидоз кожи, у 3 (3,6%) — поражение центральной нервной системы, у 1 (1,2%) — паралич Белла, у 2 (2,4%) — сарко-идный увеит, у 3 (3,6%) — спленомегалия, у 3 (3,6%) — поражение периферических лимфатических узлов, у 1 (1,2%) — саркоидоз подчелюстных слюнных желез. В одном случае предполагался саркоидоз сердца, однако эндомиокардиальная биопсия не была проведена.
Материал для гистологического исследования в 25 (30,1%) наблюдениях был получен при бронхоскопии, в 29 (34,9%) — при торакоскопической биопсии с видеосопровождением, в 25 (30,1%) — при открытой биопсии легких, в 2 (2,4%) — при биопсии периферического лимфатического узла, в 1 (1,2%) — при биопсии кожи и в 1 (1,2%) — при патологоанатомическом исследовании умершего больного.
В 79 (95,2%) случаях описана неказеифицирующаяся эпителиоидно-клеточная гранулема, в 2 (2,4%) — аналогичная саркоидная гранулема с признаками некроза (без казеоза) и в 2 (2,4%) — скопления эпителиоидных
клеток и единичные многоядерные клетки Пирогова— Лангханса.
Материал в 41 (49,4%) случае был получен из многопрофильных медицинских учреждений (областных и республиканских больниц), в 15 случаях (18,1%) — из противотуберкулезных диспансеров, в 11 (13,3%) — из НИИ фтизиопульмонологии, в 9 (10,8%) — из онкологических диспансеров и в 7 (8,4%) — из НИИ пульмонологии. 70 (84,3%) больных никогда не курили, 5 (6%) курили ранее и бросили, 4 (4,8%) курили на момент выявления саркоидоза менее 5 лет и еще 4 (4,8%) — более 5 лет; 39 (47%) больных на момент выявления саркоидоза имели различные сопутствующие заболевания.
Критериями оценки состояния больных в динамике были рентгенологические изменения, показатели спи-рограммы форсированного выдоха, общего клинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, пульс и системное артериальное давление (АД), измеренное на плечевой артерии.
Все данные были собраны в виде таблиц программы Excel Microsoft Office 2007 для последующей статистической обработки по методу Стьюдента, а также с расчетом критерия сопряженности %2 и отношения шансов (ОШ).
Результаты и обсуждение
У 15 (18,1%) больных была изначально выбрана выжидательная тактика, причем 9 пациентов не получали лечения до 1 года (от 2 до 12 мес), а 6 — в течение 10 лет. Противотуберкулезные препараты получали сразу после выявления 26 (31,3%) пациентов, из них 8 (9,6%) — 1 препарат, 8 (9,6%) — 2 препарата, 4 (4,8%) — 3 препарата и 6 (7,2%) — 4 препарата. Изониазид принимали 25 (30,1%) больных, рифампицин — 16 (19,3%), пиразина-мид — 5 (6%), протионамид — 1 (1,2%), этамбутол — 9 (10,8%), стрептомицин — 4 (4,8%). В течение 10 лет 63 (75,9%) больных хотя бы раз получали СКС, причем в 3 случаях — депо-стероиды пролонгированного действия. Лечение саркоидоза в 57 (68,7%) случаях было начато с СКС, 6 (7,2%) пациентов получали ингаляционные глюкокортикостероиды, 2 (2,4%) - депо-стероиды СКС, 6 (7,2%) — хлорохин, 20 (24,1%) — витамин Е, 8 (9,6%) — пентоксифиллин, 6 (7,1%) - КВЧ-терапию, 4 (4,8%) — эссенциальные фосфолипиды.
Через 10 лет после выявления саркоидоза у 47% больных изменения в легких не определялись (0 стадия), у 4 при этом сохранились внелегочные проявления (у 1 саркоидоз кожи, у 2 расстройства центральной нервной системы, у 1 увеличение периферических лимфатических узлов). Перераспределение стадий саркои-доза представлено на рис. 1.
Среди нелеченых пациентов 6 больных саркоидозом не получали лечения в течение 10 лет, у 3 из них была I стадия саркоидоза и у 3 — II стадия (50%/50%). Среди леченых пациентов I/II/III стадии распределились так: 36,5%/57,1%/6,5%. Через 10 лет у всех 6 больных не было изменений в легких и случаев рецидивов, тогда как среди остальных только у 41,6% была достигнута 0 стадия, а рецидивы отмечены у 50,6%. При сравне-
100 -| 9080706050403020100-
IV стадия III стадия II стадия I стадия 0 стадия
: 47,0
В момент Через 10 лет выявления
Рис. 1. Распределение больных по стадиям саркоидоза (в %) на момент выявления и спустя 10 лет (п = 83).
нии количественных показателей в подгруппе нелеченых пациентов достоверной динамики не было, а у леченых достоверно повысились показатели АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС), имелись тенденции к снижению показателей форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1). На момент выявления саркоидоза у нелеченых пациентов отмечена тенденция к более высокому АД и была достоверно меньше ЧСС. Показатели гемограммы также достоверно не различались.
Сопоставление стадий саркоидоза у получавших и не получавших СКС больных отражено на рис. 2. У больных, не получавших СКС, достоверно в 2 раза чаще наступала ремиссия легочного процесса (80% против 36,5%, р < 0,01).
Среди больных, получавших СКС, было досто-
% 100 -,
9080706050403020100-
%
80,0
100 -, 9080706050403020100-
36,5
В момент выявления
fggj IV стадия I стадия
Через 10 лет
В момент выявления
ggg| III стадия
[ ; ; ; ;| 0 СТЭДИЯ
Через 10 лет
I стадия
Рис. 2. Распределение больных по стадиям саркоидоза (в %) на момент выявления и спустя 10 лет среди больных, ни разу не получавших СКС (а, п = 20) и получавших препараты этой группы (б, п = 63).
верно больше пациентов со II стадией (63,5% против 35,0%, р < 0,05). В связи с этим было проведено сравнение стадий саркоидоза через 10 лет у лиц, выявленных с I, II и III стадиями (рис. 3).
Исчезновение изменений на рентгенограммах грудной клетки (переход в 0 стадию) достоверно чаще происходило у больных, выявленных с изолированной внутригрудной лимфаденопатией (I стадия), чем со II и III стадиями; тогда как при выявлении со II и
III стадиями рентгенологические признаки ремиссии через 10 лет встречались с одинаковой частотой. При сравнении пациентов, получавших и не получавших СКС, отмечено, что рентгенологические признаки ремиссии достоверно чаще встретились среди не получавших СКС вне зависимости от стадии саркоидоза на момент выявления (рис. 4). Таким образом, I стадия при выявлении может рассматриваться как наиболее благоприятная, а применение СКС при изолированной внутригрудной лимфаденопатии в последующем уменьшает вероятность полного исчезновения изменений на рентгенограммах. Негативное влияние СКС на прогноз через 10 лет при II и III стадиях было выражено в меньшей степени (см. рис. 4).
Среди пациентов, получавших при первичном лечении СКС менее 4 мес (11 больных) через 10 лет полная ремиссии наступила только в 9,1% случаев (0 стадия без внелегочных поражений), на I, II и III стадии пришлось по 27,3%, на IV стадию — 9,1%. Рецидивы отмечены у 54,5%. Из пациентов, получавших изначально СКС в течение 9 мес и более (17 больных), 0 стадия встретилась через 10 лет у 35,3% (полная ремиссия — у 23,5%), I, II и III стадии — у 23,5, 29,4 и 11,8% соответственно,
IV стадия не выявлена. У 41,2% больных отмечено рецидивирующее течение.
Частота синдрома Лефгрена на момент выявления саркоидоза составляла 18,1%, а через 10 лет — 3,6% ( р < 0,01). Среди больных, принимавших гормоны, эти параметры составляли 19 и 3,2% соответственно (р < 0,05), а среди не принимавших — 15 и 5% (р > 0,1 ввиду малой выборки), т. е. применение СКС не меняло
%
100 -, 9080706050403020100 -
58,1
I
"Г
IV стадия III стадия II стадия I стадия
| : ; : ;| 0 СТЭДИЯ
36,2
40,0
"Г
"I
Рис. 3. Распределение стадий саркоидоза (в %) через 10 лет (n = 83) у больных с различными стадиями (I—III) саркоидоза при его первичном выявлении.
%
90,9
57,1
ЗУ IV стадия
I стадия
50,0
%
I стадия
: 40,0
32,5
33,3
I стадия [ ; 111| 0 стадия
Рис. 4. Распределение стадий саркоидоза (в %) через 10 лет среди пациентов с различными стадиями (I—III) саркоидоза при его первичном выявлении, ни разу не получавших СКС (a, n = 20) и получавших препараты этой группы (б, n = 63).
частоты развития синдрома Лефгрена у больных через 10 лет. Распределение стадий саркоидоза в момент выявления у больных с синдромом Лефгрена и без него имело различия по III стадии — она достоверно чаще встречалась при наличии этого синдрома (13,3% против 4,4% без него, p < 0,05). Через 10 лет это соотношение сохранилось - III стадия встречалась чаще при наличии синдрома Лефгрена. Через 10 лет среди больных, имевших и не имевших синдром Лефгрена на момент выявления саркоидоза, не было достоверных различий в частоте стадий саркоидоза, в том числе по частоте исчезновения изменений в легких и внутригрудных лимфатических узлах (40 и 48,5% соответственно, p > 0,1).
При синдроме Лефгрена как дебюте саркоидоза рецидивы в течение 10 лет отмечены у 73,3% больных, а без этого синдрома — у 41,2% (х2 = 5,1; d.f. = 1; p < 0,05). Это позволило высказать гипотезу о том, что синдром Лефгрена - фактор, способствующий рецидивирующему течению заболевания, однако дальнейший анализ показал, что рецидивы были характерны только для больных с синдромом Лефгрена, получавших СКС, (83,3%), тогда как у не получавших СКС больных этот показатель составил только 50%, т. е. синдром Лефгре-на нельзя расценивать ни как благоприятный прогностический признак, ни как показание к применению СКС. Применение СКС при синдроме Лефгрена увеличивало вероятность рецидивирующего течения.
Внелегочные проявления при выявлении саркоидоза отмечены у каждого третьего больного (35,2%), через 10 лет отмечена тенденция к снижению их частоты до 21,7% (p < 0,1). Влияние СКС на частоту внелегочно-го саркоидоза на 10-м году наблюдения отсутствовало. Анализ показал, что наличие внелегочных проявлений саркоидоза не повлияло на частоту назначения врачами СКС: 76,7 и 74,0% (что в принципе противоречит международному подходу к терапии), однако это сделало более объективным последующий анализ прогноза течения процесса.
Проанализирована частота стадий саркоидоза через 10 лет после его выявления у пациентов, имевших и не
имевших внелегочные проявления при выявлении. При наличии внелегочного саркоидоза вероятность полного разрешения внутригрудного саркоидоза была ниже на 10,7% (разница недостоверна ввиду малой выборки).
Среди больных с полиорганным саркоидозом на момент выявления через 10 лет нормальные рентгенограммы имели 57,1% больных, не получавших СКС, и 35% больных, получавших гормональную терапию (рис. 5). Иными словами, если среди больных, не получавших СКС, пациенты с полиорганным саркоидозом имели вероятность лучевой ремиссии 57,1%, то из пациентов без внелегочных изменений — 92,3%. Очевидна негативная прогностическая роль внелегочных проявлений. Если же у больных в течение 10 лет был проведен хотя бы один курс лечения СКС, то прогноз становился хуже и влияние внелегочных проявлений отсутствовало — 35% 0 стадии при полиорганном поражении и 37,2% — при только внутригрудном, но в целом меньше, чем у пациентов, никогда не получавших СКС.
Сопутствующие заболевания при выявлении имели место у 39 (47%), а через 10 лет — у 49 (59%) больных (табл. 1 и 2). Через 10 лет количество больных гипертонической болезнью (ГБ) удвоилось (p < 0,05). Среди не получавших СКС частота ГБ на момент выявления саркоидоза составляла 10%, а через 10 лет — 20%, тогда как среди получавших СКС эти значения составляли 25,4 и 50,8% соответственно (p < 0,05). Связь формирования ГБ с применением СКС была подтверждена расчетом критерия сопряженности х2 и ОШ (х2 = 5,86; d.f. = 1; p < 0,05; ОШ = 32 при 95% доверительном интервале 7,07—144,9).
Отмечено удвоение частоты и заболеваний желудочно-кишечного тракта вне зависимости от применения СКС.
Почти в 4 раза (2,5 и 8,4%) увеличилась частота сахарного диабета — СД (за счет СД 2-го типа): у больных, получавших СКС, с 3,2 до 9,5% (ввиду малого количества случаев разница недостоверна). У больных, не получавших СКС, при выявлении саркоидоза СД не отмечен, а через 10 лет развился СД 2-го типа только у
100 1 9080706050403020100 -
50,0
Нет
"Г
40,7
92,3
Ж
57,1
37,2
35,0
Да
Все IV стадия III стадия
Нет Да
Без СКС
Нет Да
С СКС
I стадия
I стадия
0 стадия
Рис. 5. Частота выявления стадий саркоидоза через 10 лет у больных, выявленных с внелегочными изменениями и без них в целом и среди получавших и не получавших СКС.
1 (5%) больного.
Из 63 больных, получавших СКС, синдром Ицен-ко —Кушинга разной степени выраженности развился у 20 (31,7%), сопряженность с приемом СКС была высокой (х2 = 8,36; = 1; р < 0,01). У 3 больных, получавших СКС, развился туберкулез, из них один умер от казеозной пневмонии. Все больные, у которых развился туберкулез, изначально получали СКС в сочетании с противотуберкулезными препаратами (1, 3 и 4 препарата одновременно). У пациентов, не получавших СКС, синдрома Иценко—Кушинга и туберкулеза в течение 10-летнего наблюдения не было.
Показатели спирограммы форсированного выдоха и общего клинического анализа крови не имели достоверных различий в момент выявления саркоидоза
Таб лица 1. Показатели спирометрии, клинического анализа крови, АД и ЧСС у больных саркоидозом на момент выявления болезни и через 10 лет (п = 83)
Показатель На момент выявления Через 10 лет Р
саркоидоза
ЖЕЛ, % от должной 87,79 ± 1,67 84,61 ± 2,01 > 0,1
ОФВ1, % от должной 85,56 ± 2,22 80,1 ± 2,56 > 0,1
ОФВ/ФЖЕЛ 82,5 ± 1,53 79,8 ± 1,69 > 0,1
Лейкоциты, Гига/л 6,31 ± 0,21 6,14 ± 0,19 > 0,1
СОЭ, мм/ч 15,17 ± 1,18 13,48 ± 1,07 > 0,1
Сегментоядерные нейтрофилы, % 61,13 ± 1,00 57,88 ± 1,45 > 0,1
Лимфоциты, % 27,67 ± 0,89 27,57 ± 1,08 > 0,1
Моноциты, % 7,04 ± 0,37 6,77 ± 0,32 > 0,1
АД, мм рт. ст.
систолическое 122,88 ± 1,678 132,53 ± 2,342 < 0,01
диастолическое 78,17 ± 1,02 82,34 ± 1,087 < 0,01
ЧСС, в минуту 76,54 ± 0,748 79,69 ± 0,970 < 0,05
и через 10 лет (см. табл. 1), тогда как АД и ЧСС достоверно повысились. При сравнении показателей у больных, получавших и не получавших СКС, выявлены различия только динамики АД — достоверное повышение систолического и ди-остолического АД произошло только у пациентов, получавших гормональную терапию.
Среди больных с исходным показателем ФЖЕЛ не более 70% от должной (12%) через 10 лет 0 стадия была достигнута только у 25% (полная ремиссия у 16,7%), рецидивирующее течение имело место у 66,7%. В этой подгруппе в течение 10 лет в 91,7% случаев СКС были назначены как минимум один раз.
При ФЖЕЛ 80% от должной и более (58%) через 10 лет 0 стадия была у 48,3% (полная ремиссия у 44,8%), рецидивы — у 43,1%, а СКС получали 70,7%.
На момент выявления саркоидоза 84,3% пациентов не курили никогда, 6% были экс-курильщиками, 4,8% курили менее 5 лет и 4,8% курили более 5 лет. Через 10 лет бросивших курить стало 9,6%, курильщиков со стажем более 5 лет — 6%. Среди куривших или курящих через 10 лет переход в 0 стадию был отмечен у 53,8%, а среди никогда не куривших — у 44,3% (р > 0,1). Таким образом, негативного влияния курения на прогноз течения саркоидоза не выявлено. Динамика показателей спирометрии в течение 10 лет существенно не различалась, различия были недостоверны как между группами, так и в динамике внутри групп. Хотя имелась тенденция к большему уменьшению ОФВ1 (-6,3% против 1,9%), но ввиду малочисленности подгруппы куривших динамика не достигла статистической значимости. В то же время эти изменения не имели клинически значимого характера — отношение ОФВ1/ФЖЕЛ было менее 0,7 только у 7,7% куривших.
Туберкулиновая проба Манту с 2 ТЕ РРБ-Ы проведена у 70 пациентов, из которых у 75,7% она была отрицательной, а у 24,3% — положительной. Различий динамики показателей спирограммы, гемограммы, АД и ЧСС в течение 10 лет у пациентов с разным ответом на туберкулин не было. Динамика легочного процесса в этих подгруппах достоверно различалась. Так, при исходной туберкулиновой анергии нормализация рентгенологической картины произошла у 56,6% пациентов, а при положительном ответе на туберкулезный гаптен — только у 22,2% (р < 0,05).
В течение 10 лет у 44 больных рецидивов саркоидо-
Таблица 2. Частота ремиссии у женщин и мужчин разного возраста
Возраст, годы
Больные до 20 от 21 до 30 от 31 до 40 от 41 до 50 более 50
Женщины у 2 у 1 из 6 у 6 из 20 у 8 из 20 у 6 из 12
Мужчины у 1 у 4 из 5 у 4 из 11 у 3 из 5 у 1
за не отмечено, а у 39 развился один рецидив и более (рис. 6). Через 10 лет полное исчезновение изменений в легких у больных с отсутствием рецидивов наблюдалось в 68,2% случаев, тогда как у пациентов с рецидивирующим течением — более чем в 3 раза реже (20,5%, p< 0,01). Следует заметить, что только при рецидивирующем течении в 12,8% случаев произошел переход в IV стадию саркоидоза. На момент выявления саркоидоза I стадия при рецидивирующем течении определялась у 17,9% больных, тогда как при течении без рецидивов — у 54,5% (p<0,01), а II стадия — у 76,9 и 38,6% соответственно (p < 0,05), при этом частота выявления III стадии не различалась (5,1 и 6,8% соответственно).
Частота синдрома Лефгрена у пациентов без рецидивов составила 9,1%, а с рецидивами — 28,2% (p < 0,01), при отборе больных, не получавших СКС, эта разница исчезала, а среди получавших СКС — увеличивалась; частота курения не различалась (15,9% против 15,4%, p > 0,1).
В начале лечения противотуберкулезные препараты назначали в 2 раза чаще, чем при последующих рецидивах (43,6% против 20,5%, p < 0,05), чаще были внеле-гочные проявления саркоидоза (46,2% против 20,5%, p < 0,05).
При анализе стартовой терапии отмечено, что СКС были назначены в 76,9% случаев с последующими рецидивами против 61,4% без рецидивов (p > 0,1), депо-стероиды — в 2 (5,1%) случаях против 0, частота назначения пентоксифиллина и хлорохина не различалась (12,8% против 11,4% и 7,7% против 6,8% соответственно, p > 0,1).
В течение 10 лет среди больных с рецидивами чаще назначали СКС (92,3% против 61,4%,p < 0,01), реже применяли пентоксифиллин без СКС (5,1% против 11,4%).
Сравнение показателей спирометрии, клинического анализа крови, АД и ЧСС показало, что в исходном состоянии у больных с последующим рецидивирующим течением были ниже средние значения отношения ОФВ1/ФЖЕЛ, больше количество сегментоядерных нейтрофилов и меньше— лимфоцитов. Через 10 лет у пациентов с рецидивами достоверно снизились показатели ФЖЕЛ, ОФВ1 и ОФВ/ФЖЕЛ, достоверно выше были значения СОЭ и ЧСС (в сравнении с таковыми в группе без рецидивов). Сопоставление этих параметров внутри групп показало при рецидивирующем течении достоверное уменьшение ОФВ1, рост АД и ЧСС. При отсутствии рецидивов достоверно не изменился ни один показатель.
Проведено сравнение 34 (41%) больных, у которых, согласно рентгенограммам, наступила полная ремиссия (лучевая стадия 0) и не было внелегочных проявлений саркоидоза, с 49 (59%) пациентами, у которых через 10 лет сохранились какие-либо проявления саркоидоза (легочного или внелегочного). Среди больных с полной ремиссией через 10 лет наблюдения достоверно чаще в момент выявления саркоидоза встречалась I стадия (50% против 28,6%, p < 0,05), реже были внелегочные проявления саркоидоза (20,6 против 40,8%, p = 0,05),
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
68,2
На момент Через выявления 10 лет саркоидоза
Без рецидивов
20,5
На момент Через выявления 10 лет саркоидоза
С рецидивами
IV стадия II стадия
III стадия I стадия
0 стадия
Рис. 6. Стадии внутригрудного саркоидоза на момент выявления и через 10 лет у больных без рецидивов и с одним рецидивом и более (n = 44, n = 39; х2 = 17,05; d.f. = 1; p < 0,001).
реже имело место рецидивирующее течение (17,6% против 67,3%, p < 0,05), реже применяли СКС (55,9% против 89,8%, p < 0,05). Что касается количественных показателей, то у больных с полной ремиссией имела место тенденция к лучшим значениям ФЖЕЛ (91,3 ± 2,1% от должной против 85,3 ± 2,3%, p = 0,07).
Полная ремиссия наступила у 47,8% мужчин и 38,3% женщин (p > 0,1). Частота полной ремиссии варьировала по возрасту у женщин и мужчин (см. табл. 2).
Заключение
Сопоставление состояния больных саркоидозом с интервалом 10 лет свидетельствует о том, что, несмотря на различные подходы к начальной терапии, около половины больных имеют полную ремиссию заболевания. Вероятность исчезновения изменений на рентгенограммах через 10 лет наблюдения (лучевой картины ремиссии) уменьшалась при наличии таких факторов, как внелегочные проявления саркоидоза, применение системных кортикостероидов (при всех стадиях — и особенно при I стадии и синдроме Леф-грена), положительная реакция на туберкулин, применение противотуберкулезной терапии. Неблагоприятными факторами, обусловливающими рецидивирующее течение, были II стадия саркоидоза, применение системных кортикостероидов у больных с синдромом Лефгрена, применение противотуберкулезных препаратов, исходно сниженный индекс объем форсированного выдоха за 1 с/форсированная жизненная емкость легких, уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови.
Исследование свидетельствовало о краткосрочности эффектов системных кортикостероидов и высокой
частоте и значимости их в развитии нежелательных реакций. Этот факт отмечали многие исследователи, а метаанализ баз MEDLINE, EMBASE, CINAHL и Cochrane Controlled Trials Register по состоянию на декабрь 2001 г. не выявил каких-либо данных в пользу того, что кортикостероиды как-то меняют естественное течение саркоидоза. Проведенное исследование подтверждает необходимость строго обоснованного применения системных кортикостероидов при сарко-
идозе, что отражают современные рекомендации Британского, Ирландского, Австралийского и Новозеландского торакальных обществ, в которых их не рекомендуют назначать больным с I—III стадией саркоидоза без ухудшения функции дыхания и прогрессирования болезни [5]. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения отдаленных результатов лечения больных саркоидозом для лучшего понимания существующих методов терапии.
Сведения об авторах:
Визель Ирина Юрьевна — канд. мед. наук, ассистент каф. фтизиопульмонологии Казанского гос. мед. университета; e-mail: tatpulmo@mail.ru
Шмелев Евгений Иванович — д-р мед. наук, проф., руководитель отдела гранулематозов Центрального НИИ туберкулеза РАМН; e-mail: eishmelev@mail.ru
Баранова Ольга Петровна — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. ИЗЛ НИИ пульмонологии Санкт-Петербургского гос. мед. ун-та им. акад. И.П. Павлова; e-mail: dr_baranova@mail.ru
Барламов Павел Николаевич — доцент каф. госпитальной терапии № 2 с курсом военно-полевой терапии Пермской гос. мед. академии им. акад. Е.А. Вагнера; e-mail: barlamov49@mail.ru
Бородина Галина Львовна — канд. мед. наук, доцент, вед. науч. сотр. Республиканского научно-практич. центра пульмонологии и фтизиатрии; e-mail: baradzina@tut.by
Денисова Ольга Александровна — канд. мед. наук, врач-пульмонолог Томской обл. клин. больницы; e-mail: oadeni@sibmail.com Добин Виталий Лазаревич — д-р мед. наук, проф., зав. каф. фтизиопульмонологии с курсом лучевой диагностики Рязанского гос. мед. университета; e-mail: Kafedra@rokptd.ryazan.ru
Кулбаисов Амиржан Магажанович — канд. мед. наук, зав. пульмонологическим отделением Оренбургской обл. клин. больницы № 2; e-mail: kul60@yandex.ru
Купаев Виталий Иванович — д-р мед. наук, проф., зав. каф. семейной медицины Самарского гос. мед. университета; e-mail: vk1964sam@rambler.ru
Листопадова Мария Валентиновна — ассистент каф. факультетской терапии Смоленской гос. мед. академии; e-mail: listopadovamasha@mail.ru
Овсянников Николай Викторович — канд. мед. наук, зав. пульмонологическим отделением Омской гор. клин. больницы № 1 им. А.Н. Каанова; e-mail: niklajjovs@rambler.ru
Оськин Дмитрий Николаевич — канд. мед. наук, доцент каф. фтизиопульмонологии с курсом лучевой диагностики Рязанского гос. мед. университета; e-mail: doctorozzz@gmail.com
Петров Дмитрий Владимирович — врач-пульмонолог консультативного приема поликлиники Омской гор. клин. больницы № 1 им. А.Н. Кабанова; e-mail: dmitrpetrov@bk.ru
Соловьев Константин Иванович — канд. мед. наук, гл. пульмонолог Новгородской области, зав. пульмонологическим отделением Новгородской обл. клин. больницы, доцент каф. внутренних болезней Института медицинского образования Новгородского гос. университета им. Ярослава Мудрого; e-mail: solovievki@mail.ru
Шульженко Лариса Владимировна — д-р мед. наук, зав. пульмонологическим отделением Краевой клин. больницы № 1 им. проф. С.В. Очаповского; e-mail: larisa_shulzhenk@mail.ru
Визель Александр Андреевич — д-р мед. наук, проф., зав. каф. фтизиопульмонологии Казанского гос. мед. университета; e-mail: lordara@inbox.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Paramothayan N.S., Jones P.W. Corticosteroids for pulmonary sarcoidosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2000; 2: Rev. CD001114.
2. Аминева Л.Х. Диагностика, лечение и диспансерное наблюдение больных саркоидозом. Дис. Уфа; 1999.
3. Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M. et al. Statement on sarcoidosis. Sarcoidos. Vasc. Diffuse Lung Dis. 1999; 16 (2): 149— 73.
4. Sugisaki K., Tsuda T., Yamaguti T. et al. Characteristics of 183 Japanese sarcoidosis patients who were treated with oral corticosteroid. In: Abstract book of 7th WASOG Congress in Stockholm June 16—19 2002. Stockholm; 2002: Abstr. N 14.
5. Wells A.U., Hirani N. and on behalf of the British Thoracic Society Interstitial Lung. Interstitial lung disease guideline: the British and the Irish Thoracic Society Thoracic Society of Australia and New Zealand Thoracic Society in collaboration with the Thoracic Society of Australia and Disease Guideline Group, a subgroup of the British Thoracic Society Standards. Thorax. 2008; 63 (Suppl. 5): 1—58.
REFERENCES
1. Paramothayan N.S., Jones P.W. Corticosteroids for pulmonary sarcoidosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2000; 2: Rev. CD001114.
2. Amineva L.H. Diagnostics, treatment and dispensary observation of patients with sarcoidosis. Dis. Ufa; 1999 (in Russian).
3. Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M. et al. Statement on sarcoidosis. Sarcoidos. Vasc. Diffuse Lung Dis. 1999; 16 (2): 149— 73.
4. Sugisaki K., Tsuda T., Yamaguti T. et al. Characteristics of 183 Japanese sarcoidosis patients who were treated with oral corticosteroid. In: Abstract book of 7th WASOG Congress in Stockholm June 16—19 2002. Stockholm; 2002: Abstr. N 14.
5. Wells A.U., Hirani N. and on behalf of the British Thoracic Society Interstitial Lung. Interstitial lung disease guideline: the British and the Irish Thoracic Society Thoracic Society of Australia and New Zealand Thoracic Society in collaboration with the Thoracic Society of Australia and Disease Guideline Group, a subgroup of the British Thoracic Society Standards. Thorax. 2008; 63 (Suppl. 5): 1—58.
Поступила 03.11.03 Received 03.11.03
