CC BY
266
Саркоидоз: что мы знаем и что мы можем
А.А. Визель, И.Ю. Визель
Представлен анализ данных литературы и собственных данных по ключевым вопросам диагностики и лечения саркоидоза в условиях реальной клинической практики. Описаны основные признаки прогрессирования саркоидоза, сделан акцент на роли оценки функции дыхания, которая является чувствительным показателем динамики легочного процесса как при его ухудшении, так и при эффективности терапии. Отмечено, что, несмотря на наличие международного документа (Statement on Sarcoidosis, 1999) и федеральных клинических рекомендаций, в реальной клинической практике по-прежнему имеет место нерациональная терапия саркоидоза. Формирование фенотипов саркоидоза будет способствовать унификации подхода к таким больным и в дальнейшем обеспечит полную преемственность в ведении пациентов в целом по России.
Ключевые слова: саркоидоз, прогрессирование, спирометрия, фенотипы, рекомендации.
Актуальность проблемы
Саркоидоз остается "пульмонологической энигмой", поскольку причины его развития, прогрессирования и спонтанной регрессии до сих пор не установлены. Клинические проявления саркоидоза крайне разнообразны - от изолированного бессимптомного увеличения внутригрудных лимфатических узлов до тяжелого инвалидизиру-ющего полиорганного поражения с летальным исходом вследствие остановки сердца или развития тяжелой неврологической недостаточности [1].
Основным и широко используемым способом лечения саркоидоза является применение системных глюкокортикостероидов (СГКС), однако ранняя гормональная терапия сопровождается высокой частотой нежелательных реакций, ухудшает отдаленный прогноз заболевания, увеличивает частоту рецидивов [2]. Щадящая выжидательная тактика была рекомендована международным документом (Statement on Sarcoidosis) еще в 1999 г. [3]. Существующие в настоящее время клинические рекомендации также включают такой подход к бессимптомным больным, но они пока не утверждены Минздравом России.
Щадящая антиоксидантная терапия альфа-токоферолом, опыт проведения которой в России насчитывает многие десятилетия, получает научное обоснование и выходит из категории применения пищевых добавок. Далеко не все пульмонологи и фтизиатры применяют такой антагонист фактора некроза опухоли а, как пент-
Кафедра фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ. Александр Андреевич Визель - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой.
Ирина Юрьевна Визель - докт. мед. наук, ассистент кафедры.
Контактная информация: Визель Александр Андреевич, lordara@inbox.ru
оксифиллин, ввиду медленного наступления его эффекта и высокой частоты нежелательных (хоть и не угрожающих) явлений. Накоплен достаточный опыт применения цитостатиков и антиметаболитов, среди которых лидирует метотрексат, зарекомендовавший себя как эффективное и относительно безопасное средство в ревматологии. Однако отношение к применению этих препаратов в лечении саркоидоза различное - от полного отказа до широкого назначения.
Использование инновационных, таргетных технологий при саркоидозе также остается предметом дискуссий. С одной стороны, инфликси-маб, этанерцепт, ритуксимаб и др. изучаются при рефрактерном к общепринятым методам лечения саркоидозе. Их даже включают в схемы лечения этого гранулематоза, несмотря на крайне слабую доказательную базу. С другой стороны, саркоидоз или саркоидные реакции рассматриваются как ятрогения при применении этих препаратов [4]. При этом большинство исследователей и клиницистов признают, что у 50-70% вновь выявленных больных имеется шанс развития спонтанной ремиссии в отсутствие иммуносупрессии. Показанием к лечению является прогрессирование саркоидоза [5, 6].
Существует также проблема лечения саркоидоза при IV рентгенологической стадии, когда доминируют фиброз и "сотовое" легкое и эффект агрессивной иммуносупрессивной терапии уступает серьезным нежелательным явлениям. При этом в большинстве случаев гормоны и цитоста-тики уже неэффективны, а на первое место выходят влияние на легочную гипертензию, проведение тренирующих реабилитационных программ, низкопоточной оксигенотерапии, нутритивной поддержки [7, 8].
Несмотря на всё изложенное, результаты анализа реальной клинической практики свидетель-
ствуют о том, что у больных с синдромом Леф-грена продолжают применение пульс-терапии, больным с ограниченной диссеминацией и нормальной клинико-лабораторной и функциональной картиной рано назначают СГКС или пробную противотуберкулезную терапию, а пациенты с терминальными (фиброзными) стадиями саркои-доза получают глюкокортикостероиды (ГКС) вплоть до летального исхода. Периодически встречаются назначения "комплексной терапии", включающей одновременно иммуносупрессоры и иммуностимуляторы. И в этом ключе предельно важно идентифицировать ранние доступные признаки прогрессирования саркоидоза, когда действительно требуется активная терапия.
Критерии прогрессирования саркоидоза
Провести клиническую оценку течения сар-коидоза без использования инструментальных методов непросто. Выраженный симптом усталости не всегда отражает висцеральные поражения. Невропатия мелких волокон симулирует различные состояния и также непропорциональна поражению органов и систем. Довольно часто такая диссоциация приводит к неточной оценке состояния больного врачом первичного звена, поскольку у пациента нет конкретных соматических нарушений, а есть весьма выраженные жалобы [9].
Важным этапом является осмотр пациента, расспрос относительно наличия шрамов, рубцов и татуировок и тщательное обследование этих участков кожи. Необычные изменения кожи, особенно пурпурные разрастания, могут стать объектом биопсии и помочь в уточнении диагноза. Узловатая эритема также отражает активность процесса, но не может быть объектом биопсии и не является поводом для начала гормональной терапии. Синдром Лефгрена ввиду быстроты развития и выраженных жалоб пациента, который чувствовал себя здоровым еще несколько дней тому назад, подталкивает врача к назначению терапии ГКС, дающей быстрый положительный клинический эффект. Однако опубликовано достаточно много описаний случаев спонтанной ремиссии при этой форме остро протекающего саркоидоза, а также случаев негативного влияния коротких курсов СГКС на прогноз течения гранулематоза [10].
Чаще всего динамику процесса при саркоидо-зе оценивают при помощи лучевых методов, проводя рентгенографию, компьютерную томографию высокого разрешения (КТВР) каждые 3 мес или, при клинических признаках ухудшения, чаще. Лучевые методы исследования, информативные также при дифференциальной диагностике с туберкулезом, играют ведущую роль в реальной клинической практике. Повышение количества очагов, увеличение размеров лимфатических узлов, появление или усугубление симптома "матового стекла", плевральный вы-
пот (редко) отражают степень прогрессирования процесса и позволяют прогнозировать перспективность гормональной и/или цитостатической терапии. Важно отметить, что в типичных случаях указанные процессы бывают двусторонними и довольно симметричными [11]. Нарастание фиброзных изменений сопровождает отрицательную динамику, хотя не всегда гарантирует дальнейший успех терапии. При всей информативности рентгенологических методов они ограничены безопасным уровнем лучевой нагрузки в соответствии с частотой обследований.
Информативным и безопасным, но не часто применяемым методом контроля течения саркоидоза является ультразвуковая оценка состояния селезенки в сочетании с подсчетом тромбоцитов периферической крови. При помощи этого метода можно выявить такие признаки прогрессирования саркоидоза, как спленоме-галия и/или гиперспленизм. Это особенно важно, поскольку был описан синдром "саркоидоз-лимфома". Саркоидоз и лимфома, как правило, рассматриваются как два взаимоисключающих заболевания, между которыми проводится дифференциальная диагностика у пациентов с лимфаденопатией корней легких и средостения. Однако изредка встречаются больные, у которых эти два заболевания сосуществуют. Такие пациен ты представляют диагностическую проблему, потому что клинические симптомы, результаты лучевой диагностики и даже патологических исследований могут быть нетипичными для каждой из болезней по отдельности. Одним из таких примеров является описание пациента с сочетанием саркоидоза и В-клеточной лимфо-мы с поражением селезенки [12].
К критически значимым внелегочным причинам для начала агрессивной терапии относятся развитие увеита (контроль офтальмолога; риск слепоты), нарушения ритма сердца и блокады проводящей системы сердца (контроль кардиолога/аритмолога; риск внезапной сердечной смерти), тяжелые неврологические нарушения (контроль невролога; риск инвалидизации и смерти от неврологических нарушений), гипер-кальциемия и особенно гиперкальциурия (лабораторный контроль; риск развития нефролитиа-за и почечной недостаточности) [5, 13-15].
Одним из доступных и проверенных методов оценки динамики легочного саркоидоза служит исследование функции дыхания. Спирометрия не вредна для пациента, а расходным материалом является одноразовый картонный загубник (или многоразовый, но стерилизуемый). Спирометрические параметры хорошо коррелируют с результатами бронхоскопии и анализа жидкости бронхоальвеолярного лаважа, с данными лучевых исследований [16, 17]. В соответствии с отечественными клиническими рекомендациями,
исследование функции внешнего дыхания (при технической возможности - оценка диффузионной способности легких по оксиду углерода фЬсо)) является обязательным компонентом как первичной, так и динамической оценки состояния больных саркоидозом [18]. При оценке эффекта СГКС спирометрия, проводимая больным в домашних условиях, продемонстрировала высокую информативность - прирост форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) отмечался уже к 18-му дню лечения [19]. Однако, судя по медицинской документации обращающихся из разных регионов больных, этот метод в России остается недооцененным, тогда как рентгенограммы, КТВР, данные ультразвуковых исследований (УЗИ) сердца и печени имеются почти у каждого пациента. Парадоксально, но УЗИ желчного пузыря встречается гораздо чаще, чем выданная больному на руки спирограмма. Причиной этого может быть традиционно фтизиатрический подход к таким больным, при котором на первое место ставится лучевая и бактериологическая диагностика, исключение туберкулеза. Форсированная жизненная емкость легких и DLco являются отправной точкой для оценки исходной тяжести состояния и последующей динамики процесса. В некоторых случаях снижение этих показателей может служить первым сигналом отрицательной динамики до ухудшения рентгенологической картины; увеличение этих параметров часто опережает улучшение рентгенологической картины при лечении.
Вместе с тем спирометрия, как и любой другой метод инструментального исследования, имеет свои ограничения. Самым важным моментом является качество записи кривой. В отличие от записи электрокардиограммы при записи кривой форсированного выдоха требуется взаимодействие медработника с пациентом. Кривая поток-объем должна строго соответствовать всем критериям ее достоверности, которые определены национальными клиническими рекомендациями по исследованию внешнего дыхания [20]. Кроме того, необходимо, чтобы прибор давал достоверные физические показатели, для этого следует проводить его регулярную калибровку при помощи шприца с контрольным объемом (обычно 3 л). Очень важен правильный подбор должных значений, которые зависят от расы, пола, роста и возраста пациента. Процент от должного значения может существенно варьировать в зависимости от формулы расчета должных величин (таких уравнений регрессии рекомендовано довольно много, все они легитимны и присутствуют в современных приборах). В связи с этим динамику ФЖЕЛ и других параметров спирометрии следует оценивать по абсолютным значениям (литры или литры в секунду), а не по отношению к должным значениям.
Следует помнить, что функция дыхания - это вариабельный показатель, зависящий от физической активности пациента, естественного старения или, например, употребления крепкого кофе. При саркоидозе не установлены критерии клинически значимой динамики показателей, однако логично применять на практике изменение на 100 мл, рекомендованное для оценки динамики при хронической обструктивной болезни легких, или изменение на 10% и более относительно исходных значений, как это принято для идиопатического легочного фиброза [21, 22]. Это позволит скорректировать возрастную отрицательную динамику ФЖЕЛ.
При анализе случаев спонтанной ремиссии саркоидоза положительная клиническая и рентгенологическая динамика сопровождалась незначительным снижением ФЖЕЛ в пределах нормальных значений, тогда как при лечении СГКС прирост ФЖЕЛ был наиболее частым положительным показателем у чувствительных к гормональной терапии больных, а при лечении метотрексатом увеличение ФЖЕЛ встречалось с той же частотой, что и клинические и рентгенологические признаки [23]. При лечении СГКС на выраженность динамики ФЖЕЛ может влиять изменение массы тела. Значительный прирост массы тела приводит к снижению ФЖЕЛ, а терапия ГКС - к ее улучшению (при чувствительности процесса к гормонам). Увеличение массы тела имеет сильную корреляционную связь с кумулятивной дозой преднизолона, поэтому динамику ФЖЕЛ следует сопоставлять с приростом массы тела и стараться не назначать больным высокие дозы ГКС на длительное время [24].
Из параметров рутинных лабораторных методов оценки течения саркоидоза к признакам прогрессирования и неблагоприятного течения можно отнести лимфопению и моноцитоз, а также увеличение отношения нейтрофилов и лимфоцитов - индекс Кребса [23, 25]. Недавно была установлена клиническая значимость содержания в сыворотке крови сурфактантных белков (surfactant associated protein A (SP-A) и SP-D): повышение уровня SP-A коррелировало с активной стадией альвеолита, а SP-D - с прогрессиро-ванием фиброза [26].
Фенотипы при саркоидозе
Течение саркоидоза отличается разнообразием, и поэтому важно выявить закономерности вариантов течения, что позволило бы упростить подход к таким больным на уровне первичного звена практического здравоохранения. Прошло почти 110 лет с тех пор, как датский биолог В. Иогансен предложил термин "фенотип" как продукт взаимодействия генотипа и среды. На разных уровнях организации - клеточном, органном, организмен-ном - соотношение фенотипа и генотипа является
различным. В клинической медицине в понятие фенотипов болезней включают клинически наблюдаемые паттерны, клинические и морфологические признаки и даже ответ на лечение.
В исследовании GenPhenReSa (Genotype-Phe-notype Relationship in Sarcoidosis) на основании анализа данных 2163 больных саркоидозом европеоидной расы из 31 клинического центра было предложено 5 фенотипов в соответствии с поражением органов и систем: 1) поражение органов брюшной полости; 2) поражение глаз-серд-ца-кожи-центральной нервной системы; 3) поражение опорно-двигательного аппарата и кожи; 4) поражение легких и внутригрудных лимфатических узлов; 5) внелегочные поражения. Авторы предложили учитывать этот вариант разделения больных в последующих биомедицинских исследованиях [27]. Однако разделение по таким фенотипам представляется сложным для общей практики, особенно при детализации внелегоч-ных локализаций саркоидоза.
Зарубежные эксперты полагают, что фенотипы должны основываться на протяженности поражения, тяжести течения, активности процесса и влиянии на повседневную жизнь больного. Некоторые авторы включали в этот перечень еще и ответ на лечение [28]. В будущем фенотипы будут основываться также на биомаркерах, генотипах и молекулярных признаках в сочетании с клиническими признаками [29]. Авторы этих и многих других публикаций едины во мнении о необходимости определения фенотипов и вариантов течения саркоидоза для осуществления более строгих подходов к терапии и оценке ее эффектов. Российские эксперты постарались учесть эти позиции и предложили следующий вариант [30].
Фенотипы (особенные варианты течения) саркоидоза
1. По локализации
a. Классический, с преобладанием внутри-грудных (легочных) поражений
b. С преобладанием внелегочных поражений
c. Генерализованный
2. По особенностям течения
a. С острым началом (синдромы Лефгрена, Хеерфордта-Вальденстрема и др.)
b. С изначально хроническим течением
c. Рецидив
d. Саркоидоз детей в возрасте до 6 лет
e. Саркоидоз, рефрактерный к лечению СГКС
В течении саркоидоза могут иметь место следующие варианты: спонтанная регрессия; регрессия в процессе лечения; стабилизация состояния (спонтанная, в процессе или после терапии); прогрессирование; волнообразное течение; обострение; рецидив.
Обострение - это реактивация процесса в течение года после окончания основного курса лечения, завершившегося полным исчезновением признаков активности и регрессией процесса; рецидив - это возобновление проявлений саркои-доза через 1 год после окончания основного курса лечения, завершившегося разрешением процесса, или после спонтанной регрессии процесса [30].
Заключение
Результаты анализа публикаций последних лет и собственных данных (регистр, включающий 2453 больных из Татарстана и 273 больных из других регионов России) свидетельствуют о том, что подходы к оценке состояния больных саркоидозом и их лечению окончательно не сформированы как в России, так и за рубежом. Положения существующего консенсуса (Statement on Sarcoidosis, 1999) и клинические рекомендации Российского респираторного общества игнорируются врачами примерно в 1/3 случаев. Всё это свидетельствует о необходимости сотрудничества специалистов всех округов Российской Федерации для создания обновленной версии клинических рекомендаций, которые бы обеспечили преемственность в ведении больных саркоидозом как минимум в масштабе нашей страны.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на сайтах: http://atmosphere-ph.ru/modules.php?name= Magazines&sop=listissues&magid=1 и https://elibrary. ru/title_about.asp?id=52895
Sarcoidosis: What We Know and What We Can
A.A. Vizel and I.Yu. Vizel
The article contains literature review and authors' data on key issues of diagnosis and treatment of sarcoidosis in real clinical practice. The main signs of sarcoidosis progression are described with emphasis on respiratory function test that plays an important role in assessment of disease progression and therapy efficacy. Despite Statement on Sarcoidosis (1999) and Federal Clinical Guidelines are available inadequate therapy of sarcoidosis still exists in real clinical practice. Definition of sarcoidosis phenotypes will promote unification of approach to such patients and ensure full continuity in their management across Russia.
Key words: sarcoidosis, progression, spirometry, phenotypes, guidelines.
