CC BY
0DOI: 10.24412/1999-6780-2024-2-26-37 УДК: 616-002.828
Для цитирования: Шадривова О.В., Хостелиди С.Н., Шагдилева Е.В., Бурыгина Е.В., Козлова О.П., Зюзгин И.С., Никулина Ю.А., Белогу-рова М.Б., Бордачева М.С., Кулемина О.В., Диникина Ю.В., Солопова Г.Г., Цыганова Е.В., Колбин A.С., Бойченко Э.Г., Прудникова М.А., Мельниченко В.Я., Самойлова А.А., Волошин С.В., Кузяева А.А., Некрасова А.В., Алексеев С.М., Успенская О.С., Новицкий А.В., Карягина Е.В., Игнатьева С.М., Богомолова Т.С., Тараскина А.Е., Васильева Н.В., К имко Н.Н\ Лобзин Ю.В. Мукормикоз и инвазивный аспергиллез у пациентов с онкогематологической патологией в России (результаты многоцентрового исследования). Проблемы медицинской микологии. 2024; 26 (2): 26-37. DOI: 10.24412/1999-6780-2024-2-26-37
For citation: Shadrivova O. V., Khostelidi S.N., Shagdileva E. V., Burygina E. V., Kozlova O.P., Zyuzgin I.S., Nikulina Yu.A., Belogurova M.B., Bordacheva M.S., Kulemina O.V., Dinikina Yu.V., Solopova G.G., Tsyganova E.V., Kolbin A.S., Boychenko E.G., Prudnikova M.A., Melnichenko V.Ya., Samoylova A.A., Voloshin S.V., Kuzyaeva A.A., Nekrasova A. V., Alekseev S.M., Uspenskaya O.S., Novitsky A.V., Karyagina E.V., Ignatieva S.M., Bogomolova T.S., Taraskina A.E., Vasilyeva N.V., Klimko N.N.,\Lobzin Yu.V. Mucormycosis and invasive aspergillosis in patients with oncohemato-logical pathology in Russia (results of a multicenter study). Problems in Medical Mycology. 2024; 26 (2): 26-37. (In Russ.). DOI: 10.24412/1999-6780-2024-2-26-37
МУКОРМИКОЗ И ИНВАЗИВНЫИ АСПЕРГИЛЛЕЗ У ПАЦИЕНТОВ С ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ В РОССИИ (РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ)
1 Шадривова О.В. (доцент), Хостелиди С.Н. (доцент)*, Шагдилева Е.В. (доцент), 1 Бурыгина Е.В. (ассистент кафедры),1 Козлова О.П. (доцент), 23юзгин И.С. (зав. отд.), 2Никулина Ю.А. (врач-онколог), 3Белогурова М.Б. (зав. отд.), 3Бордачева М.С. (зав. отд.), 4Кулемина О.В. (врач-гематолог), 4Диникина Ю.В. (зав. отд.), 5Солопова Г.Г. (зам. глав, врача), 5Цыганова Е.В. (врач-гематолог), 6Колбин A.C. (зав. кафедрой), 7Бойченко Э.Г. (зав. отд.), 8Прудникова M .А. (врач-гематолог), "Мельниченко В.Я. (зав. отд.), Самойлова A.A. (врач-гематолог), "Волошин C.B. (руководитель отдела), "Кузяева A.A. (врач-гематолог), 11 Некрасова A.B. (врач-гематолог), 12 Алексее в С.М. (глав, врач), 12Успенская О.С. (зав. отд.), 13Новицкий A.B. (глав, врач), 13Карягина Е.В. (зав. отд.), ^Игнатьева СМ. (в.н.с.), Богомолова Т.С. (зав. лаб.), Мараскина А.Е. (зав. лаб.), Васильева Н.В. (директор института, зав. кафедрой), 1 Климко H.H. (зав. кафедрой),
Лобзин Ю.В. (зав. кафедрой)
'Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург; Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. H.H. Петрова, Санкт-Петербург; 3Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской
* Контактное лицо: Хостелиди Софья Николаевна, e-mail: sofianic@mail.ru
помощи (онкологический), Санкт-Петербург; Национальный медицинский исследовательский центр им. Алмазова, Санкт-Петербург; Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, Москва; 6Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. Павлова, Санкт-Петербург; 7Детский городской многопрофильный клинический специализированный центр высоких медицинских технологий, Санкт-Петербург; 8Детская городская больница №1, Санкт-Петербург; Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова, Москва; '"Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии, Санкт-Петербург; "Московский многопрофильный клинический центр «Коммунарка», Москва; "Ленинградская областная клиническая больница, Санкт-Петербург; "Городская больница № 15, Санкт-Петербург, Россия
В проспективное наблюдательное многоцентровое исследование, проведенное с октября 2019 г. по декабрь 2021 г., включили 251 пациента (170 взрослых и 81 - детского возраста) из 13 многопрофильных и специализированных стационаров РФ. Было зарегистрировано 143 человека с инвазивным аспергиллезом (ИА), 88 - с «возможным» инвазивным микозом и 20 - с мукормикозом. Анализ распространенности мукормикоза и инвазивного аспер-гиллеза у гематологических больных показал, что частота плесневых грибковых осложнений у этой категории пациентов в России равна 1:7. При этом инвазивный аспергиллез развивался в 5,6 раз чаще, чем мукормикоз, у взрослых онкогематологических больных и в 11,6 раз - у детей. Основными фоновыми заболеваниями у взрослых были острый лейкоз и лимфомы, в детской когорте -острый лейкоз. Нейтропения и лимфопения были основными факторами риска во всех группах. Эмпирическую противогрибковую терапию применяли у 60-93% больных, таргетную - у 99-100%. Продолжительность лечения составила 2-334 дня, медиана - 9-52 дня. Общая выживаемость взрослых с ИА, мукормикозом и «возможным» ин-вазивным микозом через 12 недель составила 66%, 69% и 62%, у детей - 83%, 80% и 88% соответственно.
Ключевые слова: Aspergillus spp., Mucorales spp., аспергиллез, аспергиллез у детей, дети, взрослые, инвазивный инвазивные грибковые инфекции, инвазивные микозы, мукормикоз, мукормикоз у детей
MUCORMYCOSIS AND INVASIVE ASPERGILLOSIS IN PATIENTS WITH ONCOHEMATOLOGICAL
PATHOLOGY IN RUSSIA (RESULTS OF A MULTICENTER STUDY)
^Shadrivova O.V. (associate professor), 'Khostelidi S.N. (associate professor), ^hagdileva E.V. (associate professor), ^urygina E.V. (assistant professor), ^ozlova O.P. (associate professor), 2Zyuzgin I.S. (head of the clinical department), 2Nikulina Yu.A. (oncologist), 3Belogurova M.B. (head of the clinical department), 3Bordacheva M.S. (head of the clinical department), 4Kulemina O.V. (hematologist), 4Dinikina Yu.V. (head of the clinical department), 5Solopova G.G. (deputy chief physician), 5Tsyganova E.V. (hematologist), 6Kolbin A.S. (head of the department), 7Boychenko E.G. (head of the clinical department), "Prudnikova M.A. (hematologist), 9Melnichenko V.Ya. (head of the clinical department), 9Samoilova A A (hematologist), 10Voloshin S.V. (head of department), "Kuzyaeva A.A. (hematologist), "Nekrasova A.V. (hematologist), 12Alexeev S.M. (chief physician), 12Uspenskaya O.S. (head of the clinical department), 13Novitsky A.V. (chief physician), 13Karyagina E.V. (head of the clinical department), Ignatieva S.M. (leading scientific researcher), ^ogomolova T.S. (head of laboratory), ^araskina A.E. (head of the laboratory), 'Vasilyeva N.V. (director of the Institute, head of the department),
Klimko
N.N. (head of the department), 'Lobzin Yu.V. (head of the department)
1 North-Western State Medical University named after 1.1. Mechnikov, St. Petersburg; 2National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Petrov, St. Petersburg; 3St. Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncological), St. Petersburg; 4Almazov International Medical Research Center, St. Petersburg; 5National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitry Rogachev, Moscow; 6St. Petersburg First LP. Pavlov State Medical University, St. Petersburg; Children's City Multidisciplinary Clinical Specialized Center of High Medical Technologies, St. Petersburg; Children's City Hospital №1, St. Petersburg; National Medical and Surgical Center named after N.I. Pirogov, Moscow; 10Russian Scientific and Research Institute of Hematology and Transfusiology, St. Petersburg; "Moscow Multidisciplinary Clinical Center "Kommunarka" Moscow; "Leningrad Regional Clinical Hospital, St. Petersburg; 13City Hospital №15, St. Petersburg, Russia
A prospective observational multicenter study conducted from October 2019 to December 2021 included 251 patients (170 adults and 81 children) from 13 multidisciplinary and specialized hospitals of Russian Federation. There were 143 people with invasive aspergillosis (IA), 88 - with "possible" invasive mycosis and 20 - with mucormycosis. An analysis of the prevalence ofmu-cormycosis and invasive aspergillosis in hematological patients showed that the incidence of mold-like fungal complications in this category of patients in Russia is 1:7. At the same time, invasive aspergillosis developed 5.6 times more often than mucormycosis in adult oncohematological patients and 11.6 times more often - in children. The main background diseases in adults were acute leukemia and lymphomas, in the pediatric cohort - acute leukemia. Neutropenia and lymphopenia were the main risk factors in all groups. Empirical antifungal therapy was used in 60-93% of patients, targeted therapy - in 99-100%. The duration of treatment was 2-334 days, the median was 9-52 days. The overall survival rate of adults with IA, mucormycosis and "possible" invasive mycosis after 12 weeks was 66%, 69% and 62%, in children - 83%, 80% and 88%, respectively.
Key words: Aspergillus spp., Mucorales spp., aspergillosis, aspergillosis in children, children, adults, invasive invasive fungal infections, invasive mycoses, mucormycosis, mucormycosis in children
ВВЕДЕНИЕ
Инвазивные грибковые инфекции (ИГИ) - хорошо известное осложнение у иммунокомпромети-рованных лиц, связанное с высокой летальностью. Основная группа риска - пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающие химиотерапию для индукции ремиссии острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) или миелодис-пластического синдрома (МДС), и реципиенты трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Среди мицелиальных грибов наиболее частыми возбудителями оппортунистических микозов являются Aspergillus spp. и микромицеты порядка Mucorales. По данным ВОЗ, эти возбудители входят в группу наиболее важных для общественного здравоохранения грибковых патогенов [1]. Общая летальность больных инвазивным аспергиллезом (ИА) и мукормикозом составляет 15-75% в зависимости от возраста, состояния фонового заболевания, клинической формы и т.д. [2-4]. Развитие этих тяжелых микозов может привести к снижению эффективности лечения фонового заболевания, увеличению длительности госпитализации и летальности.
В России число многоцентровых исследований, посвященных инвазивному аспергиллезу и мукор-микозу, ограничено, поэтому до сих пор не были определены частота этих осложнений у пациентов с онкогематологической патологией и влияние разных этапов терапии на ее эффективность.
Цель исследования: изучить распространенность, сопутствующие заболевания, факторы риска, этиологию, особенности клинических проявлений, методы диагностики и эффективность лечения инва-зивного аспергиллеза и мукормикоза у онкогемато-логических больных.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В период с октября 2019 г. по декабрь 2021 г. в исследование «Мукормикоз и Инвазивный Аспер-гиллез» (МИА) проспективно включили 251 пациента из 13 центров Российской Федерации (РФ). Данные собирали в течение 30 месяцев в отделениях гематологии и трансплантации костного мозга в специализированных и многопрофильных стационарах. В исследовании участвовали все пациенты, поступающие на отделение и соответствующие критериям постановки диагноза микотической инфекции, чтобы определить, какая группа онкогематологиче-ских больных наиболее подвержена инвазивным микозам (инвазивному аспергиллезу и мукормикозу).
Для диагностики мукормикоза и инвазивного аспергиллеза использовали клинические и лабораторные критерии, предлагаемые Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTС/MSGERC, 2019, EORTС/MSGERC, 2020) [5, 6]. Критерии включения: «возможный» или «вероятный», или «доказанный» ИА и мукормикоз. Критерии исключения: вероятный или доказанный инвазивный кандидоз или другая грибковая инфекция, в том числе пневмоцистная пневмония без ИА или мукормикоза. Пациенты с «доказанным» и «вероятным» ИА (критерии EORTС/MSGERC, 2020) составили 57% (п=143), из них взрослых - 85 человек, медиана возраста - 56 лет (20-86), мужчин -67%, женщин - 33%; детей и подростков - 43% (п=58), медиана возраста - 10 лет (1-18), мальчиков
- 64%, девочек - 36%. Больных «доказанным» и «вероятным» мукормикозом было 8% (п=20), из них 15 взрослых, медиана возраста - 47 лет (20-64), мужчин
- 47%/женщин - 53%; детей - 5, медиана возраста -8 лет (2 месяца - 9 лет), мальчиков - 40%, девочек -60%.
Антифунгальную профилактику, диагностику и лечение инвазивного аспергиллеза и мукормикоза проводили обычными для лечебного учреждения методами.
Проанализировали следующие данные о пациентах: демографические показатели, сопутствующие заболевания и факторы риска развития мукормикоза и ИА, недавнее лечение сопутствующей патологии, видовой спектр возбудителей, методы и продолжительность противогрибковой профилактики, локализацию инфекции и клинические признаки, методы диагностики, продолжительность таргетной противогрибковой терапии, выживаемость при выписке или на 12-й неделе лечения.
Инструментальные методы диагностики включали компьютерную томографию органов грудной клетки (КТ ОГК), КТ околоносовых пазух в режиме высокого разрешения, магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга (при необходимости), фибробронхоскопию (ФБС) с получением бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), риноскопию; по показаниям выполняли биопсию тканей.
Лабораторная диагностика включала микроскопию и посев БАЛ и/или других биосубстратов (крови, спинномозговой жидкости, послеоперационного материала и биоптатов), тест на галактоманнан в сыворотке крови, БАЛ или ликворе и гистологическое исследование. Содержание галактоманнана в сыворотке крови и БАЛ определяли иммуноферментным методом. Диагностически значимым считали индекс оптической плотности в БАЛ > «1,0» либо индекс > «0,5» в сыворотке крови. Из операционного, биоп-сийного материала готовили гистологические препараты, окрашивая срезы гематоксилином-эозином, проводили PAS-реакцию и окраску по методу Гомо-ри-Грокотта для выявления элементов гриба.
Полученные медико-биологические данные обрабатывали с использованием программной системы STATISTICA for Windows (версия 13.5.0). Проанализировали базы данных PubMed, Web of Science и e-Library. Поиск информации осуществляли с помощью следующих ключевых слов: инвазивный ас-пергиллез, Aspergillus, мукормикоз, Mucorales, инва-зивная грибковая инфекция (ИГИ), invasive fungal infection (IFI).
РЕЗУЛЬТАТЫ
1. Инвазивный аспергиллез.
В исследование включили 85 взрослых пациентов в возрасте от 20 до 86 лет (медиана - 56±15 лет, мужчин - 67%, женщин - 33%) с инвазивным аспер-гиллезом (доказанным и вероятным). Основные данные представлены в таблице 1.
Таблица 1
Демографические характеристики и фоновые заболевания
больных инвазивным аспергиллезом
ИА взрослые ИА дети э-уровень
n=85 | % n=58 | %
Демоп рафические показатели
Мужчины 57 67% 37 64%
Женщины 28 33% 21 36%
Возраст (годы) 20-86 (медиана - 56 лет) 1-18 (медиана - 10 лет)
Фоновые заболевания
Острый миелоидный лейкоз 23 27% 8 14% 0,05
Острый лимфобласт-ный лейкоз 7 8% 26 45% 0,0001
Другие острые лейкозы 2 2% - NA
Миелодиспластический синдром 4 5% - NA
Неходжкинская лим-фома 7 8% 1 2% 0.09
Лимфома Ходжкина 26 31% 3 5% 0,0002
Миеломная болезнь 5 6% - NA
Апластическая анемия - - 5 9% NA
Хронический лим-фобластный лейкоз 1 1% - NA
Хронический миелоб-ластный лейкоз 3 4% - NA
Не специфический агранулоцитоз - - 2 3%
Первичные иммуноде-фициты - - 10 17% 0,0001
Примечание: n - количество пациентов с выявленным фактором риска; N - количество пациентов в исследуемой группе с доступными данными, NA - not applicable (рус. - неприемлемо).
В обеих группах больных ИА преобладали лица мужского пола (67% vs 64%). Возраст взрослых пациентов варьировал от 20 до 86 лет, медиана - 56 лет; возраст детей и подростков - от 1 до 18 лет, медиана - 10 лет.
Анализ фоновых состояний показал, что у взрослых ИА чаще развивался у больных неходж-кинской лимфомой (31% vs 5%, p=0.0002), острым миелоидным лейкозом (27% vs 14%, p=0.05). Дополнительными фоновыми состояниями были COVID-19 (22% vs 5%, p=0,001) и сепсис (14% vs 3%, p=0,01). В группе детей и подростков преобладали пациенты с острым лимфобластным лейкозом (8% vs 45%, p=0,0001). Онкологические больные составили 8% и 5%, пациенты с сахарным диабетом - 10% и 7% соответственно.
Мы установили основные факторы риска развития ИА у наших больных (табл. 2). Для большинства из них была характерна нейтропения 4 степени (<0,5х109/л), при этом достоверно чаще агрануло-цитоз определяли у детей (81% vs 69%, p=0,01), у которых отмечали более продолжительные периоды цитопении (медиана - 24 дня vs 14 дней, p=0,001). Также у детей достоверно чаще ИА развивался на фоне иммуносупрессивной терапии (41% vs 19%, p=0,002).
Таблица 2
Факторы риска развития инвазивного аспергиллеза
Клинически значимую лимфоцитопению (<1,0х109/л) выявляли у большинства пациентов (взрослые/ дети - 74% vs 83%). Длительность периода лимфоцитопении достоверно не отличалась в исследуемых группах, медиана составила 25 vs 30 дней (взрослые/ дети). Системные глюкокортико-стероиды использовали для лечения у 65% и 59% лиц.
Для большинства больных ИА было характерно поражение легких (98% vs 95%) (табл.3). В когорте взрослых пациентов реже, чем у детей, отмечали поражение околоносовых пазух (2% vs 16%, р=0,003), кожи и мягких тканей (1% vs 10%, р=0,01), а также других органов (центральной нервной системы - 9%, печени - 7%, селезенки - 5%). Достоверно чаще у детей инфекция распространялась с поражением 2 и более органов (29% vs 8%, р=0,001).
Таблица 3
Локализация ИА, клинические и КТ признаки
ИА взрослые ИА дети p-уровень
n/ N % n/ N %
Локализация ИА
Легкие (изолированное поражение и в сочетании с др. локализациями) 83/85 98% 55/58 95% p=0,3
Центральная нервная система 3/85 4% 5 9% 0,2
Околоносовые пазухи 2/85 2% 9 16% 0,003
Желудочно-кишечный тракт - - - - NA
Печень - - 4 7% NA
Селезенка - - 3 5% NA
Кожа и подкожная клетчатка 1 1% 6 10% 0,01
Остеомиелит 1 1% - - NA
Другие органы 1 1% - - NA
2 и более органов 7/85 8% 17 29% 0,001
Клинические проявления
Лихорадка 67/85 79% 41/58 71% 0,7
Кровохарканье 4 5% 2/84 5% 0,8
Локальный болевой синдром 12 14% 12 21% 0,06
Полиорганная недостаточность 15 18% 9 16% 0,7
КТ признаки
Инфильтраты 79/83 95% 54/55 98% 0,317
Симптом «сер-па»/полости деструкции 18/82 22% 8/52изв 15% 0,212
Симптом «ореола» 12/83 14% 16/51 31% 0,01
Симптом обратного «ореола» 1/82 -
Гидроторакс 27/83 33% 8/52 15% 0,009
Примечание: n - количество пациентов с выявленным фактором риска; N - количество пациентов в исследуемой группе с доступными данными, NA - not applicable (рус. - неприемлемо).
ИА взрослые ИА д ети p-уровень
n/N % n/ N
Алло-ТКСК 11 13% 21 36% 0,01
РТПХ 7 8% 11 19% 0,02
Нейтропения < 0,5х109/л 59/85 69% 44/54 81% 0,01
Длительность (дни) 5-90 (медиана - 14 дней) 7-136 (медиана - 24 дня) 0,001
Лимфоцитопения < 1,0х109/л 55/74 74% 43/52 83% 0,6
Длительность, медиана (дни) 5-90 (медиана -25 дней) 5-300 (медиана - 30 дней) 0,2
Глюкокортикостероиды 55/84 65% 30/51 59% 0,5
Иммуносупрессивная терапия 16/85 19% 23/56 41% 0,002
Примечание: п - количество пациентов с выявленным фактором риска; N - количество пациентов.
Онкологический заболевания 7 8% 3 5% 0.4
Другие сопутствующие заболевания
Хронические заболевания легких 11/84 13% 1 2% 0.004
Хроническая печеночная недостаточность 2/85 2% - NA
ВИЧ 5/85 6% - NA
19 22% 3 5% 0,001
Сахарный диабет с гипергликемией 9/85 10% 5 7% 0,5
Кетоацидоз 1 - NA
Сепсис 12 14% 2 3% NA
Клинические проявления ИА были неспецифичными, наиболее частым признаком в обеих когортах была лихорадка (79% vs 71%), часть пациентов отмечали локальный болевой синдром (14% vs 21%, р=0,06), кровохарканье - 5%. Достоверные различия в клинической симптоматике у детей и взрослых не обнаружены.
Основным критерием диагностики ИА являются результаты компьютерной томографии в режиме высокого разрешения. КТ органов грудной полости выполнили всем пациентам в соответствии с рутинной практикой стационаров, участвующих в исследовании. Наиболее часто выявляли очагово-инфильтративные изменения (95%); гидроторакс (33%), симптом «серпа» или полости деструкции (22%), симптом «ореола» (14%), симптом «обратного ореола» (1%). У детей признаками ИА на КТ органов грудной клетки были инфильтраты (98%), симптом «ореола» (31%), симптом «полумесяца» или полости деструкции (15%) и гидроторакс (15%).
Микологическое подтверждение диагноза включало положительный тест на галактоманнан (ГМ) в БАЛ, сыворотке и спинномозговой жидкости (90% vs 87%), положительные данные микроскопии (25% vs 45%, р=0,0002) и положительные данные культурального исследования (14% vs 45%, р=0,000001) (табл. 4).
Таблица 4
Лабораторная диагностика ИА
Примечание: n - количество пациентов с выявленным фактором риска; N - количество пациентов в исследуемой группе с доступными данными, NA - not applicable (рус. - неприемлемо).
У детей эти исследования достоверно чаще были положительными, что свидетельствует о более тщательной диагностике. Возбудителями ИА у взрослых были: Aspergillus fumigatus (38%), A. flavus (25%), A. niger (12%) и Aspergillus spp. (25%). Соче-танные с ИА инфекции отмечали в 7,5% случаев: ИА и пневмоцистная пневмония - 3,5%, ИА и мукорми-коз - 3%, ИА и другой гиалогифомикоз - 1%. Возбудителями ИА у детей были: A. fumigatus (32%), A. niger (18%), A. flavus (14%), A. calidoustus (9%), A. terreus (9%) и Aspergillus spp. (18%). У детей с онко-гематологической патологией выявляли большее разнообразие видов Aspergillus spp.
Эмпирическую антимикотическую терапию (АМТ) проводили у 66% и 72% пациентов с онкоге-матологической патологией. Таргетную терапию получали 99% взрослых и 100% детей. Основными препаратами для лечения ИА у взрослых и детей были: вориконазол (90% vs 83%), каспофунгин (11% vs 16%), позаконазол (10% vs 14%), Амфотерицин В (АмВ) (7% vs 0), липидный комплекс АмВ (5% vs 26%, p=0,001) и липосомальный АмВ (2% vs 12%, p=0,008) (табл. 5).
Таблица 5
Лечение ИА у онкогематологических пациентов
ИА взрослые ИА дети p- уровень
n/N=85 % n/N=58 %
Эмпирическая АМТ 56/85 66% 42/58 72% 0,412
Таргетная АМТ 84/85 99% 58 100% 0,417
Амфотерицин В 6/84 7% -
Липидный АмфВ 4 5% 15 26% 0,001
Липосомальный АмфВ 2 2% 7 12% 0,008
Вориконазол 76 90% 48 83% 0,253
Каспофунгин 9 11% 9 16% 0,387
Позаконазол 8 10% 8 14% 0,418
Микафунгин 2 2% 4 7% 0,187
Анидулафунгин 1 1% 4 7% 0,069
Итраконазол 1 1% - - NA
Изавуконазол - 1 2% NA
Комбинированная АМТ 8 10% 20 35% 0,00003
Общая продолжительность АМТ (медиана) 2-180 (22 дня) 7-334 (48 дней) 0,0002
Хирургическое лечение 2 2% 8 14% 0,009
Примечание; n - количество пациентов с выявленным фактором риска; N - количество пациентов в исследуемой группе с доступными данными, NA - not applicable (рус. - неприемлемо).
Комбинированную противогрибковую терапию применяли у 10% vs 35% больных, продолжительность - от 2 до 334 дней (медиана дней - 22 vs 48, р=0,0002). Хирургическое лечение было выполнено у 2% vs 14% пациентов (р=0,009). Таким образом, у детей достоверно чаще применяли липосомальный и липидный амфотерицин В, комбинированную АМТ и хирургическое лечение. Общая выживаемость больных ИА через 12 недель составила 66% vs 83% (Рис. 1). Выживаемость у детей была достоверно
ИА взрослые ИА дети p- уровень
n/N=85 % n/N=58 %
Выполнили тест на ГМ 77/85 91% 52/58 90% 0,8
Положительный тест
на ГМ (все биосубстраты) 69/77 90% 45/52 87% 0,7
Выполнено м/с БАЛ 56/77 72% 47/52 90% 0,002
Положительна микроскопия 14/56 25% 21/47 45% 0,0002
14/85 16% 21/58 36%
Выполнено культу-
ральных исследований (БАЛ/ликвора/ биопта-та/аутопс.материала/п/ 56/85 67% 47 84% 0,006
опер.)
Положительный высев 8/56 14% 22/47 45% 0,000001
Кол-во культур 8 22
A. fumigatus 3 38% 7 32% >0,05
A. niger 1 12% 4 18% >0,05
A. flavus 2 25% 2 10% >0,05
A. calidoustus - - 2 10% NA
A. terreus - - 3 15% NA
Aspergillus spp. 2 25% 4 20% NA
Положительный ре-
зультат гистологиче- 1/83 1% 9/58 16% 0,001246
ского исследования
лучше, вероятно, за счет более эффективно проведенных диагностических мероприятий, более ранней эскалации терапии при отсутствии эффекта от стандартных схем лечения.
Выживаемость больных НА в течение 12 недель наблюдения
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) !> Complete + Censored
1,0 0,9
с 0,8
I 0,7 w
J 0,6
0
S 0,5
CL
J 0,4
1 0,3
з
о
0,2 0,1 0,0
------------6 »1 ""а.------+------ч-------+
^-
2
Месяцы
— Взрослые Дети
Рис. 1. Общая выживаемость онкогематологических пациентов с ИА в течение 12 недель наблюдения.
2. Мукормикоз.
В исследование были включены 15 взрослых и 5 детей с «доказанным» и «вероятным» мукормикозом (EORTC/MSGERC, 2020). Возраст взрослых пациентов - от 20 до 64 лет (медиана - 47 лет), мужчин -47%; возраст детей - от 2 месяцев до 18 лет (медиана - 9 лет), соотношение по полу мальчики/девочки - 2:3.
Фоновыми нозологиями у онкогематологиче-ских больных мукормикозом были: неходжкинские лимфомы (40% vs 0), острый миелолейкоз (33% vs 40%), острый лимфобластный лейкоз (27% vs 40%), онкологические заболевания (7% vs 0). Наследственный тяжелый иммунодефицит у диагностировали у 1 ребенка (20%). Другими сопутствующими заболеваниями у взрослых были: COVID-19 (33%), сахарный диабет (13%) и хронические заболевания легких (7%).
Основные факторы риска: лимфоцитопения (92% vs 60%, медиана - 14 vs 30 дней), нейтропения (80% vs 60%, медиана - 20 vs 27 дней), применение глюкокортикостероидов (58% vs 40%), иммуносу-прессивная терапия (40% vs 20%), алло-ТГСК (13% vs 20%) и реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) (13% vs 0) (табл. 6).
Таблица 6
Демографические характеристики и фоновые заболевания пациентов с инвазивным мукормикозом (ИММ)
ИММ взрослые ИММ дети p- уровень
дети доказа-
n=15 % n=5 % тельно-сти
Демографические показатели
Мужчины 7 47% 2 40% >0,05
Женщины 8 53% 3 60% >0,05
Возраст (медиана) 20-64 лет (47 лет) 2 мес.- 18 лет (9 лет)
Фоновые заболевания
Неходжкинская лимфома 6 40% - NA
Острый лимфобластный лейкоз 4 27% 2 40% 0,694473
Острый миелоидный лейкоз / Ювенильный миеломоноцитарный 5 33% 2 40% 0,861414
лейкоз
Первичный иммунодефицит - 1 20% NA
Онкозаболевания 1 7% - NA
Факторы риска
Алло-ТГСК 2 13% 1 20% NA
РТПХ 2 13% - NA
Нейтропения < 0,5х109/л 12/15 80% 3/5 60% 0,231935
Длительность/медиана (дни) 10-160 (медиана - 20) 27 дней NA
Лимфоцитопения < 1,0х109/л 11/12 92% 3/5 60% 0,074454
Длительность, медиана (дни) 10-28 ана меди-14) 30 дней NA
Глюкокортикостероиды 7/12 58% 2/5 40% >0,05
Иммуносупрессия 6/15 40% 1/5 20% NA
Хронические заболевания легких 1 7% 1 20% NA
COVID-19 5 33% 1 20% NA
Сахарный диабет с гипергликемией 2 13% - NA
Кетоацидоз 1 7% - NA
Примечание: n - количество пациентов с выявленным фактором риска; N - количество пациентов в исследуемой группе с доступными данными, NA - not applicable (рус. - неприемлемо).
Основными локализациями мукормикоза были: легкие (73% vs 40%), околоносовые пазухи (40% vs 40%), ЦНС (13% vs 40%), кожа и мягкие ткани (7% vs 40%), ЖКТ (7% vs 20%), кости и суставы (7% vs 20%); поражение 2 органов и более органов развивалось у 27% взрослых и у 40% детей. Клинические особенности мукормикоза у взрослых и детей были сходными, преимущественно наблюдали лихорадку (80% vs 80%) и локальный болевой синдром (53% vs 40%), реже выявляли кровохарканье (13% vs 0) и полиорганную недостаточность (13% vs 20%), неврологические симптомы (0 vs 40%).
Радиологическими признаками мукормикоза в обеих подгруппах были: очаго-инфильтративные
изменения в легких (85% vs 50%), симптом «серпа» или полости (69% vs 50%), симптом «ореола» (46% vs 0), гидроторакс (15% vs 0) и симптом «обратного ореола» (8% vs 0). КТ-признаками мукормикоза околоносовых пазух (п=6) была костная деструкция (100% vs 100%) (табл. 7).
Локализация
Таблица 7 , клинические и КТ признаки
ИММ взрослые ИММ дети р-уровень
n=15 % n=5 %
Локализация
Легкие 11/15 73% 2/5 40% 0,205407
Центральная нервная система 2 14% 2/5 40% 0,231935
Придаточные пазухи носа 6 40% 2/5 40% 0,959031
Кожа и п/к клетчатка 1 7% 2/5 40% 0,090742
Печень 1 7% 1 20% NA
Почки - 1 20% NA
Остеомиелит 1 7% 1 20% NA
2 и более органов 4 27% 2 40% 0,621128
Клинические симптомы
Лихорадка 12/15 80% 4/5 80% >0,05
Локальный болевой синдром 8 53% - NA
Полиорганная недостаточность 2 13% 1 20% NA
Кровохарканье 2 13% - NA
ОРИТ 2/14 14% 2 40% NA
ИВЛ 2/14 14% 1 20% NA
КТ-признаки
КТ выполнено 13/15 87% 4/5 80% >0,05
Инфильтраты в легких 11/13 85% 2/4 50% 0,420113
Симптом «сер-па»/полости деструкции 9/13 69% 2/4 50% 0,770335
Симптом «ореола» 6/13 46% - NA
Симптом обратного «ореола» 1/13 8% 1 /4 25% NA
Гидроторакс 2/13 15% - NA
Примечание: n - количество пациентов с выявленным фактором риска; N - количество пациентов в исследуемой группе с доступными данными, NA - not applicable (рус. - неприемлемо).
Лабораторная диагностика мукормикоза у всех пациентов включала прямую микроскопию материала из очага поражения (93% vs 80%), тест был положительным у 79% взрослых и 100% детей. Посев биосубстратов применили у 93% и 80% больных в обеих группах, высев микромицетов выявили у 43% и 50%. Возбудителями мукормикоза у взрослых и детей были: Mucorales spp. (50% vs 0), Rhizomucor spp. (33% vs 0) и Rhizopus sрp. (17% vs 100%). Сочетание мукормикоза с инвазивным аспергиллезом наблюдали у 20% пациентов (табл. 8).
Лабораторная диагностика
Таблица 8
ИММ взрослые ИА дети Р- уровень
n/N=15 % n/N=5 %
Прямая микроскопия 14/15 93% 4 80% >0,05
Положительная пр. микроскопия 11/14 79% 4/4 100% >0,05
Посев биосубстратов (БАЛ/ликвора/биоптата/ аутопс.материала/п/опер) 14/15 93% 4 80% >0,05
Положительный высев 6/14 43% 2/4 50% >0,05
Mucor ер. 3 50% - NA
Rhizopus 1 17% 2 100% NA
Rhizomucor 2 33% - NA
Гистологическое исследование делали: 9/15 60% 3/5 60% >0,05
Гистология «+» 7/9 78% 3/3 100% >0,05
Молекулярная диагностика видимых гифов 3 всего/ 3+ 100% - NA
Доказанный мукормикоз 7 47% 3 60% >0,05
Вероятный мукормикоз 8 53% 2 40% >0,05
Сочетаннный микоз: 3 20% 1 20% NA
ИА вер.+мукор. 2/3 67% 1/1 100% NA
Мукор.+фузариум 1/3 33% NA
Примечание: n - количество пациентов с выявленным фактором риска; N - количество пациентов в исследуемой группе с доступными данными, NA - not applicable (рус. - неприемлемо).
Эмпирическую АМТ применяли у 93% взрослых и 60% детей. Таргетную терапию проводили всем пациентам. Применяли: позаконазол (67% vs 40%), липидный комплекс АмВ (60% vs 60%), липо-сомальный АмВ (13% vs 0), вориконазол (26% vs 0), анидулафунгин (13% vs 0), каспофунгин (7% vs 0), микафунгин (7% vs 0) и амфотерицина В дезоксихо-лат (7% vs 40%). Комбинированную АМТ использовали у 33% взрослых и 60% детей. Общая продолжительность противогрибковой терапии - 5- 160 дней (медиана - 24 vs 79 дней). Хирургическое удаление пораженных тканей провели у 33% vs 60% больных (табл. 9).
Таблица 9
Лечение I
ИММ взрослые ИММ дети Р- уровень
n/N=15 % n/N=5 %
Эмпирическая АМТ 14/15 93% 3/5 60% 0,090742
Таргетная АМТ 15 100% 5 100%
Позаконазол 10 67% 2 40% 0,839489
Липидный АмфВ 9 60% 3 60% 0,959031
Липосомальный АмфВ 2 13% - NA
Каспофунгин 1 7% - NA
Амфотерицин В 1 7% 2 40% 0,090742
Микафунгин 1 7% - NA
Анидулафунгин 2 13% - NA
Вориконазол 4 26% - NA
Комбинированная АМТ 5 33% 2 40% 0,200008
Общая продолжительность АМТ (медиана, дни) 5-160 ана меди--24) 45-135 (медиана - 79) 0,146882
Хирургическое лечение 5 | 33% 3 160% 0,052633
Примечание: n - количество пациентов с выявленным фактором риска; N - количество пациентов в исследуемой группе с доступными данными, NA - not applicable (рус. - неприемлемо).
Общая выживаемость онкогематологических больных мукормикозом через 12 недель составила 66,7% vs 80% (Рис. 2)._
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + Censored
Г""""]
01234 5 6 7 — Взрослые
Месяцы --- Дети
Рис. 2. Общая выживаемость онкогематологических пациентов с мукормикозом в течение 12 недель наблюдения.
3. Инвазивная грибковая инфекция «возможная».
В исследование были включены 70 взрослых пациентов и 18 детей с «возможной» инвазивной грибковой инфекцией (ИГИ) (EORTC/MSGERC, 2020) [6]. Возраст взрослых пациентов - 19 - 79 лет (медиана - 42,5 года), мужчины - 53%, возраст детей - от 3 месяцев до 18 лет (медиана - 8 лет), соотношение по полу - 1:1.
Основными фоновыми заболеваниями были: острый миелолейкоз (40% vs 40%), острый лим-фобластный лейкоз (7% vs 43%), острый монобласт-ный лейкоз (1% vs 0), неходжкинские лимфомы (29% vs 0), лимфома Ходжкина (14% vs 0), миело-диспластический синдром (3% vs 6%), хронический миелолейкоз (1% vs 6%) и онкологические заболевания (4% vs 6%). У детей также выявляли апластиче-скую анемию (6%) и первичный иммунодефицит (6%). Другими сопутствующими заболеваниями у взрослых были: ВИЧ-инфекция (14%), ШУГО-19 (13%), хроническая печеночная недостаточность (11%), сахарный диабет (10%), хроническое заболевание легких (9%) и тяжелый грипп (3%).
Основные факторы риска: нейтропения 4 степени (86% vs 89%), средняя продолжительность которой соответствовала 16,5 vs 20,5 дням; лимфоцито-пения (84% vs 89%), средняя продолжительность -20 дней в обеих когортах больных; применение глю-кокортикоидов (63% vs 53%), иммуносупрессивная терапия (9% vs 33%), алло-ТГСК (9% vs 41%) и РТПХ (6% vs 17%).
Локациями «возможной» ИГИ были: легкие (100% vs 100%), печень (9% vs 11%), околоносовые пазухи (4% vs 0), ЦНС (3% vs 0), почки (1% vs 0),
селезенка (1% vs 0). Поражение 2 и белее органов отмечали у 13% взрослых и 11% детей.
Клинические проявления ИГИ: лихорадка, полиорганная недостаточность, локальная боль и кровохарканье. Достоверных различий между наблюдаемыми группами пациентов не выявили.
Признаками КТ грудной клетки «возможного» плесневого заболевания были: инфильтративные изменения легочной ткани (96% vs 100%), гидроторакс (41% vs 11%), признак ореола (16% vs 24%), признак воздушного полумесяца или полости (15% vs 0) и признак обратного ореола (2% vs 0).
Лабораторное подтверждение диагноза не было получено в течение всего периода госпитализации пациентов, тем не менее все больные получали АМТ: вориконазол (74% vs 50%), каспофунгин (13% vs 11%), АмВ (13% vs 0), позаконазол (10% vs 0), микафунгин (10% vs 11%), липидный комплекс АмВ (4% vs 28%) и анидулафунгин (4% vs 11%), липосо-мальный АмВ (0 vs 28%), каспофунгин (0 vs 11%). Комбинированную АМТ применяли у 9% взрослых и 39% детей. Общая продолжительность противогрибковой терапии была 4-270 дней, в среднем - 17 vs 52 дней. Общая выживаемость пациентов с «возможной» ИГИ составила 62% в когорте взрослых пациентов и 88% - в детской популяции через 12
Рис. 3. Общая выживаемость онкогематологических пациентов с «возможной» ИГИ в течение 12 недель наблюдения.
ОБСУЖДЕНИЕ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
В настоящее время во всем мире наблюдается рост заболеваемости ИА и мукормикозом, особенно у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями. По международным данным, риск ИА у онкогематологических больных и реципиентов алло-ТГСК варьирует от 4,7% (при индукции ремиссии с профилактикой) до 11,1% (при индукции ремиссии без профилактики), при этом смертность достигает 29% [7-9]. Согласно разным
недель на фоне лечения (Рис. 3).
Cumulative Proportion Surviving {Kaplan-Meier) Gehan's Wilcoxon Test / p = ,00590 о Complete + Censored
Месяцы --- Дети
исследованиям, мукормикоз развивается у 2,5-11,4% пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэ-тических стволовых клеток и больных острым лейкозом, получающих химиотерапию [10, 11]. Частоту ИА и мукормикоза у детей не определяли. Очевидна зависимость развития ИГИ от интенсивности протоколов терапии злокачественных новообразований и трансплантации, применения противогрибковой профилактики, трудностей диагностики и лечения [12, 13]. ИА развивается преимущественно у детей с длительной гранулоцитопенией, гематологическими нарушениями, у реципиентов алло-ТГСК и паренхиматозных органов, а также у пациентов, получающих глюкокортикостероиды. По опубликованным данным, частота ИА у детей колеблется от 0,1% до 30%, причем самые высокие показатели наблюдаются у реципиентов алло-ТГСК, реципиентов трансплантатов легких, больных с наследственным тяжелым иммунодефицитом и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) [13]. Мукормикоз у детей также преимущественно развивается у пациентов с острыми лейкозами и составляет от 1 до 8% [14-16].
Мы провели сравнительный анализ распространенности мукормикоза и инвазивного аспергиллеза у гематологических больных в течение 26 месяцев в 13 стационарах. Наблюдали 163 пациента с ИГИ (143 - c ИА и 20 - с ИММ), что свидетельствует о том, что частота мукормикоза по отношению к инва-зивному аспергиллезу в России у онкогематологиче-ских больных в 2020-2021 гг. была 1:7. При этом ИА развивался в 5,6 раз чаще у взрослых онкогематоло-гических пациентов и в 11,6 раз - у детей, чем мукормикоз. Исходя из среднего числа госпитализированных лиц в год на профильные онкогематологиче-ские отделения, распространенность ИА в России в этот период составила 3,4%, соответственно, распространенность мукормикоза была в 7 раз меньше (0,5% в год).
В ходе исследования мы выявили, что у большинства пациентов инвазивный аспергиллез и му-кормикоз развиваются на фоне предшествующего агранулоцитоза и/или лимфоцитопении. Однако у больных мукормикозом данные состояния имели большую длительность (продолжительность аграну-лоцитоза - 30 vs 14 дней, p=0,0001, лимфоцитопе-нии - 25 vs 14 дней, p=0,001). Данные европейских регистров также демонстрируют, что мукормикоз гораздо чаще развивается в период длительного (более 2 недель) агранулоцитоза [17, 18].
Анализ данных регистров больных ИА и му-кормикозом в Санкт-Петербурге и литературных источников показал, что у онкогематологических пациентов поражение легких является наиболее частой клинической формой как аспергиллезной инфекции (90-97%), так и мукормикоза (61-76%) [19, 20]. В то же время для мукормикоза характерно более частое
вовлечение в инфекционный процесс ОНП, а также поражение > 2 органов. Так, Lanternier F. и коллеги диссеминированный мукормикоз наблюдали у 72% онкогематологических больных, диссеминированный аспергиллез - только у 5-9% [18]. Мы также сравнили факторы риска, клинические проявления, лечение и выживаемость в разных возрастных группах. Основными заболеваниями у взрослых были острый лейкоз (37-60%) и лимфома (29-40%), у детей - 61% и 80% соответственно. Основными факторами риска в обеих группах были длительная нейтропения (60-89%, медиана - 16-27 дней) и лим-фопения (74-92%, медиана - 14-30 дней), другими факторами - применение глюкокортикоидов (4065%), иммуносупрессивная терапия (9-41%) и алло-ТГСК (9-41%). Аналогичные данные представлены и в других отечественных и зарубежных публикациях [15-22].
Известно, что клинические симптомы ИМ неспецифичны и зависят от клинического варианта инфекции [23-25]. Поскольку у большинства наблюдаемых нами больных во всех когортах было поражение легких, преимущественно отмечали повышение температуры тела и кашель. Характерным признаками мукормикоза были кровохарканье (32% vs 6%, p=0,001) и локальный болевой синдром (53% vs 5%, p=0,0001). Особенностями течения инвазивных микозов у детей были более частые внелегочные локализации как ИА, так и мукормикоза. По данным Marón G.A. и соавторов, распространение инфекции в педиатрической популяции может достигать до 50% [26].
Один из основных методов диагностики инва-зивных микозов - компьютерная томография в режиме высокого разрешения [5, 6]. Legouge C. и др. продемонстрировали, что при мукормикозе изменения в легких быстро прогрессируют. В первые 0-7 дней чаще наблюдали очаговые изменения, на 14-25 день очаги значительно увеличивались в размерах, выявляли поражение плевры (64%) и деструкцию легких с наличием полостей (36%). Jung J. и коллеги показали, что симптом обратного ореола достоверно чаще имел место у больных мукормикозом (54% vs 6%) [27, 28]. Согласно проведенному нами анализу, при мукормикозе достоверно чаще выявляли гидроторакс (53%), наличие полостей и деструкции легочной ткани (38%) и симптома «обратного ореола» (17%).
Обнаружение возбудителя при микроскопии, посеве и/или гистологическом исследовании необходимо для диагностики ИМ [29]. Зачастую это требует многократного анализа материала из очагов поражения. Нами установлено, что у больных му-кормикозом достоверно чаще выявляется возбудитель при посеве БАЛ и других субстратов (65% vs 17% случаев, p=0,0001), а также при гистологиче-
ском исследовании. По данным европейских исследователей, возбудителей мукормикоза обнаруживали более чем у половины наблюдаемых пациентов. Guinea G. и соавторы выделяли возбудителя у 89% больных мукормикозом, Lanternier F. и соавт. (2012) - у 55% [18, 30]. В аналогичных исследованиях лишь у 17-39% пациентов с ИА был выявлен возбудитель [31, 32]. Спектр возбудителей, выделенных у наших больных, сходен с данными европейских коллег. Основными возбудителями мукормикоза были грибы рода Rhizopus, инвазивного ас-пергиллеза - A. fumigatus.
Международные рекомендации ECIL-6 свидетельствуют, что для терапии мукормикоза необходимо сочетание антимикотической терапии и хирургического удаления очага поражения, а также контроль фоновых состояний (АН). Хирургическое лечение рекомендовано при риноцеребральном мукор-микозе, поражении кожи и мягких тканей, локализованном мукормикозе легких [11]. В нашем исследовании у больных мукормикозом хирургическое лечение применяли достоверно чаще (37% vs 3%, p=0,0001), а также достоверно чаще использовали комбинированную антимикотическую терапию (42% vs 8%, p=0,01). Согласно рекомендациям ECIL-6, при мукормикозе комбинированную терапию применяют в качестве «терапии спасения» (В III) [11].
В последние годы отмечено улучшение показателей выживаемости больных ИА. Если в 90-х годах прошлого столетия летальность составляла 82,8%, то в настоящее время - 39,5%-17% [8, 13, 31, 33]. По нашим данным, выживаемость гематологических больных ИА в течение 90 дней составила 81%, в аналогичном исследовании во Франции - 78% [34].
В работе Apsemidou A. и коллег выживаемость гематологических пациентов с мукормикозом в течение 90 дней составляла 40-47%, авторы отмечают отрицательное влияние распространения инфекции и развитие диссеминации на прогноз заболевания [13]. Guinea J. и др. публикуют данные о 47% выживаемости больных мукормикозом в Испании [30], в нашем исследовании она была 66,7% и 80%.
Эмпирически антимикотики мы применяли у 60-93% пациентов, этиотропное лечение - у 99100%. ИА лечили преимущественно вориконазолом, ИММ - липидными формами АмВ и позаконазолом, «возможный» инвазивный микоз - вориконазолом. Комбинированную антимикотическую терапию чаще использовали у больных мукормикозом и у детей. Общая выживаемость у детей была выше, несмотря на более частое распространение инфекции и поражение двух и более органов: ИА - 83, мукорми-коз - 80 и «возможный микоз» - 88% vs взрослые -
66,73% и 62%. Такую же тенденцию, что в педиатрической популяции выживаемость больше, чем у взрослых больных инвазивным аспергиллезом и му-кормикозом, можно проследить в отечественных и зарубежных публикациях [12, 19, 23, 26, 35-37].
ВЫВОДЫ
Наш проспективный анализ показал, что инва-зивный аспергиллез у онкогематологических больных развивается в 7 раз чаще, чем мукормикоз. Основными заболеваниями у взрослых были острые лейкозы и лимфомы, у детей - острые лейкозы. Основными факторами риска в обеих группах были длительная нейтропения (медиана - 16-27 дней) и лимфопения (медиана - 14-30 дней), другими факторами - применение глюкокортикоидов (40-65%), специфическая иммуносупрессивная терапия (941%) и алло-ТГСК (9-41%). В то же время продолжительность нейтропении при мукормикозе была значительно больше, чем при ИА у взрослых. У детей данные показатели различались мало. Основным клиническим вариантом во всех группах было поражение легких. У больных мукормикозом чаще наблюдали поражение придаточных пазух носа (40%). Диагноз инвазивного аспергиллеза устанавливали на основании теста на галактоманнан. При посеве возбудителей выделяли редко. Чаще выявляли возбудителя в культуре у детей. Мукормицеты выделяли одинаково часто у взрослых и детей, но у взрослых отмечали большее разнообразие видов. Все пациенты получали лечение инвазивных микозов согласно международным рекомендациям. Общая выживаемость в течение 12 недель у детей была лучше, чем у взрослых, вероятно, за счет более ранней диагностики инвазивного микоза и назначения эмпирической терапии.
Для успешного лечения необходимо проведение ранней диагностики, адекватной эмпирической и таргетной терапии. Знание демографических характеристик, основных заболеваний, факторов риска, этиологии, клинических проявлений, методов диагностики и лечения позволит оптимизировать алгоритмы диагностического поиска и повысить эффективность терапии инвазивного аспергиллеза и му-кормикоза у гематологических больных в России.
Работа выполнена в рамках гос. задания Минздрава России «Молекулярно-генетические и иммунологические аспекты микозов легких, вызванных грибами рода Aspergillus. Фокус на адаптивный иммунный ответ и механизмы иммунной толерантности». Рег. номер ЕГИСУ: 122012100294-4
ЛИТЕРАТУРА
1. WHO fungal priority pathogens list to guide research, development and public health action. 25 October 2022 https://www.who.int/publications/i/item/9789240060241
2. Denning D.W. Global incidence and mortality of severe fUngal disease. Lancet Infect. Dis. 2024; 12: S1473-3099(23)00692-8. doi: 10.1016/S1473-3099(23)00692-8
3. Petrikkos G, Skiada A., Drogari-Apiranthitou M. Epidemiology of mucormycosis in Europe. Clin. Microbiol. Infect. 2014; 20: 67-73. doi:10.1111/1469-0691.12563
4. Хостелиди С.Н. Тяжелые грибковые инфекции, вызванные редкими возбудителями. Дисс... на соискание степени д.м.н. СПб., 2023; 314 c. [Khostelidi S.N. Severe fungal infections caused by rare pathogens. Dissertation for the degree of Doctor of Medical Sciences St. Petersburg, 2023; 314 p. (In Russ)].
5. Comely O.A., Alastruey-Izquierdo A., Arenz D, et al. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Lancet Infect. Dis. 2019; 19 (12): e405-e421. doi:10.1016/S1473-3099(19)30312-3
6. Donnelly J.P., Chen S.C., Kaufman C.A., et al. Revision and Update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Clin. Infect. Dis. 2020; 71 (6): 1367-1376. doi:10.1093/cid/ciz1008
7. Groll A.H., Pana D., Lanternier F., et al. 8th European Conference on Infections in Leukaemia: 2020 guidelines for the diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or post-haematopoietic cell transplantation. Lancet Oncol. 2021; 22 (6): e254-e269. doi:10.1016/S1470-2045(20)30723-3
8. van de Peppel R.J., Visser L.G., Dekkers O.M., de Boer M.G.J. The burden of invasive aspergillosis in patients with haematological malignancy: A meta-analysis and systematic review. J. Infect. 2018; 76 (6): 550-562. doi:10.1016/j.jinf.2018.02.012
9. Tisi M.C., Hohaus S., Cuccaro A., et al. Invasive fungal infections in chronic lymphoproliferative disorders: a mo-nocentric retrospective study. Haematologica. 2017; 102 (3): e108-e111. doi:10.3324/haematol.2016.151837
10. Skiada A., Lass-Floerl C., Klimko N., et al. Challenges in the diagnosis and treatment of mucormycosis. Med. My-col. 2018; 56 (suppl_1): 93-101. doi: 10.1093/mmy/myx101
11. Tissot F., Agrawal S., Pagano L, et al. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haematologica. 2017; 102 (3): 433444. doi: 10.3324/haematol.2016.152900
12. Warris A., Lehrnbecher T., Roilides E., et al. ESCMID-ECMM guideline: diagnosis and management of invasive aspergillosis in neonates and children. Clin. Microbiol. Infect. 2019; 25 (9): 1096-1113. doi:10.1016/j.cmi.2019.05.019
13. Apsemidou A., Petridis N., Vyzantiadis T.A., Tragiannidis A. Invasive aspergillosis in children: update on current guidelines. Mediterr. J. Hematol. Infect. Dis. 2018; 10 (1): e2018048. doi:10.4084/mjhid.2018.048
14. Saleem A.I.H., Alsaedi A., Alharbi M., et al. Mucormycosis in pediatric oncology patients: a hospital outbreak investigation report. Infect. Prev. Pract. 2021; 3 (4): 100189. doi: 10.1016/j.infpip.2021.100189
15. Klimko N., Khostelidi S., Volkova A., et al. Mucormycosis in haematological patients: case report and results of prospective study in Saint Petersburg, Russia. Mycoses. 2014; 57 (Suppl 3): 91-6. doi: 10.1111/myc.12247
16. Хостелиди С.Н., Борзова Ю.В., Волкова А.Г. и др. Мукормикоз у детей: результаты проспективного исследования в Санкт-Петербурге. Проблемы медицинской микологии. 2019; 21 (1): 7-10. [Khostelidi S.N., Borzova U.V., Volkova A.G., et al. Mucormycosis in children: results of prospective study in Saint-Petersburg, Russia. Problems in Medical Mycology. 2019; 21 (1): 7-10. (In Russ)].
17. Klimko N., Khostelidi S, Shadrivova O, et al. Contrasts between mucormycosis and aspergillosis in oncohemato-logical patients. Med. Mycol. 2019; 57 (Supplement_2): S138-S144. doi:10.1093/mmy/myy116
18. Lanternier F, Dannaoui E., Morizot G., et al. A global analysis of mucormycosis in France: the RetroZygo Study (2005-2007). Clin. Infect. Dis. Off Publ .Infect. Dis. Soc. Am. 2012; 54 (Suppl 1): S35-43. doi:10.1093/cid/cir880
19. Фролова Е.В., Шадривова О.В., Филиппова Л.В. и др. Прогностическое значение иммунологических показателей у гематологических больных инвазивным аспергиллезом. Проблемы медицинской микологии. 2014; 16 (3): 37-43. [Frolova E. V., Shadrivova O. V., Filippova L. V., et al. Prognostic value of immunological parameters in hematological patients with invasive aspergillosis. Problems in Medical Mycology. 2014; 16 (3): 37-43. (In Russ)].
20. Шадривова О.В., Десятик Е.А., Фролова Е.В. и др. Случай успешного лечения сочетанного инвазивного ас-пергиллеза и мукороза легких у больного лимфомой Ходжкина. Проблемы медицинской микологии. 2015; 17 (4): 34-39. [Shadrivova O.V., Desyatik Е.А., Frolova E.V., et al. A case of successful treatment of combined invasive aspergillosis and mucorosis of lungs in patient with Hodgkin lymphoma. Problems in Medical Mycology. 2015; 17 (4): 34-39. (In Russ].
21.Рапа Z.D., SeidelD., Skiada A., et al. Invasive mucormycosis in children: an epidemiologic study in European and non-European countries based on two registries. BMC Infect. Dis. 2016; 16: 667. doi.org/10.1186/s12879-016-2005-1
22. Шадривова О.В., Фролова Е.В., Учеваткина А.Е. и др. Прогностическое значение иммунологических показателей у реципиентов трасплантатов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток c инвазивным аспергилле-зом. Проблемы медицинской микологии. 2015; 17 (1): 14-20. [Shadrivova O.V., Frolova E.V., Uchevatkina A.E., et al. Prognostic meaning of immunological indexes in recipients of allo-hematopoietic stem cell transplantation with invasive aspergillosis. Problems in Medical Mycology. 2015; 17 (1): 14-20. (In Russ)].
23. Ullmann A.J., Aguado J.M., Arikan-Akdagli S., et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin. Microbiol. Infect. 2018 pii: S1198-743X(18)30051-X. doi: 10.1016/j.cmi.2018.01.002
24. Vallabhaneni S., Benedict K., Derado G., Mody R.K. Trends in hospitalizations related to invasive aspergillosis and mucormycosis in the United States, 2000-2013. Open Forum Infect. Dis. 2017; 4 (1): ofw268. doi: 10.1093/ofid/ofw268
25. Lewis R.E., Cahyame-Zuniga L, Leventakos K., et al. Epidemiology and sites of involvement of invasive fungal infections in patients with haematological malignancies: a 20-year autopsy study Mycoses. 2013; 56 (6): 638-45. doi: 10.1111/myc.12081
26. Maron G.A., Inagaki K., Rodriguez A., et al. Mucormycosis in children with cancer and hematopoietic cell trans-plant-A single center cohort study. PLoS One. 2024; 19 (2): e0297590. doi: 10.1371/journal.pone.0297590
27. Legouge C., Caillot D., Chrétien M.L., et al. The reversed halo sign: pathognomonic pattern of pulmonary mucormycosis in leukemic patients with neutropenia? Clin. Infect. Dis. 2014; 58: 672-678. doi: 10.1093/cid/cit929
28. Jung J., Kim Y., Lee H.J., et al. Comparison of computed tomographic findings in pulmonary mucormycosis and invasive pulmonary aspergillosis. Clin. Microbiol. Infect. 2015; 21 (7): 684.e11-8. doi: 10.1016/j.cmi.2015.03.019
29. Тараскина А.Е., Васильева Н.В., Пчелин И.М. и др. Молекулярно-генетические методы определения и видовой идентификации грибов порядка Mucorales в соответствии с глобальными рекомендациями по диагностике и терапии мукоромикоза (обзор литературы). Проблемы медицинской микологии. 2020; 22 (1): 3-14. [Taraskina A.E., Vasilyeva N.V., Pchelin I.M., et al. Molecular genetic methods for detection and species identification of fungal order Mucorales in accordance with the global guideline for the diagnosis and manage-ment of mucoromycosis (literature review). Problems in Medical Mycology. 2020; 22(1): 3-14. (In Russ)].doi:10.24412/1999-6780-2020-1-3-14
30. Guinea J., Escribano P., Vena A., et al. Increasing incidence of mucormycosis in a large Spanish hospital from 2007 to 2015: Epidemiology and microbiological characterization of the isolates. PLoS ONE. 2017; 12 (6): e0179136. doi.org/10.1371/journal.pone.0179136
31. Cho S.Y., Lee D.G., Choi J.K., et al. Characteristics of culture-positive invasive pulmonary aspergillosis in patients with hematologic diseases: Comparison between Aspergillus fumigatus and non-fumigatus Aspergillus species. Medicine (Baltimore). 2017; 96 (49): e8841. doi: 10.1097/MD.0000000000008841
32. Mariette C, Tavernier E., Hocquet D., et al. Epidemiology of invasive fungal infections during induction therapy in adults with acute lymphoblastic leukemia: a GRAALL-2005 study. Leuk Lymphoma. 2017; 58 (3): 586-593. doi: 10.1080/10428194.2016.1204652
33. Климко Н.Н., Шадривова О.В., Хостелиди С.Н. и др. Инвазивный аспергиллез: результаты многоцентрового исследования. Онкогематология. 2014; 9 (2): 13-19. [Klimko N.N., Shadrivova O.V., Khostelidi S.N., et al. Invasive aspergillosis: results of multicenter study. Oncohematology. 2014; 9 (2): 13-19. (In Russ.)]. doi.org/10.17650/1818-8346-2014-9-2-13-19
34. Mercier T., Wera J., Chai L.Y.A., et al. A Mortality prediction rule for hematology patients with invasive aspergillosis based on serum galactomannan kinetics. J. Clin. Med. 2020; 9: 610. doi.org/10.3390/jcm9020610
35. Климко Н.Н., Хостелиди С.Н., Шадривова О.В. и др. Инвазивный мукормикоз у онкогематологических больных (результаты проспективного исследования). Онкогематология. 2017;12 (2): 14-22. [Klimko N.N., Khostelidi S.N., Shadrivova O.V., et al. Mucormycosis in oncohematology patients (results of the prospective study). Oncohematology. 2017; 12 (2): 14-22. (In Russ.) doi.org/10.17650/1818-8346-2017-12-2-14-22
36. Shagdileeva E., Shadrivova O., Khostelidi S., et al. Invasive aspergillosis in children in St. Petersburg, Russia. Journal of Fungi. 2021; 7 (11): 240-241.
37. Диникина Ю.В., Шадривова О.В., БелогуроваМ.Б. и др. Инвазивный аспергиллез у детей с онкологическими заболеваниями. Белые ночи 2019: материалы V Петербургского международного онкологического форума. СПб.: Вопросы онкологии, 2019: 151-152. [Denikina Yu.V., Shadrivova O.V., Belogurova M.B., etc. Invasive aspergillosis in children with cancer. White Nights 2019: proceedings of the V St. Petersburg International Oncological Forum. St. Petersburg: Questions of Oncology, 2019: 151-152. (In Russ)].
Поступила в редакцию журнала 08.04.24 Принята к печати: 22.04.24
