CC BY
14
— ФАРМАЦИЯ —
УДК 617-7:615.281.9:616-74 DOI 10.25587/SVFU.2019.2(15).31317
В. В. Шейкин, А Н. Дзюман, В. В. Иванов, В. С. Чучалин, Е. А. Шелихова, Е. Г. Комарова, Ю. П. Шаркеев, А. Н. Осипов, А. Н. Мелентьева
МОРФОМЕТРИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА РЕПАРАТИВНОЙ
РЕГЕНЕРАЦИИ РАНЫ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ МОДИФИЦИРОВАННЫХ «П-ОБРАЗНЫХ» СКОБОК С ЦИПРОФЛОКСАЦИНОМ
Аннотация. Вероятность осложнений инфекционно-воспалительной этиологии и недостаточная эффективность хирургического лечения при использовании в качестве шовного материала «П-образных» скобок определяет необходимость их совершенствования. Одним из возможных решений такой задачи является иммобилизация антибактериальных агентов на модифицированной поверхности скобки. В рамках настоящего исследования изучена динамика репаративной регенерации экспериментальной «условно асептической раны» у крыс при сшивании разреза мышцы «П-образными» скобками с кальций-фосфатным покрытием и инкорпорированным в нем ципрофлоксацином. С этой целью использованы фрагменты ткани из участков раны, прилежащих к скобкам. Из образцов на микротоме готовили срезы, которые после окраски гематоксилином и эозином подвергали морфометрической оценке. Группой сравнения выступали микропрепараты животных, рану которых зашивали «П-образными» скобками без кальций-фосфатного покрытия и лекарственного средства. При формировании рубца регистрировали проявления типичных стадий раневого процесса - травматического воспаления, развития грануляционной ткани, формирования и начало ремоделирования рубца. В группе экспериментальных животных, для сшивания ран которых использовали «П-образные» скобки без кальций-фосфатного покрытия и ципрофлоксацина, наблюдали выраженную картину экссудативного воспаления и замедление созревания грануляционной соединительной ткани, что в итоге привело к формированию заметного рубца. Использование скобок с кальций-фосфатным покрытием и иммобилизованным на нем ципрофлоксацином (0.045 % на скобку) уменьшало выраженность воспалительной реакции. В случае использования имплантатов с содержанием ципрофлоксаци-на 0,09 % на скобку отмечали более низкую скорость регенеративных реакций соединительной ткани: на месте ран наблюдали образование сравнительно более выраженных рубцов.
Ключевые слова: титановые «П-образные» скобки, кальцийфосфатное покрытие, ципрофлоксацин, морфометрия.
ШЕЙКИН Владимир Викторович - кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России.
SHEIKIN Vladimir - Candidate of Pharmaceutical Sciences, Associate Professor, Department of Pharmaceutical Technology and Biotechnology, Siberian State Medical University of the Ministry of Health of Russia.
ДЗЮМАН Анна Николаевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры морфологии и общей патологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России.
DZIUMAN Anna Nikolaevna - Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Morphology and General Pathology, Siberian State Medical University of the Ministry of Health of Russia.
ИВАНОВ Владимир Владимирович - кандидат биологических наук, доцент, заведующий лабораторией биологических моделей ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России.
IVANOV Vladimir Vladimirovich - Candidate of Biological Sciences, Associate Professor, Head of the Laboratory of Biological Models, Siberian State Medical University of the Ministry of Health of Russia.
ЧУЧАЛИН Владимир Сергеевич - доктор фармацевтических наук, заведующий кафедрой фармацевтической технологии и биотехнологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, профессор кафедры «Фармакология и фармация» ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет имени М.К.Аммосова».
CHUCHALIN Vladimir Sergeevich - Doctor of Pharmaceutical Sciences, Head of the Department of Pharmaceutical Technology and Biotechnology, Siberian State Medical University of the Ministry of Health of Russia, Professor of the Department of Pharmacology and Pharmacy, M. K. Ammosov North-Eastern Federal University.
V V. Sheikin, A. N. DziJuman, V V. Ivanov, V S. Chuchalin, E. A. Shelikhova, E. G. Komarova, Yu. P. Sharkeyev, A. N. Osipov, A. N. Melentyeva
Morphometric evaluation of the reparative regeneration of a wound closed with modified U-shaped staples with ciprofloxacine
Abstract. The probability of complications of infectious and inflammatory etiology and the lack of effectiveness of surgical treatment when using U-shaped staples as a suture material determines the need for their improvement. One possible solution to this problem is the immobilization of antibacterial agents on a modified surface of the staple. In the framework of this study, the dynamics of reparative regeneration of an experimental "conditionally aseptic wound" in rats were investigated by stitching the muscle incision with U-shaped staples with calcium phosphate coating and ciprofloxacin incorporated in it. For the study, we used tissue fragments from wound sites adjacent to the staples. The samples were prepared from the microtome samples, which, after staining with hematoxylin and eosin, were morphometrically evaluated. The comparison group consisted of microscopic preparations of animals whose wound was closed with U-shaped staples without calcium phosphate coating and the drug. During the formation of the scar, manifestations of typical stages of the wound process - traumatic inflammation, development of granulation tissue, formation and the beginning of remodeling of the scar - were recorded. In the group of experimental animals, for stitching wounds which used U-shaped staples without calcium phosphate coating and ciprofloxacin, we observed a pronounced picture of exudative inflammation and slowing the maturation of granulation connective tissue, which ultimately led to the formation of a noticeable scar. The use of the staples with calcium phosphate coating and ciprofloxacin immobilized on it (0.045 % per a staple) reduced the severity of the inflammatory response. In the case of using implants with a ciprofloxacin content of 0.09 %, a lower rate of connective tissue regenerative reactions was noted per brace: the formation of relatively more pronounced scars was observed at the wound site.
Keywords: titanium U-shaped staples, calcium phosphate coating, ciprofloxacin, morphometry.
ШЕЛИХОВА Елена Александровна - аспирант кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России.
SHELIKHOVA Elena Alexandrovna - Postgraduate Student, Department of Pharmaceutical Technology and Biotechnology, Siberian State Medical University, Ministry of Health of Russia.
КОМАРОВА Екатерина Геннадьевна - кандидат технических наук, младший научный сотрудник Института физики прочности и материаловедения Сибирского отделения Российской академии наук (ИФПМ СО РАН).
KOMAROVA Ekaterina Gennadyevna - Candidate of Technical Sciences, Junior Researcher, Institute of Strength Physics and Materials Science, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences (IPPM SB RAS).
ШАРКЕЕВ Юрий Петрович - доктор физико-математических наук, руководитель лаборатории физики наноструктурных биокомпозитов Института физики прочности и материаловедения Сибирского отделения Российской академии наук (ИФПМ СО РАН).
SHARKEEV Yury Petrovich - Doctor of Physics and Mathematics, Head of the Laboratory of Physics of Nanostructured Biocomposites, Institute of Strength Physics and Materials Science, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences (IFPM SB RAS).
ОСИПОВ Андрей Николаевич - специалист ООО Научно-производственное объединение «Томский медицинский инструмент» (ООО НПО «ТМИ»).
OSIPOVAndrey Nikolaevich - specialist, Scientific and Production Association, Tomsk Medical Instrument LLC (NPO TMI LLC).
МЕЛЕНТЬЕВА Александра Николаевна - кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, E-mail: melesokol@ gmail.com
MALANTYEVA Alexandra Nikolaevna - Candidate of Pharmaceutical Sciences, Associate Professor, Department of Pharmaceutical Technology and Biotechnology, Siberian State Medical University of the Ministry of Health of Russia, e-mail: melesokol@gmail.com
Введение.
В хирургической практике в качестве средств, заменяющих традиционные шовные материалы, находит все большее распространение применение герниостеплеров (аппаратов для соединения биологических тканей механическим швом металлическими скобками) [1]. Это связано с необходимостью использования специальных инструментов для развивающейся эндоскопической хирургии и применения шовных материалов с новыми свойствами.
Однако установка постоянного имплантируемого устройства приводит к возникновению риска развития инфекции, которая может привести к хроническому постимплантационному воспалению и инвалидизации больного, а в самых тяжелых случаях при генерализации процесса с развитием синдрома системной воспалительной реакции или сепсиса - к летальному исходу [2]. В настоящее время доказано, что многие инфекции, возникающие в результате имплантации медицинских конструкций, в том числе и сшивающих металлических скобок, обусловлены способностью бактерий формировать на их поверхностях биопленочные сообщества (биопленки) [3, 4, 5]. Проблема заключается в том, что бактерии в этих сообществах проявляют большую устойчивость к действию антибактериальных веществ, в том числе антибиотиков, факторов иммунной защиты организма и неблагоприятных факторов среды [6]. Все это угрожает жизни больного, а также увеличивает сроки и стоимость лечения.
Нанесение антибактериального средства на поверхность имплантируемых конструкций позволит предотвратить образование биопленки, доставить фармакологический агент непосредственно к поврежденным участкам, снизить альтерацию тканей, уменьшить риск инфекционного заражения, ускорить процесс ранозаживления.
Альтернативой классической титановой скобке может стать ее модифицированный вариант - имплантат, сочетающий функции шовного материала и системы доставки лекарственного средства. Модификация поверхности титановых скобок методом микродугового оксидирования позволяет создавать пористое кальций-фосфатное покрытие, способное удерживать лекарственные средства с различной фармакологической активностью [7, 8, 9]. Ранее нами была показана возможность иммобилизации ципрофлоксацина на титановых модельных пластинках и «П-образных» сшивающих скобках с биорезорбируемым кальций-фосфатным покрытием [10].
Целью настоящего исследования явилось изучение влияния кальций-фосфатного покрытия с ципрофлоксацином, закрепленных на поверхности «П-образных» скобок, на регенераторные процессы в резаной ране мышц у экспериментальных животных.
Материалы и методы.
Объектом исследований являлись титановые «П-образные» скобки для инструмента сшивающего «ГЕРА-10» (ООО НПО «ТМИ», Россия), на поверхности которых методом микродугового оксидирования было сформировано пористое кальций-фосфатное покрытие с последующей иммобилизацией ципрофлоксацина (17850-25G-F Sigma-Aldrich, США).
Исследование проводили на 45 сертифицированных белых аутбредных крысах-самцах массой 250-320 г (Питомник НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга, г. Томск). Эксперименты проводили согласно «Правилам проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приказ МЗ СССР № 744 от 12.08.1977 г.), Межгосударственного стандарта ГОСТ 33216-2014 («Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами») с соблюдением Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых в экспериментах и в других научных целях (ETSN 123)).
Для изучения влияния скобок с кальций-фосфатным покрытием и ципрофлоксацином на процесс заживления ран животные были разделены на три группы по 15 особей: контрольная (рану зашивали «П-образными» скобками без покрытия и ципрофлоксацина), опытная 1 (рану зашивали скобками с кальций-фосфатным покрытием и иммобилизованным на нем ципроф-локсацином в дозе 0,045 % на скобку) и опытная 2 (швы зашивали «П-образными» скобками с кальций-фосфатным покрытием и иммобилизованным на нем ципрофлоксацином в дозе 0,090 % на скобку).
Манипуляции с животными проводили под наркозом после внутримышечной инъекции раствора «Zoletil-100» в дозе 2 мг/кг.
Ход операции по установке «П-образных» скобок на разрез мышцы у крыс представлен на рис. 1. Под наркозом в асептических условиях на животе крыс коротко выстригали волосы (рис. 1 А). Разрезали кожу и мышцы, отступая от белой линии живота на 5 мм по трансректальной линии, при этом длина разреза составляла 1,5 см, глубина доходила до брюшины (рис. 1 Б и В). Далее на резаную рану накладывали три металлические «П-образные» скобки с помощью инструмента сшивающего «ГЕРА 10» (рис. 1 Г). Зашивали кожу узловыми швами (нить «Моносорб 4/0», Линтекс, Россия) (рис. 1 Д). На рану накладывали асептическую повязку (рис. 1 Е).
Рисунок 1. Этапы операции по зашиванию резаной раны у крыс «П-образными» скобками
Вывод животных из эксперимента осуществляли по 5 особей СО2-асфиксией на 7, 14 и 21 сутки после операции.
Для морфометрической оценки регенерации мягких тканей вырезали участки заживления раны, прилежащие к скобкам, и заключали их в парафиновые блоки [11]. Гистологические препараты готовили с помощью микротома Техном МЗП-01 (Техном, Россия) и окрашивали гематоксилином и эозином [12]. Срезы просматривали в проходящем свете на микроскопе AxioScope 40 (Carl Zeiss, Германия). Гистологическое и морфометрическое исследования с оценкой геометрических параметров раневого канала (глубины и ширины) проводили с помощью компьютерной системы захвата и анализа изображений AxioVersion 4.8.
Статистическую значимость различий измеряемых показателей оценивали с помощью непараметрического критерия для малых групп Манна-Уитни (Statistica 6.0, StatSoft Inc., США). Результаты измерений представляли в виде X ± m, где X - среднее арифметическое значение, m - стандартная ошибка среднего. Различия считали статистически достоверными при уровне значимости p < 0,05.
Результаты и обсуждение.
На 7-е сутки после операции у крыс контрольной группы в области раны отмечали высокую (2734,00±4,00 мкм) и широкую (2004,67±99,15 мкм) зону формирования рубца V-образной формы (рис. 2.1). Со стороны поверхностной фасции сохранялся узкий канал от разреза. Зона формирования рубца была образована молодой соединительной (грануляционной) тканью с большим количеством неупорядоченно расположенных фибробластов и фибробластоподобных клеток. Формирующиеся коллагеновые волокна повторяли ход фибробластов. На микропрепаратах фиксировали выстланные эндотелием синусоиды, часть которых содержала эритроциты. Между фибробластами и коллагеновыми волокнами встречались скопления адипоцитов разных размеров. В формирующемся рубце присутствовал смешанный клеточный инфильтрат
с преобладанием полиморфноядерных лейкоцитов (нейтрофилов и эозинофилов), в меньшем количестве регистрировали гистиоциты и лимфоциты. Мышечные волокна, прилежащие к формирующемуся рубцу, находились в состоянии зернистой и вакуольной дистрофии. Также констатировали выраженный отёк межмышечных соединительнотканных прослоек, единичные дистрофически измененные скелетные мышечные волокна.
Относительная плотность грануляционной ткани составляла 0,64±0,08 мм3/мм3, относительная плотность адипоцитов - 0,24±0,09 мм3/мм3, относительная плотность сосудов -0,9±0,06 мм3/мм3. Плотность инфильтрата достигала 6706±138 клеток в 1 мм2 ткани, в том числе полиморфноядерных лейкоцитов, гистиоцитов и лимфоцитов 3889±308, 1274±117 и 1475±55 клеток на 1 мм2 ткани соответственно.
1 2 3
Рисунок 2. Зона формирующегося рубца на 7 сутки (х250, окраска - гематоксилин-эозин): 1 - контрольная группа, 2 - опытная группа 1, 3 - опытная группа 2. Грануляционная ткань (а), скопления адипоцитов (б), остаток раневого канала (в), дистрофия скелетных мышечных волокон (г), смешанный инфильтрат в глубине раны (д), отек (е)
У экспериментальных животных опытной группы 1 зона формирования рубца имела форму песочных часов, высота которых составляла 1372 ± 29 мкм, ширина в области входа - 1706 ± 61 мкм, в узкой части - 312 ± 89 мкм, в области дна раны - 1189 ± 43 мкм (рис. 2.2).
Формирующийся рубец был образован грануляционной тканью. По сравнению с препаратами контрольной группы грануляционная ткань выглядела более зрелой - регистрировалось меньшее количество фибробластов, появлялись фиброциты, большее количество капилляров и синусоидов, коллагеновые волокна формировали пучки, повторяющие форму раны. Фиксировали меньшее, в сравнении с соответствующим показателем контрольной группы, количество инфильтрата, содержащего мононуклеары - гистиоциты и лимфоциты. Также как и в группе контроля, среди элементов грануляционной ткани присутствовали отдельные скелетные мышечные волокна в состоянии зернистой и вакуольной дистрофии.
Относительная плотность грануляционной ткани составляла 0,58±0,09 мм3/мм3, относительная плотность адипоцитов - 0,12±0,07 мм3/мм3, относительная плотность сосудов - 0,13± 0,06 мм3/мм3. Плотность инфильтрата достигала 3577±107 клеток на 1 мм2 ткани, в том числе полиморфноядерных лейкоцитов - 1088±208 клеток на 1 мм2 ткани, гистиоцитов - 1012±102 клеток на 1 мм2 ткани, лимфоцитов - 1466±46 клеток на 1 мм2 ткани.
Гистологическая картина микропрепаратов животных опытной группы 2 во многом была похожа на гистологическую картину препаратов группы контроля. Основными отличиями являлись отсутствие раневого канала, уменьшение инфильтрата с преобладанием мононуклеаров - гистиоцитов и лимфоцитов (рис. 2.3). Зона формирования рубца имела ^образную форму высотой 1184 ± 16 мкм и средней шириной 1255 ± 95 мкм.
Относительная плотность грануляционной ткани составляла 0,71±0,06 мм3/мм3, относительная плотность адипоцитов - 0,09±0,03 мм3/мм3, относительная плотность сосудов -0,14±0,08 мм3/мм3. Плотность инфильтрата была равна 3109±285 клеткам на 1 мм2 ткани, в числе которых полиморфноядерных лейкоцитов, гистиоцитов и лимфоцитов 708±89, 1367±98 и 1046±74 клеток на 1 мм2 ткани соответственно.
Через 14 суток после операции у крыс контрольной группы рана была заполнена соединительной тканью. Высота и ширина рубца снижались до 1532±88 и 971±24 мкм соответственно (рис. 3.1). Клеточные элементы рубцовой соединительной ткани были представлены фибро-бластами и фиброцитами, в небольшом количестве присутствовали гистиоциты и лимфоциты, отмечали присутствие единичных полиморфноядерных лейкоцитов. Инфильтрат отсутствовал. Хорошо определялись толстые пучки коллагеновых волокон, повторяющих форму рубца. Регистрировали выраженный отек рубцовой ткани. Между рубцом и прилежащими мышцами располагались выраженные скопления адипоцитов.
Рисунок 3. Зона рубца на 14 сутки (х250, окраска - гематоксилин-эозин):
1 - контрольная группа, 2 - опытная группа 1, 3 - опытная группа 2. Замещение соединительной тканью (а), скопления адипоцитов (б), отек (в).
Гистологическая картина препаратов 2 группы экспериментальных животных (скобки с кальций-фосфатным покрытием и ципрофлоксацином в дозе 0,090 % на скобку) была похожа на гистологическую картину препаратов группы контроля, но, в отличие от неё, рубец был несколько меньше и уже (рис. 3.2). Высота и ширина рубца имели размеры 1118 ± 54 и 350 ± 86 мкм соответственно. Пучки коллагеновых волокон были тоньше, чем в контроле, и располагались вдоль раневого канала. Также, как и в группе контроля, регистрировали выражен отек рубцовой ткани и скопление адипоцитов между рубцом и прилежащими мышцами. В области дна раневого канала присутствовал небольшой лимфогистиоцитарный инфильтрат.
Гистологическая картина микропрепаратов опытной группы 2 была похожа на гистологическую картину препаратов опытной группы 1, но в отличие от неё рубец был выше и шире (1653 ± 59 и 972 ± 52 мкм соответственно) (рис. 3.3). Пучки коллагеновых волокон тоньше, чем в контроле, но толще, чем в группе животных со скобками с кальций-фосфатным покрытием и ципрофлоксацином в дозе 0,045 %. Регистрировали аналогичный препаратам других групп выраженный отек рубцовой ткани и наличие небольшого лимфогистиоцитарного инфильтрата в области входа в раневой канал. Морфометрические показатели ткани, окружающей скобки в обеих опытных группах, характеризовались близкими к соответствующим значениям, регистрируемым на 7 день эксперимента.
Через 21 сутки после начала эксперимента в препаратах контрольной группы наблюдали сформированный соединительнотканный рубец (рис. 4.1). Сохранялась клиновидная форма входа в раневой канал шириной 231±81 мкм, затем рубец резко истончался, и его ширина на оставшемся протяжении составляла 28±14 мкм, при этом длина рубца равнялась 1254±11 мкм. Рубцовая ткань была образована преимущественно ориентированными вдоль по ходу раневого канала пучками коллагеновых волокон, между которыми располагались типичные клетки соединительной ткани (фибробласты, фиброциты, гистиоциты, единичные лимфоциты и полиморфноядерные лейкоциты). Сосуды, в том числе синусоиды, в рубце были редуцированы.
Рисунок 4. Зона рубца на 21 сутки (х250, окраска - гематоксилин-эозин):
1 - контрольная группа; 2 - опытная группа 1; 3 - опытная группа 2. Замещение раневого канала соединительной тканью: 1 - контрольная группа (формирование тонкого рубца с широким входом (^)), 2 - опытная группа 1 (формирование тонкого рубца (^)), 3 - опытная группа 2 (формирование рыхлого расслаивающегося рубца с широким входом сосудами (а), выраженным отеком рубцовой ткани (б))
В препаратах экспериментальных животных опытной группы 1 наблюдали гистологическую картину, сходную с препаратами группы контроля. Но, в отличие от нее, рубец у животных опытной группы 1 на всём протяжении был тонким (рис. 4.2): высота рубца составляла 689±14 мкм, ширина - 29±5 мкм.
В препаратах животных опытной группы 2, как и в препаратах группы контроля, рубец имел клиновидную форму высотой 1153±76 мкм с относительно широким (295±92 мкм), а затем сужающийся входом (23±7 мкм). В отличие от препаратов других групп, на данный срок эксперимента сохранялся выраженный отек рубцовой ткани с присутствием в рубце кровеносных сосудов (рис. 4.3). Морфометрические показатели ткани, прилегающей к скобкам, не претерпели существенных изменений по сравнению с соответствующими данными, регистрируемыми на 7-й и 14-й дни эксперимента.
Таким образом, заживление раны во всех случаях шло первичным натяжением. В формировании рубца наблюдались проявления типичных стадий раневого процесса - травматического воспаления, развития грануляционной ткани, формирования и начало ремоделирования рубца. Однако во всех трёх группах имелись отличия в выраженности морфологических проявлений рубцевания и их динамике. Применение титановых скобок без покрытия и антимикробного вещества сопровождалось картиной выраженного экссудативного воспаления и замедлением созревания рубцовой соединительной ткани, что в итоге привело к формированию заметного рубца. Использование скобок с кальций-фосфатным покрытием и иммобилизованным ципроф-локсацином в дозе 0,045 % уменьшало выраженность воспалительной реакции. В то же время зашивание разреза скобками с покрытием и ципрофлоксацином в дозе 0,090 % характеризовалось более медленным развитием регенеративных реакций соединительной ткани, вследствие чего у экспериментальных животных этой группы образовывались сравнительно выраженные рубцы.
На основании проведенных исследований можно сделать вывод, что наличие пористого кальций-фосфатного покрытия и ципрофлоксацина на титановых скобках оказывает влияние на процесс репаративной регенерации ран. При этом характер действия зависит от концентрации антибиотика. Наиболее быстрое заживление, сопровождающееся формированием небольшого рубца, наблюдается с применением скобок с модифицированной поверхностью и ципрофлокса-цином в дозе 0,045 % на скобку.
Литература
1. Алишихов, Ш.А. О методиках фиксации имплантатов в хирургии грыж (обзор литературы) / Ш.А. Алишихов, Н.Л. Матвеев, М.С. Наурбаев, Д.Ю. Богданов, А.А. Киреев // Эндоскопическая хирургия. - 2008. - № 6. - С. 60-63.
2. Bozhkova, S.A. Ortopedicheskaja implantat-associirovannaja infekcija: vedushhie vozbuditeli, lokal'naja rezistentnost' i rekomendacii po antibakterial'noj terapii [Orthopedic implant-related infections: the pathogens, local resistance and recommendations for antibiotic therapy] / S.A. Bozhkova, R.M. Tihilov, M.V. Krasnova, A.N. Rukina // Travmatologija i ortopedija Rossii - Traumatology and orthopedics of Russia, 2013. - Vol. 4, № 70. - P. 5-15.
3. Gostev, V.V., Sidorenko, S.V. Bakterial'nyye bioplenki i infektsii [Bacterial biofilm formation and infections] / V.V. Gostev, S.V. Sidorenko // Zhurnal infektologii. - 2010. - Vol. 2, № 3. - P. 5-15.
4. Chernjavskij, V. K. Bakterial'nye biopljonki i infekcija (lekcija) [Bacterial biofilms and infection (lecture)] / V. K. Chernjavskij // Annals of Mechnicov Institute. - 2013. - № 1. - P. 86-90.
5. Golub, A.V. Bakterial'nye bioplenki - novaja cel' terapii? [Bacterial biofilms - a new goal of therapy?] / A.V. Golub // Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterija - Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. - 2012. - Vol. 14, № 1 - P. 23-29.
6. Chebotar', I.V. Antibiotikorezistentnost' biopljonochnyh bakterij [Antibiotic resistance of bacterial biofilms] / I.V. Chebotar', A.N. Majanskij, E.D. Konchakova, A.V. Lazareva, V.P. Chistjakova // Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterija - Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. - 2012.
- Vol. 14, № 1. - P. 51-58.
7. Биокомпозиты на основе кальций-фосфатных покрытий, наноструктурных и улкграмелкозернистых биоинертных металлов, их биосовместимость и биодеградация / под ред. Н.З. Ляхов. Томск: Издательский дом Томского гос. ун-та, 2014. 595 с.
8. Попков, А.В. Биосовместимые имплантаты в травматологии и ортопедии (обзор литературы) / А.В. Попов // Гений ортопедии. - 2014. - № 3 - С .94-99.
9. Aves, E.P. Hydroxyapatite coating by solgel on Ti-6Al-4V alloy as drug carrier / E.P. Aves, G.F. Estevez, M.S. Sader, J.C. Sierra, J.C. Yurell, I.N. Bastos, G.D. Soares // Journal of Materials Science: Materials in Medicine.
- 2009. - Vol. 20, № 2. - P. 543 - 547.
10. Шаркеев, Ю.П. Модифицирование поверхности титановых медицинских скобок для сшивающих аппаратов методом микродугового оксидирования / Ю.П. Шаркеев, В.В. Шейкин, М.Б. Седельникова, Е.В. Легостаева, Е.Г. Комарова, В.В. Ермаков, А.Н. Осипов, Е.А. Шелихова // Перспективные материалы.
- 2015. - № 10. - С. 46-55.
11. Криволапов, Ю.А., Леенман, Е.Е. Морфологическая диагностика лимфом / Ю.А. Криволапов, Е.Е. Леенман. М.: «ИПК «Коста», 2006. 208 с.
12. Брайловская, Т.В., Федорина Т.А. Морфологические характеристики течения раневого процесса при экспериментальном моделировании резаных и рвано-ушибленных кожных ран / Т.В. Брайловская, Т.А. Федорина // Биомедицина. - 2009. - № 1. - С. - 68-74.
References
1. Alishihov, Sh.A. O metodikah fiksacii implantatov v hirurgii gryzh (obzor literatury) / Sh.A. Alishihov, N.L. Matveev, M.S. Naurbaev, D.Yu. Bogdanov, A.A. Kireev // Endoskopicheskaya hirurgiya. - 2008. - № 6. -S. 60-63.
2. Bozhkova, S.A. Ortopedicheskaja implantat-associirovannaja infekcija: vedushhie vozbuditeli, lokal'naja rezistentnost' i rekomendacii po antibakterial'noj terapii [Orthopedic implant-related infections: the pathogens, local resistance and recommendations for antibiotic therapy] / S.A. Bozhkova, R.M. Tihilov, M.V. Krasnova, A.N. Rukina // Travmatologija i ortopedija Rossii - Traumatology and orthopedics of Russia, 2013. - Vol. 4, № 70. - P. 5-15.
3. Gostev, V.V., Sidorenko, S.V. Bakterial'nyye bioplenki i infektsii [Bacterial biofilm formation and infections] / V.V. Gostev, S.V. Sidorenko // Zhurnal infektologii. - 2010. - Vol. 2, № 3. - P. 5-15.
4. Chernjavskij, V. K. Bakterial'nye biopljonki i infekcija (lekcija) [Bacterial biofilms and infection (lecture)] / V. K. Chernjavskij // Annals of Mechnicov Institute. - 2013. - № 1. - P. 86-90.
5. Golub, A.V. Bakterial'nye bioplenki - novaja cel' terapii? [Bacterial biofilms - a new goal of therapy?] / A.V. Golub // Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterija - Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. - 2012. - Vol. 14, № 1 - P. 23-29.
6. Chebotar', I.V. Antibiotikorezistentnost' biopljonochnyh bakterij [Antibiotic resistance of bacterial biofilms] / I.V. Chebotar', A.N. Majanskij, E.D. Konchakova, A.V. Lazareva, V.P. Chistjakova // Klinicheskaja
mikrobiologija i antimikrobnaja himioterija - Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. - 2012.
- Vol. 14, № 1. - P. 51-58.
7. Biokompozity na osnove kal'cij-fosfatnyh pokrytij, nanostrukturnyh i ul'tramelkozernistyh bioinertnyh metallov, ih biosovmestimost' i biodegradaciya / pod red. N.Z. Lyahov. Tomsk: Izdatel'skij dom Tomskogo gos. un-ta, 2014. 595 s.
8. Popkov, A.V. Biosovmestimye implantaty v travmatologii i ortopedii (obzor literatury) / A.V. Popov // Genij ortopedii. - 2014. - № 3 - S .94-99.
9. Aves, E.P. Hydroxyapatite coating by solgel on Ti-6Al-4V alloy as drug carrier / E.P. Aves, G.F. Estevez, M.S. Sader, J.C. Sierra, J.C. Yurell, I.N. Bastos, G.D. Soares // Journal of Materials Science: Materials in Medicine.
- 2009. - Vol. 20, № 2. - P. 543 - 547.
10. Sharkeev, Yu.P. Modificirovanie poverhnosti titanovyh medicinskih skobok dlya sshivayushchih apparatov metodom mikrodugovogo oksidirovaniya / YU.P. SHarkeev, V.V. SHejkin, M.B. Sedel'nikova, E.V. Legostaeva, E.G. Komarova, V.V. Ermakov, A.N. Osipov, E.A. Shelikhova // Perspektivnye materialy. - 2015. - № 10. -S. 46-55.
11. Krivolapov, Yu.A., Leenman, E.E. Morfologicheskaya diagnostika limfom / YU.A. Krivolapov, E.E. Leenman. M.: «IPK «Kosta», 2006. 208 s.
12. Brajlovskaya, T.V., Fedorina T.A. Morfologicheskie harakteristiki techeniya ranevogo processa pri eksperimental'nom modelirovanii rezanyh i rvano-ushiblennyh kozhnyh ran / T.V. Brajlovskaya, T.A. Fedorina // Biomedicina. - 2009. - № 1. - S. - 68-74.
