CC BY
33
УДК 617-7:615.281.9:616-74 О В.В. Шейкин, А.Н. Дзюман, В.В. Иванов, Е.А. Шелихова, B.C. Чучалин, А.Н. Осипов, В.В. Ермаков, А.Н. Мелентьева, 2016
14.03.00 - Медико-биологические науки 14.04.00 - Фармацевтические науки
ПРОЦЕСС ЗАЖИВЛЕНИЯ РАН У КРЫС ПОД ВЛИЯНИЕМ «П-ОБРАЗНЫХ» СКОБОК С ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИЕЙ
Шейкин Владимирович Викторович, кандидат фармацевтических наук, доцент базовой кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии, ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2, тел.: (3822) 901-101, доб. 1852, e-mail: tsws@ssmu.ru.
Дзюман Анна Николаевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры морфологии и общей патологии, ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2, тел.: (3822) 901-101, доб. 1823, e-mail: dzyman@mail.ru.
Иванов Владимир Владимирович, кандидат биологических наук, заведующий лабораторией биологических моделей, ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2, тел.: (3822) 901-101 доб. 1832, e-mail: ivanovwl953@gmail.com.
Шелихова Елена Александровна, аспирант базовой кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии, ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2, тел.: 8-952-160-84-21, e-mail: lenojkal 7@mail.ru.
Чучалин Владимир Сергеевич, доктор фармацевтических наук, профессор, заведующий базовой кафедрой фармацевтической технологии и биотехнологии, ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2, тел.: (3822) 901-101, доб. 1801, e-mail: phtech@ssmu.ru.
Осипов Андрей Николаевич, сотрудник ООО «НПО Томский медицинский инструмент», Россия, 634050, г. Томск, ул. Ленина, д. 97а, тел.: (3822) 78-23-62, e-mail: npotmi@yandex.ru.
Ермаков Василий Васильевич, главный конструктор ООО «НПО Томский медицинский инструмент», Россия, 634050, г. Томск, ул. Ленина, д. 97а, тел.: (3822) 78-23-62, e-mail: npotmi@yandex.ru.
Мелентьева Александра Николаевна, кандидат фармацевтических наук, старший преподаватель базовой кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии, ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2, тел.: (3822) 901-101 доб. 1852, e-mail: melesokol@gmail.com.
С целью оценки ранозаживляющих свойств «П-образных» скобок с фармацевтической композицией изучена динамика репаративных процессов у экспериментальных животных с «условно асептической раной», швы которой формировали скобками с иммобилизованным на их поверхности ципрофлоксацином. Проведено гистологическое исследование мягких тканей раневого участка, прилегающего к скобкам. Микротомные срезы окрашивали гематоксилином и эозином, а также по методу Маллори. Установлено, что использование «П-образных» скобок с ципрофлоксацином способствует более быстрому, чем при фиксации раны титановыми скобками без антимикробного вещества уменьшению выраженности воспалительной реакции в области повреждения (раны) и формированию к 14 суткам самостоятельного соединительнотканного рубца.
Ключевые слова: «П-образные» скобки, ципрофлоксацин, регенерация, морфология.
WOUND HEALING PROCESS IN RATS UNDER THE INFLUENCE OF «U-SHAPED» BRACKETS WITH A PHARMACEUTICAL COMPOSITION
Sheikin Vladimir K, Cand. Sci. (Pharm.), Associate Professor of Department, Siberian State Médical University, 2 Moskovskiy trakt St., Tomsk, 634050, Russia, tel.: (3822) 901-101, ext. 1852, e-mail: tsws@ssmu.ru.
Dzyuman Anna N., Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of Department, Siberian State Médical University, 2 Moskovskiy trakt St., Tomsk, 634050, Russia, tel.: (3822) 901-101, ext. 1823, e-mail: dzyman@mail.ru.
Ivanov Vladimir V, Cand. Sci. (Biol.), Head of the Laboratory of Biological Models, Siberian State Medical University, 2 Moskovskiy trakt St., Tomsk, 634050, Russia, tel.: (3822) 901-101, ext. 1832, e-mail: ivanovwl953@gmail.com.
Shelikhova Elena A., Post-graduate student, Siberian State Medical University, 2 Moskovskiy trakt St., Tomsk, 634050, Russia, tel.: 8-952-160-84-21, e-mail: lenojka_17@mail.ru.
Chuchalin Vladimir S., Dr. Sci. (Pharm.), Professor, Head of Department, Siberian State Medical University, 2 Moskovskiy trakt St., Tomsk, 634050, Russia, tel.: (3822) 901-101, ext. 1801, e-mail: phtech@ssmu.ru.
Osipov Andrey N., Manager, Research and manufacturing association "Tomsk Medical Instrument", 97(A) Lenin St., Tomsk, 634050, Russia, tel.: (3822) 78-23-62, e-mail: npotmi@yandex.ru.
Yermakov Vasiliy V, Chief Designer, Research and manufacturing association "Tomsk Medical Instrument", 97(A) Lenin St., Tomsk, 634050, Russia, tel.: (3822) 78-23-62, e-mail: npotmi@yandex.ru.
Melenteva Alexandra N., Cand. Sci. (Pharm.), Senior Lecturer of Department, Siberian State Medical University, 2 Moskovskiy trakt St., Tomsk, 634050, Russia, tel.: (3822) 901-101, ext. 1852, e-mail: melesokol@gmail.com.
In order to evaluate the wound healing properties of the "U-shaped" brackets with the pharmaceutical composition we have studied the dynamics of reparative processes in experimental animals with "a conditionally aseptic wound" the seams of which were formed with brackets, ciprofloxacin being immobilized on their surface. We performed a histological examination of soft tissues of the wound site adjacent to the brackets. Microtome sections were stained with hematoxylin, eosin and according to Mallory staining technique. It was established that the use of "U-shaped" brackets with ciprofloxacin promotes a faster reduction of the severity of the inflammatory response in the area of injury (compared with the use of titanium brackets without antimicrobial agents for fixing a wound) and the formation of an independent connective tissue cicatrix by the 14th day.
Key words: "U-shaped" brackets, ciprofloxacin, regeneration, morphology.
Введение. В последние годы в абдоминальной хирургии широкое применение находят гернио-степлеры различных конструкций, предназначенные для фиксации металлическими скобками сетчатого протеза при лапароскопическом и открытом грыжесечении [10, 11]. Их применение позволяет сократить время наложения швов, упростить процесс сшивания, снизить риски септических осложнений, уменьшить кровопотери и травматизацию тканей, обеспечить точную адаптацию краев соединяемых тканей с равномерным сжатием их по линии шва, что создает необходимые условия для регенерации тканей в послеоперационном периоде [1, 2, 3,4].
Одним из факторов, определяющих благоприятный результат процесса заживления раны, является ее минимальная микробная контаминация. Известно, что установка постоянного имплантата в виде металлических скобок может стать причиной развития осложнений инфекционно-воспалительной этиологии, обусловленных способностью бактерий организовывать на поверхностях имплантатов биопленочные сообщества [5, 7, 8, 18]. При этом сформированные биопленки проявляют большую устойчивость к действию антибактериальных веществ [16, 17]. Способность проникать в бактериальные биопленки и угнетать процесс их образования была выявлена у антибиотических веществ группы фторхинолонов [12, 14, 15,21].
С целью снижения частоты послеоперационных гнойно-септических осложнений предложена иммобилизация ципрофлоксацина (антибактериальное средство группы фторхинолонов II поколения) на поверхности титановых «П-образных» скобок для инструмента сшивающего «ГЕРА-10» (ООО НПО «Томский медицинский инструмент», Россия) и показана их антибиотическая активность в экспериментах in vitro [19, 20]. Практическое значение в условиях клинической ситуации имеет вероятность реального прогноза хода репарационной регенерации раны, характера ее заживления и возможного развития осложнений у оперируемых пациентов с ориентацией на морфологические данные.
Целью настоящей работы являлось морфологическое изучение динамики процессов репара-тивной регенерации в экспериментальной ране у крыс при сшивании разреза мышцы «П-образными» скобками с ципрофлоксацином.
Материалы и методы исследования. Объектом исследований стали титановые «П-образные» скобки для инструмента сшивающего «ГЕРА-10» с нанесенной на его поверхность фармацевтической композицией ципрофлоксацина (17850-25G-F Sigma-Aldrich, США).
Эксперименты по исследованию влияния имплантируемых устройств с фармацевтической композицией на процесс заживления раны выполнены на 30 белых крысах-самцах массой 270-320 г,
полученных из вивария ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга» (г. Томск). Животных содержали в стандартных условиях вивария при естественном освещении, свободном доступе к воде и пище. Эксперименты проводили согласно «Правилам проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приказ МЗ СССР № 744 от 12.08.1977 г.), а также с соблюдением конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей, принятой Европейским союзом в 1986 г. [13, 22].
Все манипуляции с животными проводили под наркозом после внутримышечной инъекции раствора тилетамина, золазепама («2о1еШ-100», «\%Ьас», Франция) в дозе 2 мг/кг.
Для изучения влияния «П-образных» скобок с ципрофлоксацином на процесс заживления ран животные были разделены на 2 группы: контрольная (швы зашивали «П-образными» скобками без ципрофлоксацина) и опытная (швы зашивали «П-образными» скобками с фармацевтической композицией, содержащей ципрофлоксацин в количестве 0,008 мг на скобку).
Постановку модели «условно асептической раны» с последующим зашиванием разреза мышцы «П-образными» скобками у экспериментальных животных осуществляли следующим образом: в асептических условиях под наркозом коротко выстригали волосы на животе крыс ножницами без травматизации кожи. Далее животных фиксировали на операционном столе в положении на спине (рис. 1 А). На животе делали разрез кожи (рис. 1 Б). Отступая от белой линии живота на 5 мм по трансректальной линии, проводили разрез мышц длиной 1,5 см таким образом, чтобы он соответствовал области мезогастрия, а глубина разреза доходила до брюшины (рис. 1 В). После разреза мягких тканей мышцу сшивали путем наложения трех металлических скобок с помощью инструмента сшивающего «ГЕРА 10» (рис. 1 Г). Далее кожу зашивали узловыми швами нитью «Моносорб 4/0» («Лин-текс», Россия) (рис. 1 Д). На рану накладывали повязку и фиксировали ее лейкопластырем (рис. 1 Е).
\ - J»: > A f Б" | в
г д ёШда \ ^ ш f 1 ^
Рис. 1. Этапы операции по зашиванию мышц у крыс «П-образными» скобками с помощью инструмента сшивающего «ГЕРА 10»
Животных выводили из эксперимента по 5 особей СОг-асфиксией на 3, 7 и 14 сутки после операции.
Для гистологического исследования состояния регенерации мягких тканей вырезали участки раны, прилежащие к скобкам. Фрагменты тканей объемом до 0,5 см3 фиксировали в 10 % нейтральном забуференном формалине, затем обезвоживали в изопропаноле («Biovitrum», Россия) и заливали в парафин по методу Ю.А. Криволапова [9]. Гистологические срезы готовили на микротоме «Техном МЗП-01» («Техном», Россия) толщиной 5-7 мкм, монтировали на предметные стекла и окрашивали гематоксилином и эозином, а также по методу Маллори [6]. Микропрепараты просматривали в проходящем свете на микроскопе AxioScope 40 («Carl Zeiss», Германия). Гистоморфометрическое исследование с получением показателей геометрии раневого канала (глубины и ширины) проводили с помощью компьютерной системы захвата и анализа изображений AxioVersion 4.8 («Carl Zeiss», Германия).
Для статистической обработки количественных данных использовали компьютерную программу Statistica 6.0 («StatSoft, Inc.», США), в которой получали параметры описательной статистики, значения критериев Вилкоксона-Манна-Уитни. Данные представляли в виде X ± т, где X - среднее арифметическое значение, m - ошибка среднего.
Результаты исследования и их обсуждение. Через 3 суток после операции на микропрепаратах клиппированной передней брюшной стенки крыс контрольной группы отчетливо визуализировали область хирургической травмы (разреза). Она была представлена поперечным дефектом, проходящим через все слои стенки живота. Разрез имел неправильную клиновидную форму, вершина его была направлена в сторону внутренней фасции. Длина дефекта составляла 1 464 ±15 мкм, ширина основания -1 315 ± 31 мкм. Со стороны подкожной фасции в области дна наблюдали склеивание раны фибриновыми наложениями. По ходу всего раневого канала присутствовала выраженная инфильтрация стенок преимущественно полиморфноядерными лейкоцитами. Наблюдали значительное расширение сосудов, большая часть которых была заполнена эритроцитами (гиперемия). Часть эритроцитов находилась вне просветов сосудов (диапедезные кровоизлияния). Окружающие рану скелетные мышечные волокна большей частью находились в состоянии дистрофии, в некоторых скелетных мышечных волокнах отсутствовали ядра, что свидетельствовало об их некрозе (рис. 2).
С1 о
Рис. 2. Гистологическое строение раны передней брюшной стенки крыс контрольной группы на 3 сутки:
фибриновые свертки в дне раны, краевая полиморфноядерная клеточная воспалительная инфильтрация, а - окраска гематоксилин-эозином (х 100); б - окраска по Маллори (х 250)
100 ж
На микропрепаратах клиппированной передней брюшной стенки крыс в опытной группе, так же как и в контроле, на 3 сутки четко определяли область разреза, проходящего через всю брюшную стенку (рис. 3). Рана имела неправильную щелевидную форму, ее глубина составляла 1 096 ± 56 мкм, ширина значительно варьировала (227 ± 97 мкм). В области дна обнаруживали сетчатые структуры из нитей фибрина, однако склеивание стенок наблюдали не во всех исследованных случаях. Стенки раневого канала были образованы детритом из разрушенных скелетных волокон, нитей фибрина, деградирующих коллагеновых волокон. Так же как и в препаратах контрольной группы животных, присутствовала выраженная инфильтрация стенок преимущественно полиморфноядерными лейкоцитами с небольшим количеством гистиоцитов и лимфоцитов. Дополнительно наблюдали выраженный межмышечный отек. Аналогично контрольной группе отмечали гиперемию сосудов, небольшие диапедезные кровоизлияния. Окружающие рану скелетные мышечные волокна находились в состоянии дистрофии и некроза (рис. 3). В отличие от группы контроля, в краях раны встречали небольшие скопления тучных клеток без признаков дегрануляции.
а б
Рис. 3. Гистологическое строение раны передней брюшной стенки крыс опытной группы на 3 сутки: фибриновые свертки в дне раны, краевая полиморфноядерная клеточная воспалительная инфильтрация, межмышечный отек (а); скопление тучных клеток по ходу раневого канала (б), а - окраска гематоксилин-эозином (х 100); б - окраска по Маллори (х 250)
На препаратах брюшной стенки крыс контрольной группы на 7 сутки после операции на месте раневого канала наблюдали формирование молодой соединительной (грануляционный) ткани. Длина формирующегося рубца составляла 1 525 ± 97 мкм, ширина - 996 ± 45 мкм. Грануляционная ткань характеризовалась большим количеством фибробластов и фибробластоподобных клеток, которые располагались неупорядоченно. Формирующиеся коллагеновые волокна повторяли ход фибробластов. Фиксировали выстланные эндотелием синусоиды, часть которых содержала эритроциты, а оставшиеся запустевали. Среди соединительнотканных клеток присутствовали лейкоциты, преимущественно моноциты и лимфоциты. В области рубца и на периферии в скелетной мышечной ткани наблюдали выраженный интерстициальный отек (рис. 4). Признаков дистрофии и некроза скелетных мышц вокруг раны не обнаруживали. Скелетные мышечные волокна имели обычный вид, либо незначительные признаки дистрофии. В области дна раны - со стороны глубокой фасции - грануляционная ткань выглядела более зрелой, чем в раневом канале, содержала больше коллагеновых волокон, образующих пучки. Наблюдали уменьшение количества синусоидов. Со стороны поверхностной фасции область раны в микропрепаратах имела вид небольшого углубления, прикрытого плотным детритом из скелетных мышечных и коллагеновых волокон.
Рис. 4. Гистологическое строение раны передней брюшной стенки крыс контрольной группы на 7 сутки: грануляционная ткань в раневом канале (а, б); выраженный межмышечный отек (а), а - окраска гематоксилин-эозином (х 100); б - окраска по Маллори (х 250)
У животных опытной группы на 7 сутки зона формирования рубца имела преимущественно клиновидную форму, высота составляла 1 136 ± 29 мкм, ширина в области входа - 1 397 ±61 мкм,
в области дна раны - 284 ± 23 мкм.
Формирующийся рубец был образован грануляционной тканью. По сравнению с препаратами контрольной группы грануляционная ткань выглядела более зрелой: наблюдали меньшее количество фибробластов, появление фиброцитов, большее количество капилляров и синусоидов, коллагеновые волокна формировали пучки, повторяющие форму раны (рис. 5). Количество инфильтрата уменьшалось и присутствовало только в области дна раны. В инфильтрате преобладали мононуклеары - гистиоциты и лимфоциты. Как и в группе контроля по периферии раны наблюдали отдельные скелетные мышечные волокна с дистрофическими изменениями, а также умеренный межмышечный отек.
а б
Рис. 5. Гистологическое строение раны передней брюшной стенки крыс опытной группы на 7 сутки: соединительная ткань, замещающая раневой дефект (а, б); зрелые коллагеновые волокна в рубцовой ткани (б), а - окраска гематоксилин-эозином (х 100); б - окраска по Маллори (х 250)
На 14 сутки у контрольных животных рана выполнена соединительной тканью разной степени зрелости. Рубец сохранял клиновидную форму. Высота рубца составляла 1 338 ± 29 мкм, ширина -676 ± 24 мкм. Клеточные элементы соединительной ткани в рубце были представлены фибробласта-ми и фиброцитами, в небольшом количестве присутствовали гистиоциты и лимфоциты, единичные полиморфноядерные лейкоциты. Инфильтрат отсутствовал. Пучки коллагеновых волокон, повторяющих форму рубца, оставались довольно тонкими. Присутствовал отек соединительной ткани, более выраженный в глубоких отделах. Между рубцом и прилежащими мышцами располагалась выраженная зона интерстициального отека (рис. 6).
а о
Рис. 6. Гистологическое строение раны передней брюшной стенки крыс контрольной группы на 14 сутки. Общий вид рубца на месте раневого канала: соединительная ткань, замещающая раневой дефект; выраженный межмышечный отек, а - окраска гематоксилин-эозином (х 100); б - окраска по Маллори (х 100)
В препаратах передней брюшной стенки крыс опытной группы на 14 сутки наблюдали формирование соединительнотканного рубца (рис. 7). Сохранялась узкая клиновидная либо изогнутая форма раневого канала. Глубина рубца составляла 786 ± 14 мкм, ширина 227 ±11 мкм. Рубцовая ткань была образована преимущественно ориентированными вдоль по ходу раневого канала пучками кол-лагеновых волокон, между которыми располагались типичные клетки соединительной ткани - фиб-робласты, фиброциты, гистиоциты, единичные лимфоциты и полиморфноядерные лейкоциты. Сосуды, в том числе синусоиды, в рубце редуцировались. Сохранялся интерстициальный отек. Скелетные мышечные волокна выглядели обычно.
Рис. 7. Гистологическое строение раны передней брюшной стенки крыс опытной группы на 14 сутки.
Общий вид рубца на месте раневого канала: рубцовая ткань представлена зрелой волокнистой соединительной тканью, а - окраска гематоксилин-эозином (х 100); б - окраска по Маллори (х 250)
Заключение. Заживление раны во всех случаях шло первичным натяжением. В формировании рубца наблюдали проявление типичных стадий раневого процесса - травматического воспаления, развития грануляционной ткани, формирования и начало ремоделирования рубца. Однако в группах имелись отличия в выраженности морфологических проявлений рубцевания и их динамике. Применение «П-образных» скобок без ципрофлоксацина сопровождалось выраженной картиной экссуда-тивного воспаления и замедленным созреванием волокнистого компонента рубцовой соединительной ткани. Использование «П-образных» скобок с фармацевтической композицией, содержащей ципроф-локсацин, способствовало уменьшению выраженности воспалительной реакции в области повреждения (раны) и формированию к 14 суткам небольшого достаточно состоятельного соединительнотканного рубца.
Список литературы
1. Алишихов, Ш. А. О методиках фиксации имплантатов в хирургии грыж (обзор литературы) / Ш. А. Алишихов, Н. Л. Матвеев, М. С. Наурбаев, Д. Ю. Богданов, А. А. Киреев // Эндоскопическая хирургия. -2008,-№6.-С. 60-63.
2. Алишихов, Ш. А. Технические аспекты фиксации имплантатов при протезирующей герниопластике : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ш. А. Алишихов. — М., 2011. — 21 с.
3. Богданов, Д. Ю. Сравнительные характеристики герниопластик при послеоперационных грыжах живота / Д. Ю. Богданов, Г. М. Ругенбург, М. С. Наурбаев, Ш. А. Алишихов, Д. П. Григоров, А. А. Киреев // Эндоскопическая хирургия. - 2008. - № 6. - С. 3-13.
4. Богданов, Д. Ю. Результаты применения различных методик фиксации имплантатов при лапароскопических герниопластиках / Д. Ю. Богданов, А. А. Киреев, Ш. А. Алишихов, М. С. Наурбаев // Эндоскопическая хирургия. - 2009. - № 1. - С. 123.
5. Божкова, С. А. Ортопедическая имплантат-ассоциированная инфекция : ведущие возбудители, локальная резистентность и рекомендации по антибактериальной терапии / С. А. Божкова, Р. М. Тихилов, М. В. Краснова, А. Н. Рукина // Травматология и ортопедия России. - 2013. - Т. 4, № 70. - С. 5-15.
6. Брайловская, Т. В. Морфологические характеристики течения раневого процесса при экспериментальном моделировании резаных и рвано-ушибленных кожных ран / Т. В. Брайловская, Т. А. Федорина // Биомедицина. - 2009. - № 1. - С. 68-74.
7. Голуб, А. В. Бактериальные биопленки — новая цель терапии? / А. В. Голуб // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2012. - Т. 14, № 1. - С. 23-29.
8. Гостев, В. В. Бактериальные биопленки и инфекции / В. В. Гостев, С. В. Сидоренко // Журнал инфек-тологии. - 2010. - Т. 2, № 3. - С. 5-15.
9. Криволапов, Ю. А. Морфологическая диагностика лимфом / Ю. А. Криволапов, Е. Е. Леенман. -СПб.: Коста, 2006. - 208 с.
10. Луцевич, О. Э. Лапароскопическая герниопластика : технология будущего / О. Э. Луцевич, Э. А. Галлямов, С. А. Гордеев, Ю. А. Прохоров, К. Т. Алибеков, Б. X. Балкаров, Э. В. Луцевич // Клиническая и экспериментальная хирургия. - 2014. - № 3. - С. 62-69.
11. Парпшков, В. В. Протезирующая пластика брюшной стенки в лечении вентральных и послеоперационных грыж : классификация, терминология и технические аспекты (обзор) / В. В. Парпшков, А. А. Фадеев // Современные технологии в медицине. - 2015. - Т. 7, № 2. - С. 138-152.
12. Петухова, И. Н. Роль биопленок в хронизации мочевых инфекций / И. Н. Петухова // Урология сегодня. -2013. -№2. -С. 14-15.
13. Приказ Министерства здравоохранения СССР от 12.08.1977 № 755 «О мерах по дальнейшему совершенствованию организационных форм работы с использованием экспериментальных животных». — Режим доступа : http://www.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base=MED;n=1635;frame=4294967295, свободный. -Заглавие с экрана. - Яз. рус. - Дата обращения : 27.09.2016.
14. Сидоренко, С. В. Фторхинолоны : свойства и клиническое применение / С. В. Сидоренко // Трудный пациент. - 2011. - Т. 9, № 5. - С. 21-27.
15. Скоробогатых, Ю. И. Экспериментальное изучение комбинации ципрофлоксацина с окситоцином на образование биопленок условно патогенными бактериями / Ю. И. Скоробогатых, Н. В. Перунова, П. П. Курлаев // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2010. — № 6. — С. 3—7.
16. Смирнова, Т. А. Структурно-функциональная характеристика бактериальных биопленок / Т. А. Смирнова, Л. В. Диденко, Р. Р. Азизбекян, Ю. М. Романова // Микробиология. - 2010. - № 4. - С. 1-12.
17. Чеботарь, И. В. Антибиотикорезистентность биопленочных бактерий / И. В. Чеботарь, А. Н. Маянский, Е. Д. Кончакова, А. В. Лазарева, В. П. Чистякова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2012. - Т. 14, № 1. - С. 51-58.
18. Чернявский, В. К. Бактериальные биопленки и инфекция (лекция) / В. К. Чернявский // Annals of Mechnicov Institute. - 2013. - № 1. - С. 86-90.
19. Шейкин, В. В. Антимикробная активность «П-образных» скобок с иммобилизованным ципрофлокса-цином / В. В. Шейкин, Е. А. Шелихова // Современная медицина : актуальные вопросы. - 2013. - № 10. - С. 58-62.
20. Шейкин, В. В. Технология иммобилизации ципрофлоксацина на модифицированной поверхности титановых имплантатов / В. В. Шейкин // Современная медицина : актуальные вопросы. — 2013. — № 10. — С. 63-68.
21. Di Bonaventura, G. Biofilm formation by Stenotrophomonas maltophilia : modulation by quinolones, trimethoprim-sulfamethoxazole and ceftazidime / G. Di Bonaventura, I. Spedicato, D. D'Antonio, I. Robuffo, R. Piccolomini // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2004. - Vol. 48, № 1. - P. 151-160.
22. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimentation and other Scientific Purposes, № 123 of 18 March 1986. - Режим доступа : https://rm.coe.int/CoERMPublicCommonSearchServices/DisplayDCTMContent?documentId=090000168007a67b, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. рус. - Дата обращения : 27.09.2016.
References
1. Alishikhov Sh. A., Matveev N. L., Naurbaev M. S., Bogdanov D. Yu., Kireev А. А. О metodikakh fiksatsii implantatov v khirurgii gryzh (obzor literatury) [About methods of fixing the implant in hernia surgery (review)]. En-doskopicheskaya khirurgiya [Endoscopic surgery], 2008, no. 6, pp. 60-63.
2. Alishikhov Sh. A. Tekhnicheskkie aspekty fiksatsii implantatov pri proteziruyushchey gernioplastiki. Av-toreferat dissertatsii kandidata meditsinskikh nauk [Technical aspects of implant fixation with prosthetic hernioplasty. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences]. Moscow, 2011, 21 p.
3. Bogdanov D. Yu., Rutenburg G M., Naurbaev M. S., Alishikhov Sh. A., Grigorov D. P., Kireev A. A. Srav-nitel'nye kharakteristiki gernioplastik pri posleoperatsionnykh gryzhakh zhivota [Comparative characteristics of hernia repair in postoperative abdominal hernias]. Endoskopicheskaya khirurgiya [Endoscopic surgery], 2008, no. 6, pp. 3-13.
4. Bogdanov D. Yu., Kireev A. A., Alishikhov Sh. A., Naurbaev M. S. Rezul'taty primeneniya razlichnykh me-todik fiksatsii implantatov pri laparoskopicheskikh gernioplastikakh [The results of the application of different implant fixation techniques in laparoscopic hernia repair], Endoskopicheskaya khirurgiya [Endoscopic surgery], 2009, no. 1, pp. 123.
5. Bozhkova S. A., Tikhilov R. M., Krasnova M. V., Rukina A. N. Ortopedicheskaya implantat-assotsiirovannaya infektsiya : vedushchie vozbuditeli, lokal'naya rezistentnost' i rekomendatsii po antibakterial'noy terapii [Orthopedic implant-associated infection : the leading pathogens, local resistance and recommendations for antibiotic therapy]. Travmatologiya i ortopediya Rossii [Traumatology and orthopedics in Russia], 2013, vol. 4, no. 70, pp. 5-15.
6. Braylovskaya T. V., Fedorina T. A. Morfologicheskie kharakteristiki techeniya ranevogo protsessa pri eksperimental'nom modelirovanii rezanykh i rvano-ushiblennykh kozhnykh ran [Morphological characteristics of the course of wound healing in experimental modeling of cut and torn-bruised skin wounds]. Biomeditsina [Biomedicine], 2009, no. 1, pp. 68-74.
7. Golub A. V. Bakterial'nye bioplenki - novaya tsel' terapii? [Bacterial biofilms - a new target of therapy?]. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya [Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy], 2012, vol. 14, no. 1, pp. 23-29.
8. Gostev V. V., Sidorenko S. V. Bakterial'nye bioplenki i infektsii [Bacterial biofilm formation and infections]. Zhurnal infektologii [Journal of Infectology], 2010, vol. 2, no. 3, pp. 5-15.
9. Krivolapov Yu. A., Leenman E. E. Morfologicheskaya diagnostika limfom [Morphological diagnosis of lymphoma]. Saint Petersburg, Kosta, 2006,208 p.
10. Lutsevich O. E., Gallyamov E. A., Gordeev S. A., Prokhorov Yu. A., Alibekov K. T., Balkarov B. Kh., Lutsevich E. V. Laparoskopicheskaya gernioplastika: tekhnologiya budushchego [Laparoscopic hernia repair: technology of the future]. Klinicheskaya i eksperimental'naya khirurgiya [Clinical and experimental surgery], 2014, no. 3, pp. 62-69.
11. Parshikov V. V., Fadeev A. A. Proteziruyushchaya plastika bryushnoy stenki v lechenii ventral'nykh i posleoperatsionnykh gryzh: klassifikatsiya, terminologiya i tekhnicheskie aspekty (obzor) [Abdominal prosthetic plasty in the treatment of ventral and postoperative hernias: classification, terminology and technical aspects (review)]. Sovremennye tekhnologii v meditsine [Modern technologies in medicine], 2015, vol. 7, no. 2, pp. 138-152.
12. Petukhova I. N. Rol' bioplenok v khronizatsii mochevykh infektsiy [The role of biofilms in chronic urinary tract infections]. Urologiya segodnya [Urology today], 2013, no. 2, pp. 14—15.
13. Prikaz Ministerstva zdravookhraneniya SSSR ot 12.08.1977 № 755 "O merakh po dal'neyshemu sovershenstvovaniyu organizatsionnykh form raboty s ispol'zovaniem eksperimental'nykh zhivotnykh" [The order of Ministry of Health protection of the USSR from 12.08.1977 № 755 «About measures for further enhancement of organizational forms of work with the use of experimental animals»]. Available at: http://www.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base=MED;n=1635;frame=4294967295 (accessed 27 September 2016).
14. Sidorenko S. V. Ftorkhinolony: svoystva i klinicheskoe primenenie [Fluoroquinolones: properties and clinical application]. Trudnyy patsient [Difficult patient], 2011, vol. 9, no. 5, pp. 21-27.
15. Skorobogatykh Yu. I., Perunova N. V., Kurlaev P. P. Eksperimental'noe izuchenie kombinatsii tsiproflok-satsina s oksitotsinom na obrazovanie bioplenok uslovno patogennymi bakteriyami [Experimental study of ciprofloxacin combination with oxytocin in the formation of biofilms by opportunistic bacteria]. Zhurnal mikrobiologii, epide-miologii i immunobiologii [Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology], 2010, no. 6, pp. 3-7.
16. Smirnova T. A., Didenko L. V., Azizbekyan R. R., Romanova Yu. M. Strukturno-funktsional'naya kharakter-istika bakterial'nykh bioplenok [Structural and functional characterization of bacterial biofilms]. Mikrobiologiya [Microbiology], 2010, no. 4, pp. 1-12.
17. Chebotar' I. V., Mayanskiy A. N., Konchakova E. D., Lazareva A. V., Chistyakova V. P. Antibiotikorezistent-nost' bioplenochnykh bakteriy [Antibiotic resistance of biofilm bacteria]. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya [Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy], 2012, vol. 14, no. 1, pp. 51-58.
18. Chernyavskiy V. K. Bakterial'nye bioplenki i infektsiya (lektsiya) [Bacterial biofilms and infection (lecture)]. Annals of Mechnicov Institute, 2013, no. 1, pp. 86-90.
19. Sheykin V. V., Shelikhova E. A. Antimikrobnaya aktivnost' «P-obraznykh» skobok s immobilizovannym tsiprofloksatsinom [Antimicrobial activity of "U-shaped" brackets with immobilized ciprofloxacin], Sovremennaya meditsina: aktual'nye voprosy [Modern medicine: current issues], 2013, no. 10, pp. 58-62.
20. Sheykin V. V. Tekhnologiya immobilizatsii tsiprofloksatsina na modifitsirovannoy poverkhnosti titanovykh implantatov [The technology of immobilization of ciprofloxacin on the modified surface of titanium implants]. Sovremennaya meditsina: aktual'nye voprosy [Modern medicine: current issues], 2013, no. 10, pp. 63-68.
21. Di Bonaventura G, Spedicato I., D'Antonio D., Robuffo I., Piccolomini R. Biofilm formation by Stenotrophomonas maltophilia : modulation by quinolones, trimethoprim-sulfamethoxazole and ceftazidime. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2004, vol. 48, no. 1, pp. 151-160.
22. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimentation and other Scientific Purposes, № 123 of 18 March 1986. Available at: https://rm.coe.int/CoERMPublicCommonSearchServices/DisplayDCTMContent?documentId=090000168007a67b (accessed 27 September 2016).
