CC BY
24МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И БИОХИМИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ
В ТКАНИ СОЛИДНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПО СТРУКТУРНЫМ И СПЕКТРОМЕТРИЧЕСКИМ ДАННЫМ МРТ
Д. Я. Иозефи, М. А. Винидченко
Аннотация. Исследование посвящено оценке структурной гетерогенности, коэффициента диффузии, концентрации ли-пидов и лактата по данным МР-спектроскопии ткани поджелудочной железы в норме, при солидных аденокарциномах и хроническом панкреатите в рамках мультипараметрическо-го исследования. На небольшой выборке мы наблюдаем значительное повышение коэффициентов гетерогенности в хроническом панкреатите и в солидной ткани в аденокарциномах в сравнении с нормальной тканью, зависимое от основного источника МР-сигнала (водород в составе макромолекул или водород воды и жира). В аденокарциномах выявлено повы-
шение сигнала от липидов в области пика Lip13a при снижении общей концентрации липидов. Уменьшение концентрации липидов в опухоли при наличии рестрикции диффузии и появление пика от лактата может быть биохимическим маркером аденокарциномы. При хроническом панкреатите выявлено повышение массовой доли липидов. Полученные результаты при углубленном изучении перспективны для формирования метаболически ориентированной диагностической модели рака поджелудочной железы
Ключевые слова: МРТ, спектроскопия, диффузия, рак поджелудочной железы.
MORPHOLOGICAL AND BIOCHEMICAL HETEROGENEITY IN THE FABRIC OF SOLID MALIGNANT TUMOR PANCREATIC TISSUES BY STRUCTURAL AND SPECTROMETRIC MRI DATA
D. Ya. Iosefi, M.A. Vinidchenko
Annotation. The study is devoted to the assessment of structural heterogeneity, diffusion coefficient, lipid and lactate concentrations according to the normal MR spectroscopy of pancreatic tissue, with solid adenocarcinomas and chronic pancreatitis as part of a multi-parameter study. In a small sample, we observe a significant increase in the coefficients of heterogeneity in chronic pancreatitis and in solid tissue in adenocarcinomas compared to normal tissue, depending on the main source of the MR signal (hydrogen in
macromolecules or hydrogen in water and fat). In adenocarcinomas, an increase in the signal from lipids was detected in the region of the Lip13a peak with a decrease in the total concentration of lipids. A decrease in the concentration of lipids in the tumor in the presence of diffusion restriction and the appearance of a peak from lactate may be a biochemical marker of adenocarcinoma. In chronic pancreatitis, an increase in the lipid mass fraction was detected. The results obtained with in-depth study are promising for the formation of a metabolically oriented diagnostic model of pancreatic cancer.
Keywords: MRI, spectroscopy, diffusion, pancreatic cancer.
Рассматривая проблему диагностики опухолей поджелудочной железы (ПЖ), необходимо в первую очередь проводить грань между неопластическими и хроническими дегенеративно-воспалительными процессами. Неинвазивная оценка морфологических особенностей, а также выявление маркеров, определяющих инфиль-тративный потенциал объемных образований, может служить в будущем фундаментальной основой в решении вопросов относительно факторов прогноза и тактики лечения при злокачественных опухолях данной локализации.
Морфологический аспект проблемы дифференциальной диагностики заключается в необходимости отразить изменения в ткани железы с использованием мультипа-раметрического МРТ-исследования с достаточной точностью для определения опухоли. К. КоКо и соавторы (1997) при обследовании 30 пациентов с опухолью ПЖ и 20 больных с хроническим панкреатитом (ХП) выявили, что в 91% случаев объемное образование опухолевой этиологии гиповаскулярное, а зона хронического панкреатита в 95% наблюдений изоваскулярная [1].
В гиповаскулярных раковых опухолях ПЖ встречаются участки некроза, фиброзные участки, отек, лим-фоцитарная инфильтрация. Фоновыми процессами для развития протоковой аденокарциномы (ПАК) ПЖ считаются хронический панкреатит и предраковые
гиперпластические повреждения в системе протоков, описанные как панкреатическая внутриэпителиальная неоплазия (Рап!Ы) [2, 3, 4, 5, 6]. В морфогенезе хронического панкреатита важнейшая роль принадлежит фиброзу ПЖ. Некоторые исследователи склонны рассматривать механизмы, инициирующие и поддерживающие развитие фиброза в ПЖ, в их аналогии со ступенчатым процессом, наблюдаемым при фиброзе печени [7]. Основные процессы, приводящие к фиброзу ПЖ, сходны вне зависимости от этиологии ХП, но типы фиброза отличаются друг от друга [10, 11].
В диссертационном исследовании Паклиной О. В. [9] показано, что длительно существующий ХП приводит к выраженным морфологическим изменениям ПЖ, проявляющимся фиброзом паренхимы, а также калькуле-зом (22%) и наличием постнекротических псевдокист (26%). Вследствие прогрессирующего фиброза при ХП менялась структура протоковой системы железы. В паренхиме из ацинарной ткани формировались тубуло-островковые и тубулярные комплексы, что отражает компенсаторную реакцию на хроническую гипоксию паренхимы в виде метаплазии ацинарной ткани в более примитивный протоковый эпителий. Также встречались: цилиндрическая метаплазия протокового эпителия, папиллярная гиперплазия протокового эпителия с псевдостратификацией ядер или наличием ядерного атипизма,
№5 (69) • 2019
www.akvarel2002.ru
ОНКОЛОГИЯ • ДИАГНОСТИКА - cam
панкреатическая внутриэпителиальная неоплазия (PanlN). Воспалительная инфильтрация при ХП, как правило, носит скудно очаговый характер и представлена лимфоцитами, плазмоцитами, гистиоцитами. В строме формируются лимфоидные фолликулы. Выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация, особенно вокруг крупных и средних протоков, присутствует при аутоиммунном панкреатите и является его отличительным гистологическим признаком. Периневральная инфильтрация отмечалась в 36% случаев, а выраженный болевой симптом сопровождал тяжелые формы ХП всегда и в большинстве случаев являлся одним из главных показаний к хирургическому лечению. Фоновыми изменениями при тяжелых формах ХП, способными привести к развитию рака ПЖ, являются панкреатическая внутриэпителиальная неоплазия (PanlN) и метаплазия про-токового или ацинарного эпителия по типу «тубулярных комплексов», которые сопровождаются молекулярными изменениями клеток [8, 9].
Панкреатит, вызванный накоплением панкреатического жира или развившийся на фоне неалкогольной жировой болезни ПЖ, по мнению профессора H. Pitt (2006), высказанному в Президентском послании на VII Мировом конгрессе Международной гепато-панкреато-би-лиарной ассоциации в Шотландии, может быть частью последовательности «стеатоз — хронический панкреатит — рак поджелудочной железы», более того, является независимым фактором прогноза летальности при раке [12, 13, 14].
Наличие секреторных миофибробластов в строме ПАК опосредованно объясняет часто наблюдаемую выраженную десмопластическую реакцию в опухоли. При морфологическом исследовании ткани первичной опухоли в инфильтративном компоненте выделяются железистоподобные, трабекулярные, солидные структуры и дискретные группы опухолевых клеток, при этом Ракина Ю. Ю. и соавторы (2017) показали, что прото-ковая аденокарцинома ПЖ характеризуется морфологической неоднородностью, чаще инфильтративный компонент опухоли представлен исключительно желе-зистоподобными структурами и имеет мономорфное строение, чаще в новообразованиях отмечается умеренная степень дифференцировки, а в строме преобладает выраженный фиброз с явлениями умеренной или резко выраженной воспалительной инфильтрации [15].
Таким образом, и в аденокарциномах, и в ХП присутствуют изменения со значимой степенью гетерогенности и фоновых фиброзных изменений. Обструкция панкреатического протока вызывает некроз ацинарных клеток с замещением их жиром. При гистологическом
исследовании ПЖ в случае ее стеатоза выявляется возрастание количества адипоцитов [16].
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Целью исследования было изучить структурную гетерогенность в солидных злокачественных опухолях ПЖ и соотнести эти изменения с косвенными показателями количества мембран в ткани — количеством липидов и рестрикцией диффузии.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование были включены 20 пациентов с аде-нокарциномами поджелудочной железы, 10 больных хроническим панкреатитом и 10 пациентов с интактными неизмененными поджелудочными железами. Выполнялось МР-исследование в Т2 Т1 FS DWI на томографе GE Signa 1.5 HD, выделялась область наиболее выраженных изменений (в нормальных железах исследовались показатели для головки или тела органа), обводилась овальной или круглой границей, рассчитывался коэффициент структурной гетерогенности (КГ) как отношение значения стандартного отклонения (стдО) к средней интенсивности сигнала (СИ), по формуле:
КГ = стдО/СИ.
Измеряется количество липидов в dual-echo. Количественная оценка содержания жира в печени производится на основе метода Диксона (Dixon). Для оценки используется последовательность двойное градиентное эхо в фазу и противофазу (dual gradient echo in-phase/ out-of-phase). В этой методике используются показатели интенсивности сигнала от паренхимы панкреас и селезенки в соответствующих зонах на изображениях в фазу и противофазу и последующие простейшие вычисления по формуле:
Жировая фракция = (SIP-SOP) / 2 х (SIP),
где SIP — отношение сигнала панкреас к сигналу селезенки на изображениях в фазу; SOP — отношение сигнала панкреас к сигналу селезенки на изображениях в противофазу.
Также проводилась протонная спектроскопия той же области с оценкой значений сигналов от Ыр13а и Lactate с определением значений пиков спектра в программе Tarquin.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Результаты измерений приведены в таблице 1.
Из таблицы 1 следует, что типичная Т2-гипо-интенсивная ткань аденокарциномы ПЖ (PDAC) близка по интенсивности сигнала к поствоспалительно
Таблица 1
Средние значения коэффициентов гетерогенности, ADC, доли липидов и спектроскопически определенной концентрации Lip13a и Lactate в относительных единицах a.u.
Lactate a.u.
PDAC 519,61 0,1557 449,81 0,1511 0,0002/0,0013 1,79 6,9 1,7
Нормальная ткань 654,71 0,0744 1282,27 0,0792 0,00035/0,0015 11,22 1,4 0
Хронический панкреатит 690,29 0,1117 461,40 0,2234 0,0004/0,0018 16,47 4,4 0,1
www.akvarel2002.ru
измененной ткани в T1FS при панкреатите. Достоверны при p<0,005 отличия в концентрации липидов по dual-echo, значениях сигнала от лактата и фракции Lip13a на спектроскопических данных.
Гетерогенность (КГ) в Т2-изображениях повышена в опухоли и в панкреатите, при этом в Т2 гетерогенность выше в опухоли. Обратное отличие в степени повышения гетерогенности отмечено в T1FS, где при панкреатите получено более высокое значение коэффициента гетерогенности в сравнении с солидной PDAC. Это может быть обусловлено преимущественным формированием сигнала в T1FS макромолекулами, а в Т2 — водородом воды и липидов, и согласуется с морфологической картиной процессов.
Рисунок 1 демонстрирует применимость критерия рестрикции диффузии, нарушения доли липидов и повышения концентрации лактата для диагностики рака ПЖ.
Таким образом, на небольшой выборке мы наблюдаем значительное повышение коэффициентов гетерогенности в ХП и в солидной ткани в аденокарциномах (PDAC), в сравнении с нормальной тканью, зависимое
ЛИТЕРАТУРА
1. Koito K., Namieno T., Nagakawa T. et al. Inflammatory pancreatic masses: differentiation from ductal carcinomas with contrast-enhanced sonography using carbon dioxide microbubbles // Am. J. Roentgenol. — 1997. — 169. — P. 1263—1267.
2. Hruban R. H., Wilentz R. E., Maitra A. Identification and Analysis of Precursors to Invasive Pancreatic Cancer. In: Su G.H. (eds) Pancreatic Cancer. Methods in Molecular Medicine™. — Humana Press, 2005. — Vol. 103.
3. Hruban R. H., Wilentz R. E., Kern S. E. Genetic progression in the pancreatic ducts // Am. J. Pathol. — 2000. — 156. — P. 1821—1825.
4. Hruban R. H., Wilentz R. E., Goggins M., Offerhaus G. J. A., Yeo C. J., Kern S. E. Pathology of incipient pancreatic cancer // Ann. Oncol. — 1999. — 10. — S. 9—11.
5. Singhi A. D., Maitra A. The Molecular Pathology of Precursor Lesions of Pancreatic Cancer. In: Neoptolemos J., Urrutia R., Abbruzzese J., Buchler M. (eds) Pancreatic Cancer. — New York, NY: Springer, 2018.
6. Iacobuzio-Donahue C. A., Ashfaq R., Maitra A. et al.THghly expressed genes in pancreatic ductal adenocarcinomas: a comprehensive characterization and comparison of the transcription profiles obtained from three major technologies // Cancer Res. — 2003. — 63. — P. 8614—8622.
7. Kloppel G., Detlefsen S., Feyerabend B. Fibrosis of the pancreas: the initial tissue damage and the resulting pattern // Virchows Arch. — 2004. — 445: 1.
8. Паклина О. В., Галил-Оглы Г. А., Цвиркун В. В. Морфологические изменения и механизм фиброза при хроническом панкреатите // Научные достижения в практическую работу. Сб.работ КБ №119 ФМБА РФ. — 2005. — №12. — С. 129—134.
9. Паклина О. В. Морфогенез хронического панкреатита и протоковой аденокарциномы поджелудочной железы / Автореф. дис. ... д.м.н., 2009.
10. Suda K., Takase M., Takei K., Kumasaka T., Suzuki F. Histopathologic and immunohistochemical studies on the mechanism of interlobular fibrosis of the pancreas // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2000. — 124. — P. 1302—1305.
11. Ktoppel G., Hruban R. H., Klimstra D. S., Maitra A. et al. Solid pseudopapillary tumor of pancreas. World Health Organization Classification of Tumours of the digestive system. — Lyon: IARC, 2010. — P. 327—330.
12. Mathur A., Zuromski N., Pitt H. et al. Pancreatic steatosis promotes dissemination and lethality of pancreatic cancer // J. Am. Coll. Surg. — 2009. — 208. — P. 989—994.
13. Lingvay I., Esser V., Legendre J. L. et al. Noninvasive Quantification of Pancreatic Fat in Humans // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2009. — 94. — P. 4070—4076.
14. Patel N. S., Peterson M. R., Brenner D. A. et al. Association between novel MRI-estimated pancreatic fat and liver histology-determined steatosis and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2013. — 37. — P. 630—639.
15. Ракина Ю. Ю., Завьялова М. В., Крахмаль Н. В., Кошель А. П., Афанасьев С. Г., Вторушин С. В. Морфологические и экспресси-онные особенности протоковой аденокарциномы поджелудочной железы // Сибирский онкологический журнал. — 2017. — 16 (4). — С. 26—31. DOI: 10.21294/1814-4861-2017-16-4-26-31.
16. Smits M. M., van Geenen E. J. M. The clinical significance of pancreatic steatosis // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2011. — 8. — P. 169—177.
АВТОРСКАЯ СПРАВКА
ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону (РНИОИ).
Иозефи Дмитрий Ярославич — заведующий отделением магнитно-резонансной томографии РНИОИ.
Винидченко Михаил Александрович — кандидат медицинских наук, врач-рентгенолог отделения магнитно-резонансной томографии РНИОИ, e-mail: vinidchenko@mail.ru.
гп
PDAC
Нормальная ткань Хронический панкреатит
Рестрикция диффузии
Доля липидов Lip13a
Рис. 1. Значения ADC и концентрация липидов и лактата.
Lactate
от основного источника МР-сигнала (водород в составе макромолекул или водород воды и жира). В адено-карциномах выявлено повышение сигнала от липидов в области пика Ыр13а при снижении общей концентрации липидов. Уменьшение концентрации липидов в опухоли при наличии рестрикции диффузии и появление пика от лактата может быть биохимическим маркером аденокар-циномы. При ХП выявлено повышение массовой доли липидов в сравнении с нормальной тканью, что можно расценивать как фоновый стеатоз.
ВЫВОДЫ
Наше исследование продемонстрировало комплекс структурно-метаболических показателей, характерных для рака, панкреатита и отличных от параметров нормальной ткани (рестрикция диффузии, доля липи-дов, спектроскопические показатели Lip13a, Lactate, значения сигнала в Т2 и T1FS, показатели гетерогенности сигнала). Эти данные могут быть использованы для построения диагностической модели и уточнения диагностики рака поджелудочной железы.
5
0
