CC BY
38
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ АДАПТАЦИИ
УДК 611.453.018: 612.887: 615.225.2
Г.С. Якобсон, М.Д. Шмерлинг, Е.Е. Филюшина, И.И. Бузуева,
В.А. Лазарев, И.М. Коростышевская, В.Ф. Максимов, А.Л. Маркель
МОРФО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕВЕНТИВНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ГИПОТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ НА АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ И ОРГАНЫ-МИШЕНИ У КРЫС С ОТЯГОЩЕННОЙ НАСЛЕДСТВЕННОСТЬЮ
ГУ НИИ физиологии СО РАМН, Новосибирск Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск
В статье представлены данные о сравнительной отсроченной антигипертензивной и ор-ганопротективной эффективности превентивного введения крысам с наследственной индуцированной стрессом артериальной гипертензией (линия НИСАГ) гипотензивных фармакологических препаратов, влияющих на разные механизмы регуляции АД (энала-прил, лозартан, теразозин). Показано, что эффективность превентивного введения этих препаратов определяется временем их введения по отношению к критическим (сенситивным) периодам раннего постнатального онтогенеза: для теразозина — блокатора а-адренорецепторов этот период приходится на более ранние сроки, для эналаприла и ло-зартана, снижающих активность ренин-ангиотензивной системы, на более поздние сроки.
Ключевые слова: артериальная гипертония, гипотензивные препараты, сердце, почка, надпочечник.
Известно, что в структуре заболеваний сердечно-сосудистой системы артериальная гипертония (АГ) занимает лидирующее положение. Тем не менее, несмотря на огромное внимание, уделяемое этой проблеме во всем мире, многие вопросы, касающиеся этиологии, патологии и лечения АГ, остаются открытыми.
Гипертоническая болезнь обусловлена, как правило, не одной, а несколькими причинами, которые могут действовать как изолированно, так и во взаимодействии друг с другом и с некоторыми способствующими проявлению болезни обстоятельствами. Наряду с внешними (средовыми) факторами, велико значение генетической компоненты в этом комплексе причин, приводящих к развитию болезни.
К настоящему времени накоплено достаточно много данных о возможности предотвращения развития артериальной гипертензии или ее смягчения у животных некоторых линий с наследственными формами артериальной гипертензии с помощью воздействия на них факторов среды в раннем периоде постнатального онтогенеза [1-4]. В русле этих исследований
большое внимание уделяется поиску медикаментозных (фармакологических) средств, используемых в клинической практике, применение которых в критических периодах раннего онтогенеза у животных с отягощенной наследственностью привело бы к смягчению или даже предупреждению развития патологического процесса.
Цель работы — выявить сравнительную ан-тигипертензивную и органопротективную эффективность фармакологических препаратов, влияющих на разные механизмы регуляции АД, в условиях их превентивного введения крысам с наследственной индуцированной стрессом артериальной гипертензией.
Методика
В работе были использованы 6 групп крыс линии НИСАГ по 5 самцов в каждой группе. Крысята экспериментальных групп ежедневно получали фармакологические гипотензивные препараты per os в виде тонко измельченной взвеси в 0,25-0,50 мл воды:
1-я группа — блокатор ангиотензин-превращающего фермента (АИФ) — эналаприл
малеат в дозе 25мг/кг в период с 28 по 58 день после рождения;
2-я — блокатор ангиотензиновых рецепторов 1 типа — лозартан калия в дозе 10 мг/кг в период с 28 по 58 день после рождения;
3-я — блокатор а1-адренорецепторов — те-разозин гидрохлорид в дозе 2 мг/кг в период с 28 по 58 день после рождения;
4-я — лозартан калия в дозе 10 мг/кг с 30 по 45 дни постнатальной жизни:
5-я — теразозин в дозе 2 мг/кг в период с 20 по 30 дни постнатальной жизни;
6-я контрольная группа в период с 28 по 58 день после рождения получала воду (плацебо).
У всех животных ежемесячно измеряли АД под легким эфирным наркозом непрямым методом на хвосте на оборудовании фирмы Mmgograph (Швеция). После окончания работы крыс забивали под эфирным наркозом: животных 1-3 и 6 групп в возрасте 6 месяцев, а животных 4 и 5 групп — в возрасте 4 месяцев.
У крыс 1-3 экспериментальных и 6 контрольной групп по достижении ЖИВОТНЫМИ 6месячного возраста забирали образцы миокарда (левого желудочка), почек и надпочечников для морфологических исследований. Образцы органов фиксировали в смеси 2% параформальдегида и 2,5% глютаральдегида на 0,1 М фосфатном буфере, дофиксировали в 1% четырехоки-си осмия, обезвоживали и заливали в эпон-алалдит. На полутонких срезах, окрашенных толуидиновым синим, изучали особенности микроскопической организации органов-мишеней с использованием количественного стереоморфометрического анализа. Ультратон-кие срезы контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца, изучали под электронным микроскопом JEM-100SX с последующей количественной оценкой ультраструктурных параметров миокарда, надпочечников, почечных клубочков.
Обработку количественных результатов производили с помощью программы «Statistica», уровень достоверности различий оценивали по критерию Стьюдента.
Результаты исследования
У крыс линии НИСАГ в контроле (плацебо) в препубертатном периоде (2-месячный возраст) базальное АД достигает 180 ммрт. ст. и на протяжении всего периода наблюдений (до 6-месячного возраста) остается практически неизменным. Введение антигипертензивных препаратов (эналаприла, лозартана и теразози-
Рис. 1. Онтогенетическая динамика АД у крыс линии НИСАГ после превентивного воздействия
гипотензивных средств в период с 28 по 58 день после рождения.
на) крысятам в течение 2-го месяца жизни (1-3 экспериментальные группы) приводит к непосредственному, в разной степени выраженному гипотензивному эффекту. Уровень АД у ЭТИХ животных оказался существенно ниже контрольных значений, хотя и оставался повышенным по сравнению с нормой (Рис. 1).
По данным оценки онтогенетической динамики формирования гипертензивного статуса у крыс, получавших эналаприл и лозартан, уровень АД во всех временных точках до конца эксперимента оставался на более низких значениях по сравнению с контролем. Менее выраженный гипотензивный эффект оказался у те-разозина.
В результате морфологических исследований установлено, что у всех взрослых крыс линии НИСАГ, как контрольных, так и экспериментальных, выявляются в разной степени выраженные признаки гипертрофии миокарда (Табл. 1). При этом у животных экспериментальных групп независимо от действия препарата средняя относительная масса сердца оказалась даже чуть больше, чем у контрольных животных, но эта разница не достигала порога значимости. Следует, однако, подчеркнуть, что в группе «эналаприл», где наблюдался наиболее выраженный гипотензивный эффект, по данным световой и электронной микроскопии отмечены признаки более благоприятного течения гипертрофии миокарда: более тесные контакты капилляров и гипертрофированных кардиомиоцитов; количество и диаметр мио-фибрилл в них оказался уменьшенным по сравнению с контролем. Наиболее значимой особенностью кардиомиоцитов в этой группе было наличие большого числа мелких митохондрий с многочисленными, плотно упакованными кристами и электронноплотным матриксом, что соответствовало большему объему органоидов
Таблица 1
Морфометрические показатели миокарда левого желудочка у 6-месячных крыс НИСАГ при фармакологических воздействиях в период с 28 по 58 день после рождения (М±т)
Показатель Вистар НИСАГ
Плацебо Эналаприл Лозартан Теразозин
АД базальное (мм рт.ст.) 118±4 184,0±5,56 164,0±2,38* 172,0±4,30 169,4±2,67
Масса сердца / масса тела (мг/г) 3,0±0,07 3,25±0,067 3,64±0,056 3,63±0,144 3,54±0,126
Диаметр кардиомиоцитов (мкм) 14,7±0,29 20,5±0,63 24,3±0,72* 20,0±0,55 22,4±0,56
Относительный объем стромы / относительный объем кардиомиоцитов 0,18±0,01 25,1±0,77 28,7±1,23* 24,0±0,77 26,4±0,80
Численная плотность капилляров / численная плотность кардиомиоцитов 0,41±0,03 0,340±0,0138 0,417±0,0271* 0,321±0,0137 0,365±0,0156
Кардиомиоциты
Относительный объем миофибрилл (%) 49,8±0,96 56,5±0,73 54,0±0,69* 57,7±0,60 59,3±0,62*
Относительный объем митохондрий (%) 33,6±0,87 33,8±0,77 36,6±0,70* 34,6±0,58 33,8±0,64
Численная плотность митохондрий (10 мкм 2) 5,4±0,15 5,9±0,17 6,8±0,15* 5,4±0,10* 4,8±0,11*
Диаметр миофибрилл (мкм) 0,66±0,01 1,5±0,03 1,4±0,03* 1,3±0,04* 1,8±0,05*
Относительный объем митохондрий / относительный объем миофибрилл 0,71±0,024 0,614±0,0230 0,694±0,0226* 0,612±0,0168 0,584±0,0168
Примечание: различия с плацебо достоверны при Р < 0,05.
в кардиомиоцитах и большей поверхностной плотности мембран.
Отсроченный гипотензивный эффект лозар-тана не сопровождался столь же выраженным позитивным действием на гисто- и ультраструктуру гипертрофированного миокарда. Но этот препарат так же, как и эналаприл, «сдерживал» непропорциональное утолщение сократительных структур в кардиомиоцитах. Морфометрические исследования гипертрофированного миокарда у животных группы «теразо-зин» не выявили достоверных количественных отличий от контрольной группы, что указывает на отсутствие протективного действия этого препарата. Более того, были обнаружены изменения противоположной направленности: наличие кардиомиоцитов, окруженных грубоволокнистой соединительнотканной стромой, тканевых макрофагов и миэлиноподобных телец; кардиомиоциты, содержащие толстые пласты миофибрилл с немногочисленными непропорционально крупными митохондриями, обилие в цитоплазме разнообразных лизосомоподобных структур.
Важным критерием эффективности введения гипотензивных средств является также состоя-
ние почек, являющихся, с одной стороны, органом-мишенью, с другой — непосредственно участвующих в регуляции АД.
Показано, что у контрольных крыс линии НИСАГ в 6-месячном возрасте почечные клубочки имеют структурные особенности, характерные для гипертензивного статуса. Так, размеры клубочков увеличены по сравнению с нормотензивными крысами Вистар; клубочковые капилляры резко сужены или, наоборот расширены; увеличен объем мезангия, утолщены базальные мембраны, в подоцитах отмечены гиперплазия мембранных структур, уплощение цитоподий и увеличение длины участков соприкосновения их с базальной мембраной. У взрослых крыс линии НИСАГ, получавших в препубертатном периоде антигипертензивные препараты, эти структурные особенности сохранялись, однако они имели и некоторые различия в разных экспериментальных группах (Табл. 2).
У животных, получавших эналаприл, лозартан и теразозин, значения диаметра почечных клубочков снижены и занимают промежуточное положение между значениями у контрольных крыс этой линии и у крыс линии Вистар.
Таблица 2
Морфометрические показатели почечных клубочков у крыс НИСАГ в возрасте 6 месяцев при введении гипотензивных препаратов в период с 28 по 58 день после рождения (М±т)
Параметры Вистар НИСАГ
Плацебо Лозартан Эналаприл Теразозин
Численная плотность клубочков (на мм2) 7,6±0,4 7,16±0,94 6,83±0,76 6,65±0,56 7,40±0,86
Относительный объем клубочков (%) 6,15±0,38 6,76±0,95 6,44±0,84 5,86±0,60 7,51±0,70
Диаметр клубочков (мкм) 102,5±1,7 111,9±3,96 102,9±2,68* 106,4±2,91 106,4±3,28
Относительный объем капилляров (%) 6,24±0,25 5,66±0,29 5,06±0,28 5,04±0,22 5,56±0,33
Относительный объем подоцитов (%) 33,52±1,38 28,08±1,18 35,12±1,78 28,720±1,40 25,72±1,31
Относительный объем эндотелиоцитов (%) 14,46±1,0 13,20±1,10 12,56±1,13 13,33±1,02 12,66±1,11
Относительный объем мочевого пространства (%) 11,07±0,51 10,23±0,54 8,30±0,60 9,35±0,57 11,39±0,75
Относительный объем капиллярного просвета (%) 18,19±1,2 17,67±1,28 15,53±1,58 16,58±1,43 19,98±1,71
Относительный объем мезангиума (%) 6,80±0,73 9,68±0,97 8,10±1,28 9,63±0,89 7,91±1,12
Относительный объем базальных мембран (%) 8,48±0,39 12,48±0,47 10,63±0,44* 10,97±0,43* 10,40±0,44*
Ширина базальной мембраны (нм) 198,3±5,64 280,99±12,0 255,9±10,20 268,05±8,52 257,1±11,31
Длина контакта цитоподий с базальной мембраной (нм) 366,6±31,4 639,55±56,33 518,9±34,93 555,08±36,12 595,8±45,63
Примечание: * — достоверность различий с плацебо.
Промежуточное положение занимают и такие показатели, как длина контактов отростков по-доцитов с базальной мембраной и ширина базальных мембран. Относительный объем базальных мембран в клубочках у крыс этих экспериментальных групп оказался достоверно меньшим, чем у контрольных животных. Отмеченные структурные изменения почечных клубочков позволяют говорить о наличии отсроченного нефропротективного действия примененных гипотензивных препаратов.
Общеизвестна роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и, в частности, надпочечника в регуляции АД и формировании гипертензивного статуса. Показано, что у взрослых крыс гипертензивной линии НИСАГ в условиях стойкого повышения АД увеличение массы надпочечника сопровождается характерными структурными изменениями в клубочковой зоне коры надпочечника, продуцирующей минералокортикоиды [5]. Объем этой зоны более чем в 2 раза превышает аналогичный показатель у нормотензивных крыс Вистар. У взрослых крыс линии НИСАГ, получавших в препубертатный период эналаприл, этот показатель оказался почти на 40% ниже контрольного уровня за счет уменьшения раз-
меров ее эндокринных клеток (Табл. 3). В клетках отмечено накопление большого количества липидных капель и снижение содержания митохондрий, что указывало на снижение функциональной секреторной активности клеток.
Можно предположить, что введение энала-прила, снижающего активность РААС в период формирования систем регуляции АД, замедляет развитие гиперпластических процессов и снижает функциональную активность эндокринных клеток в клубочковой зоне коры надпочечника, причем не только непосредственно после введения препарата, но и в отдаленные сроки. В экспериментах на регенерирующей ткани было показано непосредственное угнетающее влияние эналаприла на пролиферацию и сте-роидогенез в клубочковой зоне [6].
Исследования надпочечников животных, получавших в препубертатном возрасте лозар-тан, не выявил существенных изменений по сравнению с контрольными значениями относительной массы органа, а также объемов разных зон коры и мозгового вещества. В то же время, в клубочковой зоне отмечено уменьшение размеров адренокортикоцитов. Важной особенностью ультраструктуры этих клеток явилось снижение относительного объема эн-
Таблица 3
Морфометрические показатели надпочечника взрослых крыс линии НИСАГ при фармакологических воздействиях в период с 28 по 58 день после рождения (М±т)
Параметры Вистар НИСАГ
Плацебо Эналаприл Лозартан Теразозин
Абсолютная масса надпочечников (мг) 34,6±2,00 54,0±2,68 52,8±4,31 51,0±2,48 54,3±3,24
Относительная масса надпочечников (мг/100г веса) 10,6±0,53 18,2±0,47 16,3±0,85* 18,1±0,80 16,5±1,28
Объем клубочковой зоны (мм3) 1,6±0,05 3,9±0,23 2,5±0,12* 3,4±0,22 3,5±0,30
Объем адренокортикоцитов (мкм3) 770±20 870±33 712±30* 533,2±17,51* 599,85±18,6*
Относительный объем митохондрий (%) 24,2±1,78 18,1±1,46 21,54±1,99 18,46±1,34 31,36±1,32*
Относительный объем липидных капель (%) 29,9±3,3 34,5±3,14 32,9±3,33 41,92±2,47* 41,25±2,05*
Относительный объем плотных телец (%) 0,6±0,13 1,0±0,33 2,0±0,41* 0,44±0,12* 1,71±0,33*
Относительный объем ЭПС (%) 5,3±0,52 4,2±0,2 3,8±0,34 1,93±0,24* 2,43±0,14*
Примечание: * — достоверность различий с «Плацебо»
доплазматической сети (ЭПС) как проявление пониженной активности ренин-
ангиотензиновой системы по сравнению с контролем. Об этом же свидетельствует накопление в клетках крупных плотных липидных капель, являющихся субстратом.
В условиях превентивного введения гипер-тензивным животным теразозина масса надпочечника, как абсолютная, так и относительная, не изменилась по сравнению с контролем, однако относительный объем коры достоверно увеличился, главным образом, за счет пучковой зоны. Относительный же объем клубочковой зоны оказался ниже контрольных значений. Значительно уменьшился показатель среднего объема адренокортикоцитов этой зоны. С другой стороны, высокое содержание митохондрий в клетках при наличии большого количества липидных капель может быть расценено как свидетельство достаточно высокого уровня стероидогенеза в клубочковой зоне.
Обсуждение
В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, что в возникновении и развитии артериальной гипертонии большую роль играет наследственный фактор. Это обстоятельство побуждает исследователей к поиску возможностей предупреждения формирования гипертензивного статуса у животных с отягощенной наследственностью путем вмешательства в механизмы реализации наследственно обусловленной программы этой патологии на ранних этапах онтогенеза.
В экспериментах на животных с наследственной артериальной гипертензией показано, что применение фармакологических препаратов группы ингибиторов РААС в ранний пост-натальный период (с 4 по 10 неделю жизни) ведет к стойкому длительному снижению АД
и замедлению проявления генетической гипертензии. Полной же нормализации АД можно было добиться при введении препаратов, начиная с пренатального возраста [7]. Однако другие авторы в подобном эксперименте наблюдали лишь кратковременное снижение АД. Более того, к концу 1-го года гипертензивные животные погибали от злокачественной артериальной гипертензии [8]. Необходимо отметить, что в большинстве работ по проблеме фармакологической коррекции артериальной гипертензии основное внимание уделяется, как правило, изменениям динамики АД, гораздо меньшее — состоянию органов-мишеней.
Известно, что артериальная гипертензия сопровождается гипертрофией миокарда. При этом оказалось, что в условиях превентивного введения антигипертензивных препаратов экспериментальным животным не всегда наблюдалась прямая взаимосвязь между уровнем АД и степенью гипертрофических изменений в миокарде. Так, по данным одних авторов [9], введение антигипертензивных препаратов разного механизма действия улучшает структуру и функцию миокарда независимо от гипотензивной эффективности. По данным других авторов [10], длительное лечение больных блока-торами ангиотензиновых рецепторов приводит к снижению АД, но не предупреждает гипертрофию левого желудочка.
Мы полагаем, что в основе столь разноречивых мнений лежат такие факторы, как особенности линейных животных, дозы препаратов, способы и время их введения, методы исследования. Эти же проблемы встают и при исследовании взаимосвязей между АД и структурнофункциональным состоянием других органов-мишеней — почками и надпочечниками.
Наши исследования показали, что введение препаратов, блокирующих функцию ренин-ангиотензиновой системы (эналаприла или ло-зартана) крысам с наследственно индуцированной стрессом артериальной гипертензией в раннем препубертатном возрасте (с 28 по 58 дни после рождения), приводит к непосредственному снижению АД. При этом отсроченный гипотензивный эффект сохраняется у взрослых животных до конца эксперимента. Действительно, уровень АД во всех временных точках остается ниже, чем в контроле, хотя полной нормализации АД не происходит. Более того, не происходит и уменьшения гипертрофических изменений в миокарде. Вместе с тем, результаты электронной стереоморфометрии кардиомиоци-тов этих животных, особенно в эксперименте с введением эналаприла, указывают на наличие положительного баланса в соотношении митохондрий и миофибрилл, обеспечивающего компенсацию повышенной работоспособности сердечной мышцы. Этот факт свидетельствует не только о гипотензивном эффекте превентивного введения этих препаратов, но и о кардиопротек-тивном действии, более выраженном в эксперименте с введением эналаприла.
О положительном отсроченном протектив-ном влиянии препаратов, ингибирующих ре-нин-ангиотензиновую систему, свидетельствуют также полученные нами результаты исследования клубочкового аппарата почек. Действительно, большинство структурных параметров почечных клубочков в почках взрослых животных, получавших в течение 2-го месяца жизни эти препараты, имели тенденцию к нормализации по сравнению с описываемыми нами ранее у гипертензивных крыс линии НИСАГ [11], не получавших гипотензивных препаратов. Однако вопрос в том, являются ли эти изменения результатом прямого воздействия гипотензивных препаратов на сосудистую систему почек, либо следствием их системного воздействия на механизмы регуляции АД, остается открытым. По мнению Bergstrom [12], наблюдавшего расширение прекапиллярного сосудистого русла почек у гипертензивных крыс линии SHR через 12-15 недель после введения ло-зартана, снижение сосудистого сопротивления в почках является определяющим в долговременном эффекте раннего введения ингибитора ренин-ангиотензиновой системы. Важно отметить, что положительное влияние этих препаратов, по мнению автора, проявляется при усло-
вии их применения не ранее 3-4-х недельного возраста, в так называемый критический период развития этой системы регуляции АД. Кае^еп et а1. [13] также связывают отсроченный гипотензивный эффект препаратов, ингибирующих ре-нин-ангиотензиновую систему, с улучшением функции почек.
Анализ результатов, полученных при изучении морфо-функционального состояния надпочечников крыс линии НИСАГ в условиях превентивного воздействия гипотензивных препаратов группы блокаторов ренин-ангиотен-зиновой системы (эналаприл, лозартан), выявил их способность снижать стимулирующее влияние ангиотензина II на процессы развития и уровень функциональной активности минера-ло-кортикоидной зоны надпочечника. Об этом свидетельствовало снижение объемного показателя клубочковой зоны коры надпочечника, обусловленное уменьшением размеров ее эндокринных клеток. Важной особенностью этих клеток явилось значительное увеличение в них количества плотных гранул. По данным Rebuffat [14] эти гранулы являются частью внутринадпочечниковой системы регуляции стероидогенеза в клубочковой зоне, поскольку содержат рениноподобное вещество. Можно предположить, что в результате введения блокаторов ренин-ангиотензиновой системы усиливается роль аутокринных механизмов регуляции синтеза альдостерона.
Анализ результатов экспериментов с воздействием на животных с наследственно обусловленной артериальной гипертензией фармацевтических препаратов, относящихся к группе а-адреноблокаторов (в нашем эксперименте теразозина), также позволил выявить положительный отсроченный антигипертензивный эффект, но менее выраженный по сравнению с результатами в предыдущих сериях экспериментов. Об этом свидетельствует нестабильный характер динамики АД во все периоды наблюдений, а также отсутствие достоверных отличий морфометрических параметров миокарда от результатов в контрольной серии.
Менее выраженным оказался и нефропро-тективный эффект этого препарата, о чем свидетельствует сравнительный анализ морфометрических показателей клубочкового аппарата почек животных этой экспериментальной серии. В научной литературе мнения об эффективности а-адреноблокаторов неоднозначны. Так, !гиИага [15] отмечает их положительный
мм рт. ст. 200190 180170 160150
ВИ
]плацебо
I лозартан (30-45 дни)
] теразозин (20-30 дни)
месяцы
Рис. 2. Динамика АД после воздействия гипотензивных средств в разные сроки раннего онтогенеза.
эффект при лечении различных патологий почек, указывая при этом на отсутствие их влияния на АД. По мнению Атапп [16], именно ре-нопротективное действие этих препаратов лежит в основе их гипотензивного эффекта. Отмечая противоречивость мнений по этому вопросу, автор предполагает высокую зависимость гипотензивной и органопротективной эффективности этих препаратов от дозы. По его данным, а-адреноблокаторы, вводимые в малых дозах в течение 12 дней, предотвращают морфологические изменения в почках, которые обычно развиваются при нефрэктомии, но не препятствуют развитию артериальной гипертонии. Мнения исследователей противоречивы также и по поводу отсроченного гипотензивного и ренопротективного эффекта препаратов этого класса [3, 17].
Результаты наших экспериментов позволяют высказать мнение о том, что различия в эффективности отсроченного гипотензивного и орга-нопротективного действия блокаторов РААС и адреноблокаторов зависят от различий критических (сенситивных) периодов раннего пост-натального онтогенеза, т.е. сроков наибольшей чувствительности ренин-ангиотензин-альдо-
стероновой и симпатоадреналовой систем, участвующих в регуляции АД. Как показали наши исследования (4 и 5 серии экспериментов), критический период для отсроченного эффективного действия блокаторов симпатоадреналовой системы приходится на более ранние сроки постнатального онтогенеза по сравнению с критическим периодом для блокаторов РААС. Действительно, в той серии экспериментов, где для блокады ренин-ангиотензи-новой системы эналаприл и лозартан вводили животным с 28 по 58 дни жизни, наблюдался
наиболее выраженный отсроченный гипотензивный эффект. При введении животным в аналогичных условиях блокатора симпато-
адреналовой системы — теразозина отсроченный гипотензивный и органопротективный эффект оказался значительно менее выраженным. Однако если воздействовать лозартаном не позднее 45 суток (с 30 по 45) после рождения, то ни непосредственного, ни отсроченного гипотензивного эффекта не отмечалось. С другой стороны, при введении теразозина в более ранний срок, с 20 по 30 сутки после рождения, эффективность отроченной антигипертензивной терапии существенно возрастает (Рис. 2).
Следовательно, критические (сенситивные) периоды онтогенеза, во время которых воздействия фармакологических препаратов на сим-пато-адреналовую и ренин-ангиотензиновую системы животных с наследственной стресс-зависимой артериальной гипертензией приводят к задержке и ослаблению (смягчению) ги-пертензивного статуса, разделены во времени. Эти данные могут иметь важное значение для понимания патогенетических механизмов формирования и развития артериальной гипертензии у крыс линии НИСАГ.
Заключение
В результате проведенного исследования установлено, что применение фармакологических гипотензивных средств, влияющих на разные механизмы регуляции АД (эналаприл, лозартан и теразозин) животным с наследственно обусловленной артериальной гипертензией (крысы линии НИСАГ), приводит к непосредственному и отсроченному снижению АД и сопровождается в разной степени выраженными патоморфологическими проявлениями в органах-мишенях. При этом полного соответствия между гипотензивным и органопротективным эффектами не обнаружено. Показано, что эффективность превентивного воздействия фармпрепаратов определяется временем их введения по отношению к критическим (сенситивным) периодам раннего постнатального онтогенеза. Оказалось, что для теразозина - адреноблокатора этот период приходится на более ранние сроки, а для эналаприла и лозартана, относящихся к ингибиторам РААС — на более поздние сроки.
MORPHO-PHYSIOLOGICAL ASPECTS OF EFFECTIVENESS OF PREVENTIVE ACTION OF ANTIHYPERTENSIVE DRUGS ON ARTERIAL PRESSURE AND TARGET ORGANS IN THE RATS WITH INHERITED HYPERTENSION
G.S. Yakobson, M.D. Shmerling, E.E. Fillyushina, I.I. Buzueva, V.A. Lazarev, I.M. Korostyshevskaia, V.F. Maximov, A.L. Markel
The comparative antihypertensive and organ protective effect of several antihypertensive drugs with different mechanisms of action was studied. The rats with inherited stress induced arterial hypertension (ISIAH line) were preventively treated with ACE inhibitor enalapril, angiotensin receptor blocker losartan and alpha-adrenergic blocker terazosin. It was shown, that the effectiveness of preventive treatment with these drugs by the terms of their application related to critical (sensitive) periods of early postnatal ontogenesis is determined. Maximal effectiveness for terazosin at earlier period, for enalapril and losartan at later period of postnatal ontogenesis is demonstrated.
Литература
1. Влияние факторов среды на механизмы формирования и развития артериальной гипертензии у животных с отягощенной наследственностью / Г.С. Якобсон, М.Д. Шмерлинг, И.И. Бузуева и др.// Бюл. СО РАМН. -2004. - № 2. - С. 164-169.
2. Cierpial M.A. Adult blood pressure reduction in spontaneously hypertensive rats reared by normotensive Spra-gue-Dawley mothers / M.A. Cierpial, R. McCarty // Behav. Neural. Biol. - 1991. - № 3. - P. 262-270.
3. McCarty R. Maternal influences on the adult blood pressure of SHRs: a single huh cross-fostering study / R. McCarty, J.H. Lee // Physiol. Behav. - 1996. - Vol. 59. -№ 1. - P.71-75.
4. Tang M. Amelioration of genetic (SHR) hypertension: a consequence of early handling / M. Tang,
R. Gandelman, J. Falk // Physiol. Behav. - 1982. - Vol. 28. -№ 6. - P. 1089-1091.
5. Бузуева И.И Морфофункциональные особенности клубочковой зоны надпочечника крыс с наследственной индуцированной стрессом артериальной гипертензией / И.И Бузуева, М.Д. Шмерлинг, А.Р. Антонов // Морфология. - 1996. - Т. 110. - № 6. - С. 93-96.
6. Zieleniewski W. Modulation of the rennin-angiotensin system may alter the adrenocortical regeneration / W. Zieleniewski // Cytobios. - 2001. - Vol. 104. - № 406. -P. 127-132.
7. Zicha J. Ontogenetic aspects of hypertension development: analysis in the rat / J. Zicha, J. Kunes // Physiol. Rev.
- 1999. - Vol. 79. - № 4. - P. 1227-1282.
8. Temporary losartan or captopril in young SHR induces malignant hypertension despite initial normotension /
S. Racasan, B. Hahnel, D. M. van der Giezen, et al. // Kidney Int. - 2004. - Vol. 65. - № 2. - P. 575-581.
9. Влияние антигипертензивных средств на структурные показатели сердца при мягкой артериальной гипертензии / В.А. Алмазов, Е.В. Шляхто, А.С. Галявич и др. // Артериальная гипертензия. - 1998. - Т. IV. - № 2. -С. 20-24.
10. Long-term effects of losartan on blood pressure and left ventricular structure in essential hypertension / A. Himmelmann, A. Svensson, A. Bergbrant, L. Hansson // J. Hum. Hypertens. - 1998. - Vol. 12. - № 8. - P. 493-495.
11. Ультраструктурные особенности почечных телец у крыс с наследственной индуцированной стрессом артериальной гипертензией / М.Д. Шмерлинг, Е.Е. Филю-шина, В.А. Лазарев и др. // Морфология. - 2001. - № 6. -С. 70-74.
12. Brief losartan treatment in young spontaneously hypertensive rats abates long-term blood pressure elevation by effects on renal vascular structure / G. Bergstrom, I. Johansson, A. Wickman, et al. // J. Hypertens. - 2002. -Vol. 20. - № 7. - P. 1413-1421.
13. Persistent effects on blood pressure and renal function of perindopril alone or combined with losartan in Lyon hypertensive rats / G. Naelten, K.L. Liu, B. Chapuis, M. Lo // Am. J. Hypertens. - 2005. - Vol. 18. - № 5. - Pt. 1. - P. 699706.
14. A coupled morphological and biochemical study on the cellular localization of the intra-adrenal rennin granules in rats / P. Rebbufat, L.K. Malendowicz, A. Kasprzak, et al. // Cytobios. - 1991. - Vol. 68. - P. 7-13.
15. Izuhara Y. Renoprotective properties of angiotensin receptor blockers beyond blood pressure lowering / Y. Izuhara, M. Nangaku, R. Inagi // Am Soc Nephrol. - 2005.
- Vol. 16. - № 12. - P. 3631-3641.
16. Effect of ramipril, nifedipine, and moxonidine on glomerular morphology and podocyte structure in experimental renal failure / K. Amann, C. Nichols, J. Tornig, et al. // Nephrol Dial Transplant. - 1996. - Vol. 11. - № 6. - P. 10031011.
17. Effects of early carvedilol treatment and withdrawal
on the development of hypertension and renal vascular narrowing / M.M. Kett, K.M. Denton, E.I. Boesen,
W.P. Anderson // Am. J. Hypertens. - 2004. - Vol. 17. - № 2.
- P. 161-166.
