CC BY
8
Российский кардиологический журнал 2023;28(2):5183
doi:10.15829/1560-4071-2023-5183 https://russjcardiol.elpub.ru
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)
Моноцитарный ответ при инфаркте миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
Кухарчик Г. А.1, Лебедева О. К.2, Гайковая Л. Б.3
Цель. Выявить особенности моноцитарного ответа при инфаркте миокарда (ИМ) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2).
Материал и методы. В исследование был включен 121 пациент с ИМ и СД2: 76 пациентов с целевыми значениями гликированного гемоглобина (НЬА1с) и 45 пациентов с превышением целевых значений НЬА1с. Всем пациентами помимо стандартного исследования выполнены анализ крови на НЬА1с в 1 сутки ИМ, в 1, 3, 5 и 12±1 сут. проведена оценка субпопуляций моноцитов методом проточной цитометрии.
Результаты. Пациенты с целевыми значениями НЬА1с были старше пациентов с некорригированным уровнем НЬА1с. В группе с целевыми значениями НЬА1с по сравнению с пациентами с некорригированным НЬА1с число CD16(+) моноцитов в 1 сут. ИМ было существенно выше: 61,38 (39,2; 100,08) кл/мкл vs 35,7 (28,98; 40,33) кл/мкл, р=0,03, на 3 сут. ИМ было выше число "промежуточных" CD14(+)CD16(+) моноцитов: 74,82 (71,78; 83,2) кл/мкл vs 25,90 (14,04; 57,12) кл/мкл, р=0,03, а отношение числа CD16(-) моноцитов к уровню СЭ16(+) моноцитов на 3 сут. ИМ — ниже: 8,32 (6,87; 10,03) vs 10,81 (8,90; 21,10), р=0,04. При этом в группе пациентов с целевыми значениями НЬА1с уровень СЭ16(+) моноцитов на 3 сут. ИМ был существенно выше у пациентов моложе 71 года по сравнению с пациентами 71 года и старше: 104,55 (63,64; 149,7) кл/мкл vs 55,20 (36,92; 76,59) кл/мкл, р=0,03.
Заключение. У пациентов с СД2 и целевыми значениями НЬА1с по сравнению с пациентами с некорригированным НЬА1с воспалительная реакция при ИМ ассоциирована с более высокими показателями CD16(+) моноцитов в 1 и 3 сут. ИМ, что более характерно для лиц моложе 71 года.
больница, Санкт-Петербург; 3ФГБОУ ВО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия.
Кухарчик Г А.* — д.м.н., декан лечебного факультета, профессор кафедры кардиологии института медицинского образования, ORCID: 0000-0001-84809162, Лебедева О. К. — кардиолог, врач-функциональной диагностики, ORCID: 0000-0002-3337-5162, Гайковая Л. Б. — д.м.н., доцент, зав. кафедрой биологической и общей химии им. В. В. Соколовского, зав. центральной клинико-диагностической лабораторией, ORCID: 0000-0003-1000-1114.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): kukharchik_ga@almazovcentre.ru
ИМ — инфаркт миокарда, ИММ — индекс массы миокарда, ЛЖ — левый желудочек, СД2 — сахарный диабет 2 типа, ФВ — фракция выброса, HbA1c — гли-кированный гемоглобин.
Рукопись получена 05.08.2022 Рецензия получена 29.09.2022 Принята к публикации 13.10.2022
Ключевые слова: субпопуляции моноцитов, воспалительная реакция, сахарный диабет 2 типа, инфаркт миокарда.
Отношения и деятельность: нет.
1ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Ал-мазова Минздрава России, Санкт-Петербург; 2СПб ГБУЗ Елизаветинская
Для цитирования: Кухарчик Г. А., Лебедева О. К., Гайковая Л. Б. Моноцитарный ответ при инфаркте миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Российский кардиологический журнал. 2023;28(2):5183. doi:10.15829/1560-4071-2023-5183. EDN BVURSV
Monocyte response in myocardial infarction in patients with type 2 diabetes
Kukharchik G. A.1, Lebedeva O. K.2, Gaykova L. B.3
Aim. To reveal the features of monocyte response in myocardial infarction (MI) in patients with type 2 diabetes (T2D).
Material and methods. The study included 121 patients with MI and T2D as follows: 76 — with target glycated hemoglobin (HbA1c), 45 — with elevated HbA1c values. In addition to the standard examination, all patients underwent a blood test for HbA1c on day 1 of MI, while on days 1, 3, 5, and 12±1, monocyte subpopulations were assessed by flow cytometry.
Results. Patients with target HbA1c were older than patients with elevated HbA1c levels. In the group with target HbA1c, the number of CD16(+) monocytes on the 1st day of MI was significantly higher: 61,38 (39,2; 100,08) cells/pl vs 35,7 (28,98; 40,33) cells/Ml, p=0,03; on the 3rd day of MI, the number of "intermediate" CD14(+) CD16(+) monocytes was higher: 74,82 (71,78; 83,2) cells/pl vs 25,90 (14,04; 57,12) cells/Ml, p=0,03, while the CD16(-) to CD16(+) monocyte ratio on the 3rd day of MI was lower: 8,32 (6 ,87; 10,03) vs 10,81 (8,90; 21,10), p=0,04. At the same time, in the group of patients with target HbA1c values, the level of CD16(+) monocytes on the 3rd day of MI was significantly higher in patients aged <71 years compared with patients >71 years: 104,55 (63,64; 149,7) cells/pl vs 55,20 (36,92; 76,59) cells/Ml, p=0,03.
Conclusion. In patients with T2D and target HbA1c values, compared with patients with elevated HbA1c, the inflammatory response in MI is associated with higher levels of CD16(+) monocytes on days 1 and 3 of MI, which is more typical for people aged <71 years.
Keywords: monocyte subpopulations, inflammatory response, type 2 diabetes, myocardial infarction.
Relationships and Activities: none.
1Almazov National Medical Research Center, St. Petersburg; 2Elizabeth Hospital, St. Petersburg; 3I. I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg, Russia.
Kukharchik G. A.* ORCID: 0000-0001-8480-9162, Lebedeva O. K. ORCID: 00000002-3337-5162, Gaykova L. B. ORCID: 0000-0003-1000-1114.
'Corresponding author: kukharchik_ga@almazovcentre.ru
Received: 05.08.2022 Revision Received: 29.09.2022 Accepted: 13.10.2022
For citation: Kukharchik G.A., Lebedeva O. K., Gaykova L. B. Monocyte response in myocardial infarction in patients with type 2 diabetes. Russian Journal of Cardiology. 2023;28(2):5183. doi:10.15829/1560-4071-2023-5183. EDN BVURSV
Ключевые моменты
• Инфаркт миокарда (ИМ) сопровождается развитием воспалительной реакции, ключевую роль в которой играет система моноцитов.
• Было показано, что у пациентов с сахарным диабетом степень контроля гликированного гемоглобина и возраст пациентов оказывают влияние на моноцитарный ответ при ИМ.
• Для пациентов с целевыми значениями гликированного гемоглобина характерны большие показатели СБ16(+) моноцитов в ранние сроки ИМ.
• Для пациентов старшей возрастной группы было характерно преобладание СБ16(+) моноцитов в поздние сроки ИМ.
Гипергликемия является мощным фактором риска развития атеросклероза. Исследования показывают, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) и атеросклерозом имеет место умеренное хроническое воспаление. При этом у пациентов с диабетической макроангиопатией процессы воспаления более выражены: выше уровень TGF-p, IL-6 и MCP-1 [1]. Изменения в иммунной системе и углеводном обмене взаимосвязаны и повышают риск развития атеросклероза и сердечно-сосудистых событий. В современные прогностические шкалы (например, CADPA — coronary artery disease predictive algorithm) включены как факторы активации иммунных клеток, так и гликированный гемоглобин (HbA1c) [2]. HbA1c — интегрированный показатель, отражающий средний уровень гликемии за 3 мес., используется для постановки диагноза и контроля за гликемией у пациентов с СД2 [3]. Хроническая и транзиторная гипергликемия приводит к активации лейкоцитов, увеличивает адгезию моноцитов и нейтрофилов к эндотелию сосудов, приводя к развитию эндотелиальной дисфункции, микрососудистым и макрососудистым осложнениям. При этом уровень HbA1c коррелирует с показателями активации лейкоцитов (интегрины CD11b, CD66b) [4]. В опыте на мышах было показано, что даже транзи-торная гипергликемия приводит к активации миело-поэза, что выражается в повышении уровня моноцитов, главным образом, Ly6-Chi (провоспалитель-ных), а также нейтрофилов [5].
Течение инфаркта миокарда (ИМ) сопряжено с развитием воспалительной реакции, ключевым звеном которой является моноцитарно-макрофагальная система, активность которой оказывает влияние на течение и прогноз при ИМ [6]. По современным
Key messages
♦ Myocardial infarction (MI) is accompanied by inflammatory response, in which the monocyte system plays a key role.
♦ In diabetic patients, glycated hemoglobin control and patient age have been shown to influence the monocyte response to MI.
♦ Patients with target glycated hemoglobin are characterized by high levels of CD16(+) monocytes in the early MI stages.
♦ Patients of the older age group were characterized by the predominance of CD16(+) monocytes in the late MI stages.
представлениями в популяции моноцитов в зависимости от уровня экспрессии на их поверхности маркеров дифференцировки СБ14 и СБ16 выделяют несколько подвидов моноцитов, обладающих разными свойствами и выполняющих разные функции [6, 7]. Пациенты с СД2 могут иметь особенности моноци-тарного ответа на фоне хронического низкоградиентного воспаления, взаимосвязанного с гипергликемией.
Целью настоящего исследования было оценить изменения в субпопуляционном составе моноцитов при ИМ у пациентов с СД2 в зависимости от степени контроля за уровнем гликемии.
Материал и методы
В наблюдательное проспективное исследование был включен 121 пациент с ИМ и СД2: 60 мужчин и 61 женщина. Критериями исключения были: диабетическая стопа и гнойные воспалительные процессы, тяжелая почечная недостаточность, требующая заместительной почечной терапии, системные воспалительные заболевания, активные онкологические заболевания. Всем пациентам определяли уровень НЬА1с в 1 сут. госпитализации, определяли уровень глюкозы в крови при поступлении и в динамике. Пациенты были консультированы эндокринологом. У 26 пациентов (21%) диагноз СД2 был установлен впервые. Целевые уровни НЬА1с определяли согласно "Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным с сахарным диабетом" [3]. Среди пациентов с СД2 выявлено 45 пациентов (37%), у которых уровень НЬА1с был выше целевых значений, и 76 пациентов (63%) с целевыми значениями НЬА1с.
Помимо стандартного лабораторного и инструментального исследования в 1, 3, 5 и 12±1 сут. у пациентов определяли относительные показатели общего числа моноцитов и их СБ16(+) и СБ16(-) субпопуляций в периферической крови методом цито-
Таблица 1
Характеристика групп пациентов
Показатель Пациенты с целевыми значениями HbA1c, n=76 HbA1c выше целевых значений, n=45 Р
Возраст 75 (66; 79) 60,5 (58,5; 71,5) 0,001
Мужчины, n (%) 32(43) 28 (67) 0,051
Женщины, n (%) 44(57) 17 (33) 0,051
ССЗ в анамнезе 61(80) 32(71) 0,352
Возраст пациента во время первого ИМ 76 (63; 79,5) 60 (56; 69) 0,007
ИМТ, кг/м2 29,6 (26,0; 32,3) 301 (27,5; 32,6) 0,613
OKCnST, n (%) 38(50) 21 (47) 0,868
SYNTAX Score, Ме (25%; 75%) 27 (15; 34,5) 24,3 (17; 42) 0,859
Реваскуляризация, n (%) 65(86) 39 (87) 0,923
Возраст постановки диагноза СД2 65 (60; 75) 50 (43; 52) 0,001
Впервые выявленный СД2, n (%) 17 (22) 9 (20) 0,938
Терапия на догоспитальном этапе
Не контролировали СД2, п (%) 8 (11) 7 (15,5) 0,599
Диета, п (%) 26(34) 5 (11) 0,009
ПССП, п (%) 38(50) 26(58) 0,522
Инсулин, п (%): 4 (5) 7 (15,5) 0115
Длительность СД2, лет, Ме (25%; 75%) 7(3; 10) 11 (5; 14) 0180
ИММ ЛЖ, г/м2, Ме (25%; 75%) 129,60 (108,32; 153,31) 14740 (114,48; 168,63) 0,037
ФВ ЛЖ, %, Ме (25%; 75%) 41 (37; 45) 37 (32; 44) 0,376
Общий холестерин, ммоль/л, Ме (25%; 75%) 4,4 (3,7; 5,6) 4,75 (415; 6,55) 0,082
Глюкоза, ммоль/л, Ме (25%; 75%) 10,1 (7,6; 13,2) 17,35 (141; 21,95) <0,001
С-реактивный белок, мг/дл, Ме (25%; 75%) 4 (1,7; 13,6) 3,65 (11; 33,7) 0,935
Креатинин при поступлении, мкмоль/л 81 (66; 90) 80 (63; 88) 0,661
СКФ, мл/мин/1,73 м2 83 (65; 94) 89 (67; 101) 0,376
Сокращения: ИМ — инфаркт миокарда, ИММ ЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка, ИМТ — индекс массы тела, ОКСпБТ — острый коронарный синдром с подъемом сегмента БТ, ПССП — пероральные сахароснижающие препараты, СД2 — сахарный диабет 2 типа, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, НЬД1с — гликированный гемоглобин.
флоуметрии на цитофлуориметре FC-500 (Beckman Coulter, США) с использованием панели реагентов "CytoDiff"® (Beckman Coulter, США). Абсолютное количество моноцитов оценивали по числу лейкоцитов в периферической крови, определенному на автоматическом гематологическом анализаторе LH-750 (Beckman Coulter, США). Для дифференциров-ки субпопуляций моноцитов применяли протокол с использованием меченых моноклональных антител в панели: CD14-FITC/CD45-PC5/CD16-PE. По уровню экспрессии рецепторов CD14 и CD16 моноциты распределяли на три субпопуляции CD14(++) CD16(-) ("классические"), CD14(+)CD16(+) ("промежуточные") и CD14dimCD16(+) ("неклассические" моноциты).
Всем пациентам в 1 сут. ИМ выполняли эхокар-диографию с определением фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) и расчетом индекса массы миокарда (ИММ) ЛЖ.
Статистический анализ проводился с помощью пакета STATISTICA 10.0. Применены непараметрические методы статистики: критерий Манна-Уитни,
таблицы сопряженности 2x2. Различия считали значимыми при р<0,05.
Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.
Результаты
У пациентов с известным СД2 в анамнезе медиана продолжительности СД2 составляла 10 (5; 14) лет.
Пациенты с целевыми значениями HbA1c были старше пациентов с некорригированным уровнем HbA1c. Значимых гендерных различий между группами выявлено не было. У пациентов с повышенным уровнем HbA1c СД2 диагностировали значительно в более молодом возрасте. При этом сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе встречались одинаково часто в обеих группах. Однако в группе пациентов с нецелевыми значениями HbA1c первый ИМ в жизни развивался в гораздо более молодом возрас-
Таблица 2
Число моноцитов различных субпопуляций у пациентов с ИМ и СД2 в зависимости от уровня HbA1c, кл/мкл, Ме (25%; 75%)
Показатели Достигнуты целевые значения НЬД1с, п=76 НЬД1с превышает целевые значения, п=45 Р
0Э16(-) моноциты, 1 сут. 858,84 (464,73; 1008,72) 483,80 (405,06; 670,41) 0,07
0Э16(-) моноциты, 3 сут. 696,16 (459,08; 795,8) 632,5 (576,02; 754,32) 0,72
0Э16(-) моноциты, 5 сут. 69727 (565,08; 77913) 573,06 (389,26; 803175) 0,44
0Э16(-) моноциты, 12±1 сут. 508,56 (412,34; 579,2) 504,72 (344,61; 62775) 0,82
0Э16(+) моноциты, 1 сут. 61,38 (39,2; 100,08) 35,7 (28,98; 40,33) 0,03
0Э16(+) моноциты, 3 сут. 61,77 (5112; 116,45) 57,87 (39,22; 76,36) 0,23
0Э16(+) моноциты, 5 сут. 61,275 (44,55; 80,92) 58,22 (26,49; 68,75) 0,30
0Э16(+) моноциты, 12±1 сут. 50,32 (30,21; 92,7) 41,58 (26,88; 54,27) 0,59
С016(-)/0Э16(+) моноцитарное отношение, 1 сут. 11,63 (10,03; 15,49) 12,95 (9,85; 16,82) 0,66
С016(-)/0Э16(+) моноцитарное отношение, 3 сут. 8,32 (6,87; 10,03) 10,81 (8,90; 2110) 0,04
С016(-)/0Э16(+) моноцитарное отношение, 5 сут. 12,62 (794; 15,29) 11,65 (9,24; 12,33) 0,79
С016(-)/0Э16(+) моноцитарное отношение, 12±1 сут. 11,21 (6,09; 13,88) 10,54 (795; 12,72) 0,72
Сокращение: ИЬД1с — гликированный гемоглобин.
Таблица 3
Особенности моноцитарного ответа у пациентов с ИМ и СД2 в зависимости от уровня HbA1c, кл/мкл, Ме (25%; 75%)
Показатели Достигнуты целевые значения НЬД1с, п=76 НЬД1с выше целевых значений, п=45 Р
Моноциты классические, 1 сут. 342,54 (294,3; 796,79) 299,87 (246,63; 500,265) 0,40
Моноциты классические, 3 сут. 431,94 (428,74; 570,72) 380,80 (34111; 52734) 0,42
Моноциты классические, 12±1 сут. 39744 (317,47; 443,75) 282,87 (225,28; 45117) 0,55
Моноциты промежуточные, 1 сут. 45,54 (41,42; 8611) 26,055 (21,89; 36,68) 011
Моноциты промежуточные, 3 сут. 74,82 (71,78; 83,2) 25,90 (14,04; 5712) 0,03
Моноциты промежуточные, 12±1 сут. 65,32 (3763; 104,65) 42,09 (17,28; 441) 0,22
Моноциты неклассические, 1 сут. 20,71 (8,58; 42,51) 21,56 (11,40; 3418) 1,00
Моноциты неклассические, 3 сут. 31,04 (14,49; 35,88) 21,70 (19,38; 23,25) 0,69
Моноциты неклассические, 12±1 сут. 42,25 (19,08; 43,8) 17,69 (16; 22,05) 015
Сокращение: НЬД1с — гликированный гемоглобин.
те по сравнению с пациентами с целевыми значениями НЬА1с. Группы не различались по частоте встречаемости острого коронарного синдрома с подъемом сегмента 8Т, тяжести поражения коронарного русла, проценту реваскуляризации симптом-связанной коронарной артерии (табл. 1).
Примерно в половине случаев пациенты обеих групп принимали на догоспитальном этапе пе-роральные сахароснижающие препараты. В группе с целевыми значениями НЬА1с пациентам чаще была назначена гипогликемическая диета без медикаментозной терапии: 26 (34%) человек 5 (11%) пациентов, соответственно (р=0,009).
По данным эхокардиографии у пациентов с не-корригированными значениями НЬА1с были существенно выше показатели ИММ ЛЖ, а уровень ФВ ЛЖ не различался между группами.
У пациентов с некорригированным уровнем НЬА1с определялась значительно более высокая ги-
пергликемия при поступлении. Уровень креатинина и скорость клубочковой фильтрации, определенные при поступлении, были сопоставимы в обеих группах, несмотря на возрастные различия групп.
Учитывая значительную долю пациентов с уровнем НЬА1с, превышающим целевые значения, среди больных с СД2, были оценены изменения субпопу-ляционного состава моноцитов за время госпитализации у пациентов с целевыми значениями НЬА1с и с повышенным НЬА1с (табл. 2).
Уровень СБ16(-) моноцитов существенно не различался между группами. Число СБ16(+) моноцитов в 1 сут. ИМ было значительно выше у пациентов с корригированным уровнем НЬА1с. На 3 сут. уровень СБ16(+) моноцитов не различался. Однако отношение числа СБ16(-) моноцитов к уровню СБ16(+) моноцитов было в группе пациентов с целевыми значениями НЬА1с на 3 сут. ИМ ниже по сравнению с другой группой.
Таблица 4
Оценка факторов, влияющих на уровень "промежуточных" моноцитов на 3 сут. ИМ. Результаты одномерного ковариационного анализа
Фактор Сумма квадратов Число степеней свободы Средние квадраты Р р
Возраст 1801,815 1 1801,815 1,638 0,237
Корригированный/некорригированный уровень НЬД1с 7297,385 1 7297385 6,634 0,033
Ошибка 8800,015 8 1100,002 - -
Сокращение: НЬД1с — гликированный гемоглобин.
Таблица 5
Особенности моноцитарного ответа у пациентов с ИМ и СД2 в зависимости от достижения целевых значений HbA1c и возраста пациентов, кл/мкл, Ме (25%; 75%)
Показатель Достигнуты целевые значения НЬД1с, п=76 р НЬД1с выше целевых значений, п=45 р
До 70 лет 71 год и старше До 70 лет 71 год и старше
0Э16(-) моноциты, 1 сут. 89707 (703,01; 942,05) 827,41 (489,72; 1024,24) 1,00 670,41 (505,92; 790,25) 653,65 (410,2; 1002,97) 1,00
0Э16(-) моноциты, 3 сут. 788,68 (595,43; 93732) 581,03 (449,28; 850,45) 0,48 599,72 (556,83; 754,32) 724,43 (584,46; 798,25) 0,52
0Э16(-) моноциты, 5 сут. 619,20 (551,88; 702,88) 768,92 (565,08; 792,90) 0,44 767,85 (44312; 928,76) 691,05 (335,4; 813) 0,57
0Э16(-) моноциты, 12±1 сут. 51765 (375,68; 637) 523,93 (426,6; 586,305) 0,79 558,26 (388,86; 626,94) 598,35 (399,74; 74214) 0,66
0Э16(+) моноциты, 1 сут. 60,63 (2724; 975) 48,84 (41,23; 88,04) 0,82 40,33 (29,24; 49,29) 41,69 (37,94; 48,66) 0,71
0Э16(+) моноциты, 3 сут. 104,55 (63,64; 149,7) 55,20 (36,92; 76,59) 0,03 42,24 (28,2; 76,36) 6798 (59,16; 81,37) 0,27
0Э16(+) моноциты, 5 сут. 62,31 (47,52; 75,21) 60,39 (44,55; 91,18) 1,00 58,22 (27; 71,34) 71,00 (28,80; 74,80) 0,69
0Э16(+) моноциты, 12±1 сут. 45,05 (29,2; 87,33) 52,63 (30,63; 8742) 0,65 37,87 (26,00; 50,63) 43,67 (41,58; 6612) 0,28
С016(-)/0Э16(+) моноцитарное отношение, 1 сут. 10,91 (9,61; 15,49) 11,83 (10,03; 19,90) 0,60 14,04 (10,26; 19,60) 15,55 (10,73; 20,46) 0,94
С016(-)/0Э16(+) моноцитарное отношение, 3 сут. 7,61 (4,64; 10,95) 8,34 (700; 1317) 0,22 15,75 (7,54; 21,27) 9,88 (8,90; 11,74) 0,67
С016(-)/0Э16(+) моноцитарное отношение, 5 сут. 11,49 (7,24; 11,61) 12,62 (7,94; 15,29) 0,58 1215 (9,68; 24,85) 11,45 (9,24; 11,65) 0,47
С016(-)/0Э16(+) моноцитарное отношение, 12±1 сут. 10,36 (6,58; 14,93) 10,88 (6,21; 13,95) 0,84 12,45 (9,69; 18,63) 10,29 (8,29; 12,09) 0,23
Сокращение: НЬД1с — гликированный гемоглобин.
В связи с тем, что популяция моноцитов неоднородна и существует "переходная" промежуточная форма — моноциты СБ16(+)СБ14(+), — нами была проведена дифференцировка трех субпопуляций (табл. 3).
Число "классических" и "неклассических" моноцитов в обеих группах существенно не различалось на протяжении всего наблюдения. У пациентов с корригированным уровнем ИЪЛ1с уровень "промежуточных" СБ14(+)СБ16(+) моноцитов на 3 сут. ИМ был выше по сравнению с пациентами с повышенным НЪЛ1с: 74,82 (71,78; 83,2) кл/мкл уя 25,9 (14,04; 57,12) кл/мкл, р=0,03. Нами был проведен ковариационный анализ для оценки возможного влияния ковариаты — возраста — на уровень "промежуточных" моноцитов на 3 сут. ИМ (табл. 4). По результатам одномерного ковариационного анализа статистически значимого влияния возраста на уровень "промежуточных" моноцитов на 3 сут. ИМ выявлено не было, в отличие от фактора принадлежности к одной из групп по уровню контроля НЪЛ1с: Б=1,638 (р=0,237) уя Б=6,634 (р=0,033).
Учитывая возрастные различия между группами, было проведено сравнение моноцитарного ответа в зависимости от возраста пациентов. Медиана возраста среди пациентов с СД2 составила 71 год. Каждая группа пациентов была разделена на две возрастные подгруппы: 1 — до 70 лет включительно и 2 — 71 год и старше (табл. 5).
Среди пациентов с некорригированным уровнем НЪЛ1с возрастных различий в показателях моноци-тарного ответа выявлено не было.
Среди пациентов с целевыми значениями НЪЛ1с обращает на себя внимание существенно более высокий уровень СБ16(+) моноцитов на 3 сут. ИМ у пациентов моложе 71 года: 104,55 (63,64; 149,7) кл/мкл уя 55,20 (36,92; 76,59) кл/мкл, р=0,03. При этом уровень СБ16(-) моноцитов и соотношение субпопуляций моноцитов в зависимости от возраста не различались в этой группе пациентов.
Обсуждение
Развитие СД2 ассоциировано с возрастом, хотя в мире наблюдается рост заболеваемости среди
более молодых групп населения [8]. В настоящем исследовании преобладают лица старше 60 лет. Однако группы с корригированным и некорриги-рованным уровнем НЬА1с существенно различаются по возрасту, выраженности макрососудистых осложнений, метаболических нарушений и особенностям иммунного ответа при ИМ. Известно, что атеросклероз — это процесс, прогрессирующий с возрастом. В данном исследовании более молодые пациенты с некорригированным уровнем НЬА1с имели такой же отягощенный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям, связанным с атеросклерозом, как и пациенты значительно более старшего возраста с корригированным уровнем НЬА1с. У пациентов с нецелевыми значениями НЬА1с первый ИМ гораздо раньше в более молодом возрасте. Таким образом, высокая гипергликемия является чрезвычайно мощным фактором, ассоциированным с ранним развитием ИМ. Также полученные данные свидетельствуют о том, что популяция пациентов с СД2 неоднородна, и, по-видимому, имеются подгруппы разного возраста с различным метаболическим профилем, отличающиеся по риску развития ИМ. Согласно полученным результатам у более молодых пациентов с некорригированным уровнем НЬА1с были более выражены метаболические нарушения: высокий индекс атерогенности, высокий уровень триглицеридов, — более выраженные явления гипертрофии миокарда ЛЖ, несмотря на более молодой возраст. Также в этой группе пациентов чаще требовалось назначение инсулина. Полученные данные свидетельствуют о том, что недостаточный контроль гликемии у пациентов с СД2, несмотря на более молодой возраст, ассоциирован с более выраженными явлениями атеросклероза и более ранним развитием ИМ. Такие результаты не противоречат данным других исследований пациентов с СД2, где было показано, что ассоциированный с возрастом СД2 характеризуется менее выраженными метаболическими нарушениями [9] по сравнению с СД2 у более молодых лиц, для которых характерны ожирение и высокие уровни гликемии.
Течение ИМ сопряжено с развитием асептической воспалительной реакции, в результате которой повышается уровень моноцитов в периферической крови. Популяция моноцитов неоднородна. По наличию на поверхности кластеров дифференцировки СБ14 и СБ16 моноциты минимально разделяют на две субпопуляции: СБ14(+)СБ16(-) и СБ14(-)СБ16(+). Вопрос о происхождении и созревании различных подтипов моноцитов до сих пор остается не до конца решенным. Нет абсолютной ясности, дифференцируются ли СБ16(-) и СБ16(+) моноциты сразу в зонах роста или меняют свой фенотип в процессе онтогенеза, и что влияет на смену их фенотипа [10]. По современным представлениям, скорее все-
го, образование нескольких субпопуляций моноцитов связано с нарастающей экспрессией фактора цитотоксичности СБ 16. Регуляция этого процесса чрезвычайно сложна. С одной стороны, в ней заинтересованы практически все иммунные клетки (КК-клетки, Т-лимфоцитов, нейтрофилы, а также В-лимфоциты), с другой — многие факторы, включая гипергликемию, а также различные патологические состояния могут влиять на скорость и объемы дифференцировки моноцитов [11]. Этим может объясняться то, что исследования разных групп пациентов и здоровых индивидов дают противоречивые и трудно сопоставимые между собой результаты о свойствах и функции моноцитов, в большей степени это касается СБ16(+) моноцитов. СБ16(+) моноциты ассоциированы как с выработкой значительного количества провоспалительных медиаторов, так и сопряжены с процессами репарации в зоне некроза миокарда, т.к. также вырабатывают интерлейкин-10 [7]. Это потребовало поиска других маркеров дифференцировки моноцитов. Было показано, что по уровню экспрессии СБ14 и СБ16 популяцию моноцитов можно дифференцировать на три субпопуляции, отличающиеся по экспрессии ССЯ2 (рецептор к моноцитарному хемоаттрактантному белку), с различными свойствами: "классические" СБ14(++) СБ16(-)ССЯ2(+) с высокой фагоцитарной активностью, "промежуточные" СБ14(++)СБ16(+)ССК2(+) с выраженными провоспалительными свойствами и "неклассические" СБ14(-)СБ16(++)ССК2(-) [7]. "Промежуточные" моноциты в остром периоде ИМ (при поступлении в стационар) ассоциированы с неблагоприятным прогнозом [12].
При ИМ имеет место закономерная динамика числа моноцитов различных субпопуляций. Было показано, что на 3 сут. наблюдается пик СБ16(-) моноцитов, а к 5 сут., когда разворачиваются процессы репарации, нарастают СБ16(+) моноциты. В настоящем исследовании наблюдается более сглаженная динамика СБ16(-) и СБ16(+) моноцитов в 1-5 сут. ИМ. При этом на 3 сут. ИМ число СБ16(+) моноцитов значительно выше у пациентов с корригированным уровнем гликемии, при этом также повышено число СБ14(++)СБ16(+) "промежуточных" моноцитов в этой группе пациентов, что могло бы быть связано с более старшим возрастом больных. В отсутствии патологии соотношение субпопуляций моноцитов может меняться с возрастом в сторону преобладания СБ16(+) моноцитов [13]. Однако по полученным нами данным при анализе возрастных особенностей моноцитарного ответа в группах больных было выявлено, что, напротив, число СБ16(+) моноцитов на 3 сут. ИМ было значительно выше среди пациентов с корригированным НЬА1с у больных моложе 70 лет по сравнению с пациентами более старшего возраста.
Значительное количество исследований свидетельствует о взаимном влиянии хронической гипергликемии и системы моноцитов. Особое внимание уделяют CD16(+) моноцитам и, в частности, "промежуточным" моноцитам, с которыми связывают неблагоприятный прогноз и более выраженное постинфарктное ремоделирование миокарда у пациентов с СД2 [11]. В настоящем исследовании полученные результаты свидетельствуют о более низких показателях CD16(+) моноцитов в 1-3 сут. ИМ у пациентов с некорригированным уровнем HbA1c и у пациентов старше 71 года с целевыми значениями HbA1c. В большинстве ранее выполненных исследований [14, 15] не оценивали особенности моноцитарного ответа в подгруппах пациентов с СД2, хотя популяция пациентов с СД2 гетерогенна, или не включали пациентов с ИМ. Это может обусловливать противоречивость полученных данных. Так, в исследовании Fadini GP, et al. [14] у пациентов с СД2 выявлено снижение числа CD16(+) моноцитов по сравнению с пациентами без СД. А в исследовании Min D, et al. [15] было показано, что CD16(+) моноциты также были значительно ниже у пациентов с микро- и ма-крососудистыми осложнениями СД2 по сравнению с пациентами с СД2 без осложнений вне зависимости от длительности СД. Полученные нами данные в целом согласуются с результатами Min D, et al., в котором проводилось сравнение подгрупп пациентов с ИМ и было показано, что на реактивность мо-ноцитарной системы могут оказывать влияние возраст, тяжесть метаболических нарушений, длительно предшествующая гипергликемия [15].
Результаты проведенного нами ковариационного анализа свидетельствуют о том, что по сравнению с возрастом пациента степень контроля HbA1c оказывает больше влияния на показатели моноци-тарного ответа. Данные литературы указывают на тесную связь между гликемией и риском развития осложнений СД, с одной стороны, и выраженностью воспалительной реакции — с другой, вне зависимо-
Литература/References
1. Kologrivova IV, Suslova TE, Vinnitskaya IV, et al. Immunoregulatory Imbalance and functional state of the heart in the patients with diabetes mellitus type 2. Medical Immunology. 2018;20(6):833-46. (In Russ.) Кологривова И. В., Суслова Т. Е., Винницкая И. В. и др. Иммунорегуляторный дисбаланс и структурно-функциональное состояние сердца у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Медицинская иммунология. 2018;20(6):833-46. doi:10.15789/1563-0625-2018-6-833-846.
2. Younus M, Fan W, Harrington DS, et al. Usefulness of a Coronary Artery Disease Predictive Algorithm to Predict Global Risk for Cardiovascular Disease and Acute Coronary Syndrome. Am J Cardiol. 2019;123(5):769-75. doi:101l016/j.amjcard.20181l1.044.
3. Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, et al. Standards of specialized diabetes care. 9th Edition (revised). Diabetes Mellitus. 2019;22(S1). (In Russ.) Дедов И. И., Шестакова М. В., Майоров А. Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 9-й выпуск (дополненный). Сахарный диабет. 2019;22(S1). doi:1014341/DM221S1.
4. Mikhalchik EV, Lipatova VA, Basyreva LYu, et al. Hyperglycemia and some aspects of leukocytes' activation in vitro. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2020;170(12):734-8. (In Russ.) Михальчик Е.В., Липатова В. А., Басырева Л. Ю. и др. Гипергликемия и особенности активации лейкоцитов in vitro. Бюллетень экспери-
сти от возрастной группы. В исследовании В1^т й а1. было показано, что такие маркеры воспаления, как моноцитарно-лимфоцитарное соотношение, нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение, С-реактивный белок, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-а коррелируют с НЪЛ1с, ассоциированы с более слабым контролем гликемии и более тяжелым течением СД2. При этом показатели воспалительной реакции были выше у пациентов с недостаточным контролем течения СД2 во всех возрастных группах [16]. Результаты исследования пациентов старше 60 лет демонстрируют более высокие показатели сосудистого воспаления (С-реактивный белок, яУСЛМ-1) у пациентов с СД2 и умеренными когнитивными нарушениями по сравнению с пациентами с СД2 без явлений энцефалопатии и здоровыми индивидами [17]. Таким образом, недостаточный контроль гликемии при СД2 оказывает влияние на проявления воспалительной реакции. Адекватный контроль гликемии у пациентов с СД2 необходим в т.ч. и для предотвращения гиперактивации воспалительных процессов, что имеет значение в любых возрастных группах.
Заключение
Среди пациентов с ИМ течение СД2 с некорри-гированными показателями НЪЛ1с ассоциировано с более молодым возрастом, более выраженной дис-липидемией и ранним развитием макрососудистых осложнений, а воспалительная реакция в остром периоде ИМ характеризуется депрессией СБ16(+) звена моноцитарного ответа. У пациентов с СД2 и целевыми значениями НЪЛ1с по сравнению с пациентами с некорригированным НЪЛ1с воспалительная реакция при ИМ сопровождается более высокими показателями СБ16(+) моноцитов в 1 и 3 сут. ИМ, что более характерно для лиц моложе 71 года.
Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
ментальной биологии и медицины. 2020;170(12):734-8. doi:10.47056/0365-9615-2020-170-12-734-738.
5. Flynn MC, Kraakman MJ, Tikellis C, et al. Transient Intermittent Hyperglycemia Accelerates Atherosclerosis by Promoting Myelopoiesis. Circ Res. 2020;127(7):877-92. doi:1011161/circresaha1120.316653.
6. Chaulin AM, Grigorieva YuV, Pavlova TV, et al. Diagnostic significance of complete blood count in cardiovascular patients. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(12):3923. (In Russ.) Чаулин А.М., Григорьева Ю.В., Павлова Т. В. и др. Диагностическая ценность клинического анализа крови при сердечно-сосудистых заболеваниях. Российский кардиологический журнал. 2020;25(12):3923. doi: 1015829/1560-4071-2020-3923.
7. Galstyan КО, Nedosugova LV, Nikiforov NG, et al. Significance of М1 and М2 polarization of monocytes-macrophages in the blood for atherosclerosis risk assessment in type 2 diabetes comparing with coronary heart disease. Russian Journal of Cardiology. 2017;(12):21-5. (In Russ.) Галстян К. О., Недосугова Л. В., Никифоров Н. Г. и др. Значение определения М1 и М2 поляризации моноцитов-макрофагов крови в оценке риска развития атеросклероза при сахарном диабете 2 типа по сравнению с ише-мической болезнью сердца. Российский кардиологический журнал. 2017;(12):21-5. doi:1015829/1560-4071 -2017-12-21-25.
8. Dedov II, Shestakova MV, Vikulova OK, et al. Diabetes mellitus in Russian Federation: prevalence, morbidity, mortality, parameters of glycaemic control and structure of glucose lowering therapy according to the Federal Diabetes Register, status 2017. Diabetes mellitus. 2018;21(3):144-59. (In Russ.) Дедов И. И., Шестакова М. В., Викулова О. К. и др. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным Федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. Сахарный диабет. 2018;21(3):144-59. doi:10.14341/DM9686.
9. Lebedeva OK, Kukharchick GA, Gaikovaya LB. The assessment of phenotype and specifics of inflammatory response in patients with type 2 diabetes mellitus and acute myocardial infarction in different age groups. Vestnik Surgu. Medicina. 2021;4(50):31-9. (In Russ.) Лебедева О. К., Кухарчик Г. А., Гайковая Л.Б. Оценка фенотипа и особенностей воспалительного ответа пациентов разных возрастных групп с сахарным диабетом второго типа и острым инфарктом миокарда. Вестник СурГУ. Медицина. 2021;4(50):31-9. doi:10.34822/2304-9448-2021-4-31-39.
10. van der Laan AM, Hirsch A, Lourens FHJ, et al. A proinflammatory monocyte response is associated with myocardial injury and impaired functional outcome in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: monocytes and myocardial infarction. Am Heart J. 2012;163(1):57-65.e2. doi:10.1016/j.ahj.2011.09.002.
11. Lu W, Zhang Z, Fu C, et al. Intermediate monocytes lead to enhanced myocardial remodelling in STEMI patients with diabetes. Int Heart J. 2015;56(1):22-8. doi:10.1536/ ihj.14-174.
12. Seropian IM, Sonnino C, Van Tassell BW, et al. Inflammatory markers in ST-elevation acute myocardial infarction. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2016;5(4):382-95. doi:101177/2048872615568965.
13. Groarke EM, Young NS. Aging and Hematopoiesis. Clinics in geriatric medicine. 2019;35(3):285-93. doi:10.1016/j.cger.2019.03.001.
14. Fadini GP, de Kreutzenberg SV, Boscaro E, et al. An unbalanced monocyte polarisation in peripheral blood and bone marrow of patients with type 2 diabetes has an impact on microangiopathy. Diabetologia. 2013;56(8): 1856-66. doi: 101007/s00125-013-2918-9.
15. Min D, Brooks B, Wong J, et al. Alterations in Monocyte CD16 in Association with Diabetes Complications. Mediators of Inflammation. 2012;2012:649083. doi:10.1155/2012/649083.
16. Bilgin S, Aktas G, Zahid Kocak M, et al. Association between novel inflammatory markers derived from hemogram indices and metabolic parameters in type 2 diabetic men. The Aging Male. 2020;23(5):923-7. doi:10.1080/13685538.2019.1632283.
17. Hosny SS, Bahaaeldin MA, Khater SM, et al. Role of inflammatory markers in elderly type 2 diabetic patients with mild cognitive impairment. Current Diabetes Reviews. 2019;15(3):247-53. doi:10.2174/1573399814666180423113341.
