CC BY
22
Заболевания/состояния, определяющие риск неблагоприятных последствий гипогликемии (заболевания атеросклеротического генеза, синдром диабетической стопы, хроническая болезнь почек 3-5 стадий, большая продолжительность СД), в общей группе регистрировались в 38,27% случаев (п=460), чаще — среди лиц пожилого/старческого возраста в сравнении с пациентами молодого/среднего возраста (44,35% и 19,79% соответственно; х2=56,189; р=0,001).
Терапия СД2 была представлена только немедикаментозной в 5,57% (п=67) случаев, остальные пациенты получали сахароснижающую терапию: инсулинотера-пию — 26,87% (п=323), неинсулиновые сахароснижаю-щие препараты — 67,55% (п=812) случаев. Следует отметить, что в общей группе 606 пациентов (50,42%) получали препараты, характеризующиеся повышенным риском гипогликемии (препараты сульфонилмочевины (ПСМ) и/или инсулин). Среди ПСМ наиболее часто применялся гликлазид МВ (п=303; 96,20%), значительно реже — гли-бенкламид (п=11; 3,20%), глимепирид (п=2; 0,58%). Характеристика сахароснижающей терапии в возрастных группах представлена в табл. 3.
Уровень ИЬД1с составил 7,1% (Ю 6,5; ЫО 8,5). При этом у половины пациентов с СД2 (п=602; 50,08%) регистрировался уровень НЬД1с в 2 крайних диапазонах значений, в соотношении 1:1 (<6,5% и >8,5%) (рис. 2).
<6,5%
6,5-7,0%
7,0-7,5%
7,5-8,0%
8,0-8,5%
>8,5%
Рисунок 2. Характеристика достигнутого уровня гликированного гемоглобина, 2019 г. (п=1202).
НЬД1с <7% регистрировался в 45,09% случаев, 7-7,9% — у 22,96% пациентов. Имея сопоставимый порядок, указанные показатели были статистически значимо ниже соответствующих среднероссийских данных (федеральный регистр СД, 2018 г.) — 52,2% (х2=24,33; р<0,001) и 29,4% (х2=23,99; р<0,001) (регистр СД, 2018 г. [1]).
Таблица 3. Характеристика сахароснижающей терапии, абс./%
Терапия Возрастная группа
45 лет, N=33 45-59 лет, N=265 60-74 года, N=697 >75-90 лет, N=207
Немедикаментозная терапия - 4/1,51 28/4,02 35/16,91
Неинсулиновые препараты 26/78,79 182/68,68 486/69,72 118/57,00
Монотерапия 19/57,58 125/47,17 401/57,53 105/50,72
2 ССП 9/27,27 100/37,74 192/27,55 27/13,04
3 ССП - 14/5,28 15/2,15 3/1,45
метформин 25/75,76 230/86,79 579/83,07 83/40,10
ПСМ 6/18,18 87/32,93 187/26,83 68/32,85
иДПП-4 3/9,09 29/94 42/6,03 15/7,25
глифлозины 3/9,09 20/7,54 20/2,87 1/0,48
АрГПП-1 - 1/0,38 1/0,14 1/0,48
Инсулинотерапия 7/21,21 79/29,81 183/26,25 54/26,09
Монотерапия 4/12,12 22/8,30 61/8,75 36/17,39
+ 1 ССП 2/6,06 30/11,32 87/12,48 16,73
+2 ССП - 26/9,81 33/4,73 2/0,97
+3 ССП - 1/0,38 2/0,29 -
+ ПСМ 1/3,03 22/8,30 33/4,73 9/4,35
Базис-болюсная терапия 3/9,09 43/16,23 80/11,47 16/7,73
Смешанные инсулины 2/6,06 11/4,15 59/8,46 23/11,11
ИКД/ИУКД - - 1/0,14 -
исд/идд/иудд 2/6,06 15/5,66 44/6,31 15/7,25
Примечания: ССП — сахароснижающие препараты; иДПП-4 — ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа; АрГПП-1 — агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1; ПСМ — препараты сульфонилмочевины; ИКД — инсулин короткого действия; ИУКД — инсулин ультракороткого действия; ИСД — инсулин средней длительности действия; ИДД — инсулин длительного действия; ИУДД — инсулин ультра- или сверхдлительного действия.
Таблица 4. Характеристика достигнутого уровня гликированного гемоглобина в разных возрастных группах
Возрастная группа
Показатель -
<45 лет, N=33 45-59 лет, N=265 60-74 года, N=697 >75-90 лет, N=2<
HbA1 c, %, Ме (LQ; UQ) 7,50 (6,70; 8,40) 7,50 (6,50; 9,25) 7,00 (6,40; 8,30) 6,90 (6,40; 8,00)
HbA1 <6,0%, абс./% 1/3,03 16/6,04 57/8,18 23/11,11
HbA1 6-6,5%, абс./% 2/6,06 41/15,47 125/17,93 31/14,98
HbA1 6,5-7,0%, абс./% 10/30,30 45/16,98 140/20,09 51/24,64
HbA, 7,0-7,5%, абс./% 3/9,09 30/11,32 102/14,63 26/12,56
HbA1 7,5-8,0%, абс./% 4/12,12 25/9,43 63/9,04 23/11,11
HbA1 8,0-8,5%, абс./% 5/15,15 16/6,04 47/6,74 12/5,79
HbA, >8,5%, абс./% 8/24,24 92/34,72 163/23,39 41/19,81
При оценке достигнутого уровня ИЬД1с указанный показатель находился выше индивидуального целевого уровня в 43,34% случаев (п=521). Уровень НЬД1с<6,5% регистрировался в четверти случаев (п=296; 24,62%), при этом 79,73% (п=236) указанных пациентов составляли пациенты старшего возраста (60 лет и старше). Характеристика уровня НЬД1с в различных возрастных группах подробно представлена в табл. 4.
Обращает на себя внимание то, что в общей группе пациентов в 97 случаях (8,07%) НЬД1с был <6,0%, что составило 32,77% наблюдений НЬД1с <6,5%. Вопреки ожидаемому, в общей группе уровень НЬД1с не обнаружил существенных связей с возрастом пациентов и длительностью заболевания (ц=-0,105 и ц=0,178; р<0,05), такая же закономерность была выявлена среди пациентов с НЬД1с <7,0% (ц=-0,059 и ц=-0,103; р>0,05), с НЬД1с <6,5% (Ч=-0,091 и ц=-0,205; р>0,05), с НЬД1с <6,0% (11=0,169 и г=-0,170; р>0,05). В общей группе также не было выявлено клинически значимых связей между уровнем НЬД1с и полом пациентов (ц=0,127; р<0,05), применением инсу-линотерапии (ц=0,318; р<0,05), в том числе базис-болюс-ной инсулинотерапии (ц=0,210; р<0,05), неинсулиновой моно- (ц=-0,267; р<0,05) или комбинированной терапии (ц=0,183; р<0,05), применением ПСМ и/или инсулинотерапии (^=0,411; р<0,05). В общей группе пациентов вклад всех перечисленных факторов в формирование результирующего признака «НЬА1с» составил 47,8%, что предполагает наличие других влияющих факторов.
Уровень НЬД1с (%) среди пациентов, получающих ПСМ и/или инсулин, составил 8,00% (Ю 7,00; ЫО 9,30) и значимо отличался от показателя пациентов, получающих прочие препараты (6,60; Ю 6,20; ЫО 7,20; Ы; р<0,001). В то же время среди пациентов, получающих ПСМ и/или инсулин, в сравнении с пациентами с другой сахаро-снижающей терапией значимо реже регистрировался уровень НЬД1с <7% (25,59% и 66,61% соответственно; Х2=210,54; р<0,()01), <6,5% (11,39% и 38,42% соответственно; х2=1 13,19; р<0,001), <6,0% (4,95% и 11,58% соответственно; х2=43,298; р=0,001), чаще — уровень НЬД1с >8,5% (40,59% и 10,57% соответственно; х2=157,56; р=0,001).
Среди пациентов, получающих базис-болюсный режим инсулинотерапии, НЬД1с составил 8,30% (Ю 7,10; ЫО 9,80), значимо отличаясь от показателя остальных пациентов (7,00% (Ю 6,40; ЫО 8,20; Ы; р<0,001). Пациенты, получающие базис-болюсную терапию, также значимо отличались большей частотой регистрации НЬД1с >8,5%
(47,89% и 122,17% соответственно; х2=46,231; р<0,001), меньшей частотой регистрации НЬД1с <6,5% (9,15% и 26,51% соответственно; х2=17,154; р=0,001), НЬД1с <7,0% (17,61% и 48,19% соответственно; х2=44,718; р<0,001), не выделяясь частотой НЬД1с <6,0% (7,75% и 8,02% соответственно; х2=0,005; р=1,000).
Оценка НЬД1с в возрастных группах продемонстрировала наличие значимых отличий (Н; р=0,004): возраст <45 лет — НЬД1с 7,5% (1_О 6,7; ЫО 8,4); возраст 45-59 лет — НЬД1с 7,5% (1_О 6,5; ЫО 9,25); возраст 60-74 года — НЬД1с 7,0% (Ю 6,4; ЫО 8,3); возраст >75 лет — НЬД1с 6,9% (1_О 6,4с ЫО 8,0). Однако различия касались только уровня НЬД1с в отдельных категориях: у пациентов в возрастных категориях «60-74» и «>75» НЬД1с был значимо ниже, чем у пациентов среднего возраста ^=8023,50; р=0,002 и Ы= 2293,5; р=0,002 соответственно).
При сравнении уровня НЬД1с в старшей возрастной группе (пожилой возраст и старше) и в группе более молодого возраста было отмечено, что в старшей возрастной группе уровень НЬД1с, превышающий 8,5%, регистрировался в пятой части случаев (22,57%, п=204), а среди пациентов молодого и среднего возраста — в трети наблюдений (33,56%; п=100; х2=13,348; р<0,001). Следует отметить, что в старшей возрастной группе значимо чаще встречались пациенты с атеросклероти-ческими ССЗ (АССЗ) и/или ХБП 3-5 стадий в анамнезе, чем среди пациентов молодого и среднего возраста (п=394; 43,58% и п=58; 19,46% соответственно; х2=53,339; р=0,001). НЬД1с <7% встречался в 47,23% (п=427) случаев в старшей возрастной группе и в 38,59% (п=115) среди более молодых пациентов (х2=6,718; р=0,01). Среди пациентов старшего возраста с НЬД1с <7,0% каждый пятый получал комбинированную неинсулиновую сахароснижа-ющую терапию (п=237; 19,72%), каждый третий (п=121; 28,34%) получал ПСМ и/или инсулин, 38,64% (п=165) имели АССЗ и/или ХБП 3-5 стадий.
Вопреки ожидаемому, уровень НЬД1с <6,5%, отражающий жесткий контроль гликемии, не выявил статистически значимых различий между группами (табл. 5). Указанный уровень НЬД1с регистрировался у каждого пятого пациента молодого возраста и примерно у каждого четвертого пациента старшей возрастной группы. Таким образом, была обнаружена тенденция к более высокой частоте НЬД1с<6,5% среди пациентов старшей возрастной группы, не достигшая, однако, статистической значимости (р=0,067).
Таблица 5. Частота выявления уровня гликированного гемоглобина ниже 6,5% и ниже 6,0% в основных возрастных группах
Возрастная группа
Показатель, абс/% молодой пожилой Х2; р
и средний, N=298 и старше, N=904
НЬД, <6,5% 1с 60/20,13 236/26,11 Х2=3,343; р=0,067
Атеросклеротические заболевания/ХБП 12/20,00 98/41,53 Х2=7,759; р=0,006
ПСМ и/или инсулин 11/18,33 58/24,58 Х2=0,439; р=0,508
Комбинированная неинсулиновая терапия 10/16,67 26/11,02 Х2=0,291; р=0,590
Базис-болюсная инсулинотерапия 5/8,33 10/4,24 Х2=0,226; р=0,635
НЬД, <6,0% 1с 17/5,70 80/8,85 Х2=2,076; р=0,150
Атеросклеротические заболевания/ХБП 4/23,53 39/48,75 Х2=2,665; р=0,103
ПСМ и/или инсулин 6/35,29 24/30,00 Х2=0,118; р=0,732
Комбинированная неинсулиновая терапия 3/17,65 10/12,50 Х2=0,031; р=0,863
Базис-болюсная инсулинотерапия 3/17,65 9/11,25 Х2=1,251; р=0,264
Обращает на себя внимание то, что при уровне НЬД1с <6,5% 41,53% пациентов в возрасте 65 лет и старше имели АССЗ и/или ХБП, четверть пациентов (24,58%) получали препараты, характеризующиеся повышенным риском гипогликемии. Среди пациентов этой возрастной группы с указанным уровнем НЬД1с 19,07% (п=45), имея АССЗ и/или ХБП 3-5 стадии, получали в качестве сахароснижа-ющей терапии ПСМ и/или инсулин. Подобная клиническая ситуация в группе пациентов более молодого возраста встречалась реже (п=5; 8,33%; х2=3,199; р=0,074), причем 3/5 пациентов имели НЬД1с<6,0%.
ОБСУЖДЕНИЕ
По данным исследования, в группе из 1202 пациентов с СД2 уровень НЬД1с составил 7,1% (Ю 6,5; ЫО 8,5). У половины пациентов (п=602; 50,08%) регистрировался уровень НЬД1с в 2 крайних диапазонах значений, в соотношении 1:1 (<6,5% и >8,5%). При оценке достигнутого уровня НЬД1с относительно целевого уровня, он был выше целевого диапазона — в 43,34% случаев (п=521), НЬД1с <7% зарегистрирован в 45,09% случаев, а уровень 7-7,9% — у 22,96% пациентов. Имея сопоставимый порядок, указанные показатели были статистически значимо ниже соответствующих среднероссийских данных (Федеральный регистр СД, 2018 г.). Не установлено связей клинически значимой силы уровня НЬД1с с полом, возрастом пациентов, длительностью заболевания и особенностями терапии. С достаточно высокой частотой регистрировался жесткий контроль гликемии: уровень НЬД1с <6,5% отмечался в четверти случаев (24,62%), в том числе <6,0% он был в 97 случаях, что составило треть всех случаев жесткого контроля гликемии. При этом большинство случаев НЬД1с <6,5% приходилось на пациентов 60 лет и старше (79,73%). В старшей возрастной группе достоверно реже регистрировался уровень, превышающий 8,5% (р<0,05), значимо чаще выявлялся НЬД1с <7% (р<0,05), имелась тенденция к большей частоте НЬД1с <6,5%, отражающей жесткий контроль гликемии (р=0,067). В последнем случае среди пациентов в 41,53% наблюдений имелись данные о наличии АССЗ и/или ХБП 3-5 стадий, в четверти случаев в терапии применялись
ПСМ и/или инсулин (24,58%), практически каждый пятый пациент, имея атеросклеротическое заболевание и/или ХБП 3-5 ст., получал ПСМ и/или инсулин.
Многие исследования показали, что жесткий глике-мический контроль, принося некоторые преимущества в отношении диабетической ретинопатии, неэффективен в отношении конечных сердечно-сосудистых точек и может быть связан с неблагоприятными событиями, связанными с гипогликемическими последствиями, особенно у пожилых пациентов [7-13]. Принятая Американской диабетической ассоциацией, Европейской ассоциацией по изучению диабета, Российской ассоциацией эндокринологов позиция по персонализации целевого уровня НЬД1с в диапазоне от <6,5% до <8,5% подразумевает более свободные цели терапии в пожилом возрасте, основанные на оценке риска гипогликемии, наличия заболеваний атеросклероти-ческого генеза, старческой астении и социальной адаптации [2, 14, 15]. В связи с этим в течение последних лет сформировалось понимание избыточности лечения пациентов с СД (сахароснижающей, гипотензивной терапии) как варианта неадекватного контроля заболевания, не уступающего по своей клинической значимости отсутствию достижения соответствующих целевых значений.
По данным зарубежных авторов, чрезмерное лечение, определяемое как лечение в случаях, когда потенциальный вред превышает возможную пользу, является распространенным явлением в практической медицине, помимо негативных клинических последствий, существенно повышающим затраты здравоохранения [7].
Как справедливо замечено, достижение «жесткого» гликемического контроля СД не является самоцелью и может свидетельствовать об избыточности терапии, если пациенты, достигшие НЬД1с <7%, имеют минимальную потенциальную пользу, повышенный риск негативных последствий и/или продолжительность жизни короче, чем период времени, необходимый для получения клинических преимуществ [7]. По данным ЫрБка и соавт., в США около 60% пациентов пожилого возраста с СД2 с ограниченной продолжительностью жизни имеют НЬД1с <7%, в 60% случаев получая инсулин /или ПСМ [4]. С другой стороны, по некоторым данным, до 50% пациентов, получающих инсулин и/или ПСМ, в возрасте 75 лет и старше
имеют HbA1c <7% [16]. По данным исследователей из США, именно такие пациенты имеют наибольший риск госпитализаций по поводу гипогликемии [17]. В нашем исследовании были получены сопоставимые данные: уровень HbA1c менее 7% в старшей возрастной группе был зарегистрирован у 47,57% пациентов, среди которых примерно каждый третий получал ПСМ и/или инсулин (28,34%), каждый пятый — комбинированную неинсулиновую сахаро-снижающую терапию (19,72%). Кроме того, по нашим данным, 38,64% пациентов пожилого и старческого возраста с HbA1c <7% имели АССЗ и/или ХБП 3-5 стадий.
Следует отметить, что в зарубежных исследованиях критерии избыточной терапии разнятся. Так, в турецком исследовании за чрезмерное лечение принимали HbA1c <6,5% в сочетании с использованием 2 и более перо-ральных сахароснижающих препаратов или инсулина. Среди пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) указанные критерии были выполнены для 9,8% пациентов [18]. В нашем наблюдении среди лиц пожилого возраста и старше примерно каждый четвертый пациент (26,11%) имел уровень HbA1c <6,5%, из них 24,58% получили ПСМ и/или инсулин, 11,02% — комбинированную неинсулиновую терапию. Более того, практически каждый десятый пациент (8,85%) из старшей возрастной группы имел HbA1c <6,0%.
Целью сахароснижающей терапии при СД2 является снижение риска развития осложнений СД при минимизации вреда, связанного с терапией, и, таким образом, увеличение как продолжительности жизни, так и качества жизни, связанного со здоровьем. Данные о смертности в ACCORD продемонстрировали, что потенциальные риски интенсивного гликемического контроля (HbA1c <6,0%) могут перевешивать его преимущества у пациентов с более высоким сердечно-сосудистым риском [19]. Отдаленные результаты исследования ADVANCE (целевой HbA1c <6,5%), хотя и не выявили вреда, но также не выявили и сердечно-сосудистых преимуществ интенсивного контроля гликемии, что также актуализирует вопрос о рациональности лекарственной нагрузки, особенно в группе пациентов высокого риска [20]. Метаанализы исследований интенсивного гликемического контроля показывают, что снижение уровня глюкозы может вызывать скромное, но статистически значимое уменьшение основных исходов ССЗ, в первую очередь нефатального инфаркта миокарда, но не оказывает существенного влияния на смертность [21-24]. Однако такое преимущество снижения уровня глюкозы при ССЗ незначительно по сравнению с коррекцией других факторов риска ССЗ [25]. В связи с этим определение целевого уровня HbA1c действительно должно быть взвешенным и максимально индивидуализированным.
Установление факта неадекватности терапии, безусловно, преследует цель выявления группы пациентов, нуждающихся в ее коррекции. Деинтенсификация терапии — следующий шаг в тактике ведения пациентов с избыточностью лечения, имеющий важное кли-нико-экономическое значение. С одной стороны, обоснованная деинтенсификация терапии снижает прямые расходы на лечение. С другой стороны, устраняя поли-прагмазию, позволяет предотвратить ее значимые клинические последствия. Для сахароснижающих препаратов это прежде всего гипогликемия и ее последствия.
Причисляя пациентов с избыточным снижением HbA1c в группу риска по развитию гипогликемии, следует подчеркнуть, что с клинической точки зрения HbA1c отнюдь не является надежным маркером указанного риска. Взаимосвязь между риском гипогликемии и интенсивностью лечения существенно отличается от взаимосвязи между риском гипогликемии и достигнутым уровнем HbA1c. В ряде исследований показано, что по крайней мере частота «самозаявленных» (self-reported) тяжелых гипогликемий либо ассоциирована с повышением HbA1c, либо от него не зависит [17, 26]. Тем не менее снижение HbA1c до уровня, отражающего жесткий контроль гликемии, всегда следует рассматривать с точки зрения преимуществ и недостатков, соответственно, — необходимости деинтенсификации терапии. Эксперты подчеркивают, что достижение HbA1c<6,5% возможно лишь при условии его безопасности, отсутствия гипогликемии или других побочных эффектов [14]. Принципиально важно выделять пациентов, имеющих потенциальный риск гипогликемии, ассоциированный с сахароснижающими средствами, в частности инсулином и ПСМ. В связи с этим как минимум четверть пациентов пожилого возраста и старше, имеющих HbA1c<6,5% и получающих СМ и/или инсулин, представляют собой группу, однозначно нуждающуюся в деинтенсификации терапии. На наш взгляд, при прочих равных условиях это именно та группа больных СД2, которая нуждается в скорейшей деинтенсификации терапии. Безусловно, настораживающим является факт, что именно среди пациентов старшей возрастной группы, по данным регистра, чаще отмечается избыточность терапии, косвенно свидетельствуя о несвоевременности принятия клинического решения. Это наблюдение вполне соотносится с данными зарубежных коллег, демонстрирующими, что деинтенсификация сахароснижающей терапии в старшей возрастной группе проводится лишь в четверти случаев [18, 27].
Безусловно, следует отметить, что в старшей возрастной группе в качестве желательных обсуждаются более высокие уровни HbA1c. При этом, в отличие от отечественных клинических рекомендаций, рассматриваются уровни HbA1c с указанием нижней границы рекомендованного диапазона. В японских клинических рекомендациях, обозначающих нижнюю границу целевого диапазона гликемии для трех категорий пациентов старшего возраста с различными характеристиками функциональных возможностей и наличием/отсутствием старческой астении: <7,5% (нижняя граница 6,5%), <8% (нижняя граница 7,0%), <8,5% (нижняя граница 7,5%) [28].
В рекомендациях других экспертных сообществ обозначаются более высокие нижние границы диапазонов HbA1c для пациентов старшего возраста. В частности, экспертная группа Американского общества гериатров так обозначила целевой уровень HbA1c для старшей возрастной группы:
- целевой уровень у пожилых пациентов обычно должен составлять от 7,5 до 8,0% (уровень доказательств 1А);
- HbA1c между 7,0 и 7,5% может быть приемлемым, если может быть безопасно достигнут у здоровых пожилых пациентов с небольшим количеством сопутствующих заболеваний и хорошим функциональным статусом;
- НЬД1с 8,0-9,0% подходит для пожилых людей с множественными сопутствующими заболеваниями, плохим здоровьем и ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни (уровень доказательств 11Д);
- существует потенциальный вред в снижении НЬД1с до <6,5% у пожилых пациентов с СД 2 типа [29]. Рекомендации эндокринологического общества
по ведению диабета в старшей возрастной группе (65 лет и старше) уточняют не только клинический и функциональный статус пациентов, но и характер терапии. Так, при применении инсулина и/или ПСМ, глинидов обозначаются целевые диапазоны НЬД1с для 3 категорий пациентов (1 — здоровые; 2 — промежуточная категория; 3 — плохое состояние здоровья): >7,0-<7,5%; >7,5-<8,0% и >8,0-<8,5% [30]. Исходя из подобного подхода, в нашем наблюдении группа пациентов, нуждающихся в деинтен-сификации текущей терапии, может быть еще более широкой.
НЬД1с является косвенным показателем среднего уровня гликемии и имеет известные ограничения (наличие гемоглобинопатий, анемии, терминальная стадия ХБП, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и пр.). Кроме того, как известно, НЬА1с не обеспечивает оценки вариабельности гликемии или гипогликемии. В связи с этим полученные нами данные по различиям частоты регистрации НЬД1с <6,0, <6,5, <7,0, >8,5% между пациента-
ми, получающими и не получающими ПСМ и/или инсулин, базис-болюсную инсулинотерапию, трудно трактовать однозначно. Однако с клинической точки зрения, безусловно, особое внимание следует обращать именно на НЬА1с, результат которого близок к порогу, который может побудить к изменению медикаментозной терапии [14].
Принимая во внимание объективную ограниченность трактовки НЬД1с, рекомендации Американской диабетической ассоциации по целевому НЬД1с, дополненные желательным диапазоном гликемии, выглядят заслуживающими внимания, особенно в группе пациентов старшего возраста (табл. 6). Так, в группе взрослых пациентов вне беременности определяются следующие показатели: целевой НЬА1с <7,0%, целевая препрандиальная глюкоза капиллярной крови 4,4-7,2 ммоль/л, целевая пиковая постпрандиальная глюкоза капиллярной крови <10,0 ммоль/л. В то же время для пациентов старшей возрастной группы рекомендации включают такие параметры, как «глюкоза крови натощак и препрандиально» и «глюкоза крови перед сном». В рекомендациях выделяются три категории пациентов старшего возраста по признакам наличия и выраженности сопутствующих хронических заболеваний, состояния когнитивного и функционального статуса с различными характеристиками длительности жизни (см. табл. 6).
Таблица 6. Объединенное резюме рекомендаций по контролю гликемии в старшей возрастной группе пациентов (ADA, 2020), цитируется по [14]
Целевой уровень
Группа пациентов Обоснование HbA1c,% глюкоза крови натощак и препрандиально, ммоль/л глюкоза крови перед сном, ммоль/л
Здоровые (несколько сосуществующих хронических заболеваний, сохраненный когнитивный и функциональный статусы) Более длинная ожидаемая продолжительность жизни <7,5 5,0-7,2 5,0-8,3
Сложные / промежуточные характеристики (множественные сосуществующие хронические заболевания*, или 2+ нарушений инструментальных действий по удовлетворению повседневных нужд, или когнитивные нарушения легкой и средней степени тяжести) Промежуточная ожидаемая продолжительность жизни, высокая лекарственная нагрузка, подверженность гипогликемии, риск падения <8,0 5,0-8,3 5,6-10,0
Очень сложные / плохое здоровье (потребность в долгосрочном уходе, или терминальная стадия хронических заболеваний**, или умеренные или тяжелые когнитивные нарушения, или зависимость от 2+ нарушений инструментальных действий по удовлетворению повседневных нужд) Ограниченная ожидаемая продолжительность жизни делает выгоды неопределенными <8,5%' 5,6-10,0 6,1-11,1
Примечание: * Сосуществующие хронические заболевания — состояния достаточно серьезные, чтобы требовать медикаментозного лечения или изменения образа жизни, могут включать артрит, рак, застойную сердечную недостаточность, депрессию, эмфизему, падения, артериальную гипер-тензию, недержание мочи, ХБП 3-6 стадий, инфаркт миокарда и инсульт. «Множественные» — по крайней мере три, пациенты могут иметь пять или более; ** Наличие одной терминальной стадии хронического заболевания, например стадии 3-4 ХСН или кислородзависимое заболевание легких; ХБП, требующая диализа, или неконтролируемый метастатический рак могут вызывать значительные симптомы или нарушения функционального состояния, значительно сокращают продолжительность жизни.
' — Уровень НЬА1с 8,5% приравнивается к предполагаемой средней глюкозе 11,1 ммоль/л. Цели выше 8,5% не рекомендуются, так как они могут подвергать пациентов риску более частого и более высокого уровня глюкозы, рискам, связанным с глюкозурией, дегидратацией, риску развития гипергликемического гиперосмолярного синдрома, плохого заживления ран.
Деинтенсификация терапии (синоним в зарубежной литературе — deprescribing) подразумевает снижение дозы препарата, переход на более безопасный препарат или прекращение приема лекарственного средства. По мнению канадских экспертов (врачи общей практики, эндокринологи, фармацевты), рекомендации по деинтенсификации терапии в старшей возрастной группе должны выполняться для пациентов старше 65 лет, принимающих >1 антигипергликемических препаратов для лечения СД2 и отвечающих >1 из следующих критериев:
• принадлежность к группе риска гипогликемии (вследствие преклонного возраста, чрезмерно интенсивного контроля гликемии, множественных сопутствующих заболеваний, лекарственных взаимодействий, гипогликемии в анамнезе или отсутствия распознавания гипогликемии, нарушения функции почек или приема ПСМ или инсулина);
• подверженность риску возникновения других побочных эффектов сахароснижающих препаратов;
• преимущества (польза) терапии неопределенны вследствие ослабленности, деменции или ограниченной продолжительности жизни [31].
При этом авторы рекомендаций совершенно справедливо обозначают необходимые клинические решения: деинтенсификация сахароснижающей терапии (deprescribing) препаратами, способствующими развитию гипогликемии; деинтенсификация терапии у пациентов, испытывающих или находящихся в группе риска неблагоприятных эффектов; индивидуализация глике-мических целей и деинтенсификация терапии в соответствии с ними [31]. Мы полагаем, что во всех обозначенных нами случаях избыточности терапии требуется как минимум скорейшая дополнительная индивидуальная клиническая оценка, а в старшей группе пациентов — деинтенсификация терапии.
В своей работе мы сконцентрировали внимание на пациентах старшей возрастной группы, как наиболее уязвимых для клинических последствий избыточной са-хароснижающей терапии. Именно этой группе пациентов посвящены исследования и клинические рекомендации зарубежных коллег. Однако следует помнить, что понятия «избыточность» и «деинтенсификация» терапии универсальны и применимы к определенным клиническим ситуациям, которые возможны в любом возрасте. В отсутствие единого подхода еще сложнее обсуждать данную тему в группе пациентов более молодого возраста. В нашем исследовании жесткий контроль гликемии был достигнут, несмотря на наличие факторов риска тяжелой гипогликемии и одновременное применение ПСМ и/или инсулина у 8,33% пациентов молодого и среднего возраста. Как правило, в реальной клинической практике в подобных случаях врачебное решение основывается прежде всего на переносимости терапии, т.е. наличии гипогликемии, в том числе эпизодов самозаявленной легкой гипогликемии. Однако следует помнить о феномене нарушения распознавания гипогликемии. Так, отсутствие и нарушение распознавания гипогликемии, по российским данным, встречается у пациентов с СД2 в 21,1 и 32,1% случаев соответственно и не зависит от длительности диабета и инсулинотерапии как таковой [32]. Таким образом, несмотря на редкость регистрации среди лиц молодого и среднего возраста с СД2, ситуации
избыточности терапии возможны и могут быть клинически недооценены.
В российских «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным СД» ясно обозначается необходимость снижения риска гипогликемии, тем не менее отсутствуют четкие рекомендации по их профилактике [2, 33]. Своевременная деинтенсификация лекарственной нагрузки как вариант оптимизации саха-роснижающей терапии, безусловно, нуждается в полноценном внимании экспертов. В недавно опубликованном отечественном обзоре современной литературы, посвященной данной теме, авторами справедливо обозначены основные цели разработки концепции депрескрайбинга сахароснижающих препаратов: формирование четких показаний, дальнейшее изучение результатов депрескрайбинга сахароснижающих средств в клинических исследованиях; разработка алгоритма и промежуточных точек контроля его результатов; подготовка соответствующих клинических рекомендаций [33].
Ограничения исследования. Можно предполагать, что не все факторы, влияющие на клиническую трактовку HbA1c и упомянутые выше, были отражены в регистре. В связи с отсутствием в нем данных о функциональной активности и наличии/отсутствии старческой астении/ деменции эти параметры не учитывались при расчете целевого HbA1c, что могло привести к занижению уровня целевого HbA1c и, соответственно, к недооценке распространенности избыточного снижения HbA1c среди больных с СД2 в старшей возрастной группе.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Используя выборку пациентов СД2 из регионального регистра СД, мы показали, что уровень HbA1c <6,5% отмечается в четверти случаев (24,62%), в том числе HbA1c <6,0% был зарегистрирован в 97 случаях, что составило треть от всех случаев жесткого контроля гликемии. При этом большинство наблюдений HbA1c <6,5% приходилось на пациентов 60 лет и старше (79,73%). В старшей возрастной группе (в сравнении с пациентами молодого и среднего возраста) значимо чаще выявлялся HbA^ <7% (р<0,05), имелась тенденция к большей частоте HbA1c <6,5%, отражающей жесткий контроль гликемии (р=0,067). Среди пациентов пожилого и старческого возраста, имевших HbA1c <6,5%, в 41,53% наблюдений имелись факторы риска тяжелой гипогликемии, в четверти случаев в терапии СД2 применялись ПСМ и/или инсулин (24,58%), практически каждый пятый пациент (19,07%), имея АССЗ и/или ХБП 3-5 ст., получал ПСМ и/или инсулин. Среди пациентов молодого и среднего возраста с HbA1c <6,5% в 8,33% случаев имелись факторы риска тяжелой гипогликемии при наличии терапии ПСМ и/или инсулином. По нашим данным, как минимум четверть пациентов старшей возрастной группы (24,58%) нуждаются в деинтенсификации терапии. Принимая во внимание позицию некоторых экспертных сообществ по определению целевого диапазона HbA1c в старшей возрастной группе, потребность в деинтенсификации сахароснижающей терапии может быть еще более высокой. Требуются дальнейшие исследования с целью разработки полноценной отечественной концепции деинтенсификации сахароснижающей терапии.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Финансирование работы. Работа проведена за счет бюджетных средств организаций.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов. Друк И.В. — концепция и дизайн исследования,
анализ полученных данных, написание текста; Снарская Д.И. — обработка материалов, анализ полученных данных; Горощеня О.И. — сбор и обработка материалов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.
Благодарности. Авторы выражают благодарность Родионо-вой Л.Ю. — главному специалисту-эндокринологу МЗ Омской области за техническую поддержку.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ j REFERENCES
1. Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., и др., Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: что изменилось за последнее десятилетие? // Терапевтический архив. — 2019. — №10. — С. 4-13. [Shestakova MV, Vikulova OK, Zheleznyakova AV, et al. Diabetes epidemiology in Russia: what has changed over the decade? Therapeutic Archive. 2019;91(10):4-13. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.26442/00403660.2019.10.000364
2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 9-й выпуск // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №S1-1. —
C. 1-144. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, et al. Standards of specialized diabetes care. Ed. by Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY. 9th edition. Diabetes Mellitus. 2019;22(S1-1):1-144. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM221S1
3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., и др. Атлас регистра сахарного диабета Российской Федерации. Статус 2018 г. // Сахарный диабет. — 2019. — №22(2S). — С. 4-61. [Dedov II, Shestakova MV, Vikulova OK, et al. Atlas of the diabetes register of the Russian Federation. Status 2018. Diabetes Mellitus. 2019;22(2S):4-61. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM12208
4. Lipska KJ, Ross JS, Miao Y, et al. Potential overtreatment of diabetes mellitus in older adults with tight glycemic control. JAMA Intern Med. 2015;175(3):356-362.
doi: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2014.7345
5. Sonmez A, Tasci I, Demirci I, et al. A Cross-Sectional Study of Overtreatment and Deintensification of Antidiabetic and Antihypertensive Medications in Diabetes Mellitus: The TEMD Overtreatment Study. Diabetes Ther. 2020;11(5):1045-1059. doi: https://doi.org/10.1007/s13300-020-00779-0
6. McAlister FA, Youngson E, Eurich DT. Treatment Deintensification Is Uncommon in Adults With Type 2 Diabetes Mellitus. CircCardiovasc Qual Outcomes. 2017;10(4). doi: https://doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.116.003514
7. Makam AN, Nguyen OK. An Evidence-Based Medicine Approach to Antihyperglycemic Therapy in Diabetes Mellitus to Overcome Overtreatment. Circulation. 2017;135(2):180-195. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022622
8. McAlister FA, Youngson E, Eurich DT. Effects of Intensive Blood-Pressure Control in Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2010;362(17):1575-1585. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1001286
9. McAlister FA, Youngson E, Eurich DT. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2545-2559. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0802743
10. McAlister FA, Youngson E, Eurich DT. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-2572. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0802987
11. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2009;360(2):129-139. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0808431
12. Hemmingsen B, Lund SS, Gluud C, et al. Intensive glycaemic control for patients with type 2 diabetes: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis of randomised clinical trials. BMJ. 2011;343(24-1):d6898-d6898. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.d6898
13. Rodríguez-Gutiérrez R, Montori VM. Glycemic control for patients with type 2 diabetes mellitus: our evolving faith in the face
of evidence. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2016;9:504-512. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.116.002901
14. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care. 2020;43(1):S1-S212.
15. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2018;61(12):2461-2498. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5
16. Tseng CL, Soroka O, Maney M, et al. Assessing potential glycemic overtreatment in persons at hypoglycemic risk. JAMA Intern Med. 2014;174(2):259-268.
doi: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2013.12963
17. Lipska KJ, Warton EM, Huang ES, et al. HbA1c and risk of severe hypoglycemia in type 2 diabetes: the Diabetes and Aging Study. Diabetes Care. 2013;36(11):3535-3542. doi: https://doi.org/10.2337/dc13-0610
18. Davis TM, Brown SG, Jacobs IG, et al. Determinants of severe hypoglycemia complicating type 2 diabetes: the Fremantle diabetes study. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5):2240-2247. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2009-2828
19. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0802743
20. Zoungas S, Chalmers J, Neal B, et al. ADVANCE-ON Collaborative Group. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014;371:1392-1406. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1407963
21. Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009;52(1 1):2288-2298. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-009-1470-0
22. Ray KK, Seshasai SRK, Wijesuriya S, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2009;373(9677):1765-1772. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60697-8
23. Kelly TN. Systematic Review: Glucose Control and Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes. Ann Intern Med. 2009;151(6):394-403. doi: https://doi.org/10.7326/0003-4819-151-6-200909150-00137
24. Boussageon R, Bejan-Angoulvant T, Saadatian-Elahi M, et al. Effect of intensive glucose lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2011;343(1):d4169-d4169. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.d4169
25. Fox CS, Golden SH, Anderson C, et al. Update on Prevention of Cardiovascular Disease in Adults With Type 2 Diabetes Mellitus in Light of Recent Evidence: A Scientific Statement From the American Heart Association and the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2015;38(9):1777-1803. doi: https://doi.org/10.2337/dci15-0012
26. Sonmez A, Tasci I, Demirci I, et al. A Cross-Sectional Study of Overtreatment and Deintensification of Antidiabetic and Antihypertensive Medications in Diabetes Mellitus: The TEMD Overtreatment Study. Diabetes Ther. 2020;11(5):1045-1059. doi: https://doi.org/10.1007/s13300-020-00779-0
27. Pirela DV, GARG R. 399-P: Deintensification of Diabetes Treatment in Elderly Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes. 2019;68(1):399-P. doi: https://doi.org/10.2337/db19-399-P
28. Araki E, Goto A, Kondo T, et al. Japanese Clinical Practice Guideline for Diabetes 2019. J Diabetes Investig. 2020;11(4):1020-1076.
doi: https://doi.org/10.1111/jdi.13306
29.
30.
31.
32.
Boussageon R, Bejan-Angoulvant T, Saadatian-Elahi M, et al. Guidelines Abstracted from the American Geriatrics Society Guidelines for Improving the Care of Older Adults with Diabetes Mellitus: 2013 Update. J Am Geriatr Soc. 2013;61(11):2020-2026. doi: https://doi.org/10.1111/jgs.12514 LeRoith D, Biessels GJ, Braithwaite SS, et al. Treatment of Diabetes in Older Adults: An Endocrine Society* Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(5):1520-1574. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2019-00198 Farrell B, Black C, Thompson W, et al. Deprescribing antihyperglycemic agents in older persons. Canadian Family Physician. 2017;63(11):832-843.
Климонтов В.В. Нарушение распознавания гипогликемии при сахарном диабете: эпидемиология, механизмы развития, терапевтические подходы // Сахарный
диабет. — 2018. — Т. 21. — №6. — С. 513-523. [Klimontov VV. Impaired recognition of hypoglycemia in diabetes mellitus: epidemiology, mechanisms of development, therapeutic approaches. Diabetes mellitus. 2018;21(6):513-523. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM9597 33. Ткачева О.Н., Остроумова О.Д., Котовская Ю.В., и др.
Депрескрайбинг сахароснижающих препаратов у пациентов пожилого и старческого возраста: современное состояние вопроса и обзор доказательной базы // Клиническая фармакология и терапия. — 2019. — №10. — С. 4-13. [Tkacheva ON, Ostroumova OD, Kotovskaya YuV, et al. Deprescribing of hypoglycemic drugs in elderly and senile patients: current state of the issue and review of the evidence base. Clinical pharmacology and therapy. 2019;28(3):62-67. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.32756/0869-5490-2019-3-62-67
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Друк Инна Викторовна, д.м.н., доцент [Inna V. Druk, MD, PhD, associate professor]; адрес: Россия, 644009, Омск,
ул. Ленина, д. 12 [address: 12 Lenina street, 644009 Omsk, Russia]; телефон: +79139641555;
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8317-7765; eLibrary SPIN: 9069-1518; e-mail: drukinna@yandex.ru
Снарская Диана Ильдаровна [Diana I. Snarskaya]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1733-802X; e-mail: dina.valieva.94654@mail.ru
Горощеня Оксана Ивановна [Oksana I. Goroshchenya]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6856-5225; e-mail: goroshchenya67@mail.ru
ЦИТИРОВАТЬ:
Друк И.В., Снарская Д.И., Горощеня О.И. Потенциальная избыточность терапии сахарного диабета 2 типа в реальной клинической практике: данные регистра Омской области // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24. — №2. — С. 100-110. doi: https://doi.org/10.14341/DM12469
TO CITE THIS ARTICLE:
Druk IV, Snarskaya DI, Goroshchenya OI. Potential overtreatment of type 2 diabetes therapy in real clinical practice: Omsk Oblast register data. Diabetes Mellitus. 2021;24(2):100-110. doi: https://doi.org/10.14341/DM12469
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА КАРДИОПРОТЕКТИВНЫХ СВОЙСТВ ЭМПАГЛИФЛОЗИНА, КАНАГЛИФЛОЗИНА И СИТАГЛИПТИНА У КРЫС С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
© А.В. Симаненкова1,2*, С.М. Минасян1,2, Т.Л. Каронова1,2, Т.Д. Власов2, Н.В. Тимкина1, А.К. Хальзова2, О.С. Фукс1, А.А. Шимшилашвили1, В.А. Тимофеева1, Ю.Ю. Борщев1, М.М. Галагудза1,2
1Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова, Санкт-Петербург
2Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова,
Санкт-Петербург
АКТУАЛЬНОСТЬ. Инфаркт миокарда (ИМ) занимает лидирующие позиции в структуре смертности больных сахарным диабетом 2 типа (СД2), в связи с чем необходимо отдавать предпочтение сахароснижающим препаратам с оптимальными кардиопротективными свойствами. Сравнительное изучение защитных эффектов различных представителей класса ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера-2 при экспериментальном ИМ в рамках одного исследования не производилось.
ЦЕЛЬ. Оценить влияние эмпаглифлозина (ЭМПА) и канаглифлозина (КАНА) в сравнении с ситаглиптином (СИТА) на параметры гемодинамики и площадь повреждения миокарда у крыс с моделью СД2 при экспериментальном ИМ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. У крыс Вистар моделировался СД за счет 4-недельной высокожировой диеты и введения никотинамида 230 мг/кг и стрептозотоцина 60 мг/кг. Через 4 нед после индукции СД были сформированы группы «СД+СИТА» — терапия СИТА 50 мг/кг, «СД+ЭМПА» — терапия ЭМПА 2 мг/кг, «СД+КАНА» — терапия КАНА 25 мг/кг per os 1 раз в день 8 нед. Животные группы «СД» оставались без лечения последующие 8 нед. Крысы контрольной группы находились на стандартном рационе. Через 16 нед от начала эксперимента воспроизводилась транзиторная глобальная ишемия миокарда. Оценивались параметры гемодинамики и площадь некроза миокарда.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Площадь некроза была больше в группе «СД», чем в контрольной группе (р=0,018). В группе «СД+СИТА» размер инфаркта не отличался от такового в группе «СД» (62,92 (41,29; 75,84) и 57,26 (45,51; 70,08)% соответственно, р=0,554). Площадь некроза в группах «СД+ЭМПА» и «СД+КАНА» была меньше, чем в группе «СД» (37,90 (20,76; 54,66)%, 46,15 (29,77; 50,55) vs 57,26 (45,51; 70,08)%, р=0,008 и р=0,009 соответственно). Размеры некроза не отличались между группами «СД+ЭМПА» и «СД+КАНА» (р=0,630). В группе «СД+КАНА» выраженность ишемической контрактуры была меньше, чем на фоне всех других сахароснижающих препаратов. В группе «СД+ЭМПА» наблюдалось нарастание коронарного кровотока по сравнению с группами «СД», «СД+КАНА» и «СД+СИТА».
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. СИТА не оказывает кардиопротективного эффекта в условиях ишемического-реперфузионного повреждения у крыс с СД2. ЭМПА и КАНА обладают инфаркт-лимитирующими свойствами сходной выраженности. ЭМПА способен увеличивать скорость коронарного кровотока, кардиопротективное действие КАНА ассоциировано с уменьшением ишемической контрактуры.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа; инфаркт миокарда; кардиопротекция; эмпаглифлозин; канаглифлозин; ситаглиптин
COMPARATIVE EVALUATION OF EMPAGLIFLOZIN, CANAGLIFLOZIN AND SITAGLIPTIN CARDIOPROTECTIVE PROPERTIES IN RATS WITH EXPERIMENTAL TYPE 2 DIABETES MELLITUS
© Anna V. Simanenkova1,2*, Sarkis M. Minasian1,2, Tatiana L. Karonova1,2, Timur D. Vlasov2, Natalya V. Timkina1, Aleksandra K. Khalzova2, Oksana S. Fuks1, Anzhelika A. Shimshilashvili1, Valeria A. Timofeeva1, Yury Yu. Borshchev1, Michael M. Galagudza12
1Almazov National Medical Research Centre, Saint-Petersburg, Russia 2Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, Saint-Petersburg, Russia
BACKGROUND; Myocardial infarction (MI) is one of the leading causes of mortality in patients with type 2 diabetes mellitus (DM), therefore it is essential to give preference to a glucose-lowering drug having optimal cardioprotective properties. A comparative study of the various sodium-glucose co-transporter inhibitors representatives' protective effects in experimental MI was not carried out within the framework of one study.
AIM: To evaluate the influence of empagliflozin (EMPA) and canagliflozin (CANA), in comparison with sitagliptin (SITA), on hemodynamic parameters and myocardial damage area in rats with diabetes type 2 model in experimental MI.
© Endocrinology Research Centre, 2021_Received: 19.12.2020. Accepted: 26.02.2021._BY NC ND
MATERIALS AND METHODS: Type 2 DM was modelled in Wistar rats by means of 4-week high-fat diet followed by nicotinamide 230 mg/kg and streptozotocin 60 mg/kg administration. 4 weeks after DM induction the following groups were made: «DM+SITA» — treatment with SITA 50 mg/kg, «DM+EMPA» — treatment with EMPA 2 mg/kg, «DM+CANA» — treatment with CANA 25 mg/kg per os once daily for 8 weeks. Animals in «DM» group remained untreated for the following 8 weeks. Rats in control group were fed with standard chow. 16 weeks after the experiment beginning transient global myocardial ischemia was modelled in all rats. Hemodynamic parameters and myocardium necrosis area were evaluated.
RESULTS: The necrosis area was larger in «DM» group, than in control one (p=0.018). Infarction size in «DM+SITA» did not differ from that in «DM» group (62.92(41.29;75.84) and 57.26(45.51;70.08)%, p=0.554). Necrosis area in «DM+EMPA» and «DM+CANA» groups was smaller than in «DM» group (37.90(20.76;54.66)%, 46.15(29.77;50.55) vs 57.26(45.51;70.08)%, p=0.008 and p=0.009, respectively). Necrosis size did not differ between «DM+EMPA» and «DM+CANA» groups (p=0.630). Ischemic contracture in «DM+CANA» group was less prominent than under the use of all other glucose-lowering drugs. We observed increase of coronary blood flow in «DM+EMPA» group, in comparison with «DM», «DM+CANA» and «DM+SITA» groups.
CONCLUSIONS: SITA does not have cardioprotective effect in ischemia-reperfusion injury in diabetic rats. EMPA and CANA have similarly prominent infarct-limiting properties. EMPA is able to increase coronary blood flow, whereas cardioprotective action of CANA is associated with ischemic contracture diminishing.
KEYWORDS: type 2 diabetes mellitus; myocardial infarction; cardioprotection; empagliflozin; canagliflozin; sitagliptin
В настоящее время сахарный диабет (СД) является глобальной проблемой, и по данным Атласа IDF 2019 г. установлено, что этим заболеванием страдают 463 млн человек, то есть каждый 11-й в возрасте от 20 до 79 лет [1]. Вместе с тем в структуре смертности больных СД одно из передовых мест занимает инфаркт миокарда (ИМ), который также относят и к одному из наиболее частых осложнений СД 2 типа (СД2). В России на 2019 г. 8,29 млн человек страдают СД, при этом ишемическая болезнь сердца, в частности ИМ, выявляется практически у 40% больных [1]. В этой связи в современных российских [2] и зарубежных [3] алгоритмах в терапии СД лидирующие позиции занимают сахароснижающие препараты, обладающие плейотропным кардиопротективным эффектом, потенциально способные снижать частоту развития фатального и нефатального ИМ.
Особый интерес в последние годы привлекают препараты класса ингибиторов натри й-глюкозного ко-транспортера (иНГЛТ-2). Результаты международного мультицентрового исследования EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) показали, что применение эмпа-глифлозина (ЭМПА) у пациентов с СД2 позволяет снизить общую и сердечно-сосудистую смертность, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, в то же время достоверно не влияя на частоту развития нефатальных ИМ [4]. Данные последнего суб-анализа EMPA-REG OUTCOME свидетельствую о том, что ЭМПА предотвращает риск не только первых, но и повторных событий. И если в отношение первых событий - нефатальных инфарктов -достоверного отличия показано не было, то, если говорить об общих (первых и повторных) событиях, у пациентов с СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями лечение эмпаглифлозином привело к снижению относительного риска развития ИМ на 21% (ОР 0,79 ДИ (0,620, 0,998)) [5]. Аналогично, в исследовании CANVAS (CANagliflozin cardiovascular Assessment Study) канаглифлозин (КАНА) продемонстрировал способность снижать частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, однако частота ИМ не отличалась в группе больных СД2, получавших КАНА, по сравнению с плацебо [6].
Особого внимания, на наш взгляд, заслуживает изучение влияния иНГЛТ-2 не только на частоту развития ИМ, но и на тяжесть его течения, обусловленную в первую очередь объемом поражения миокарда, а также на исходы заболевания.
В настоящее время существует ограниченное число экспериментальных работ, освещающих влияние иНГЛТ-2 на объем некроза миокарда и выживаемость после ИМ, а результаты имеющихся — довольно противоречивы [7-10]. В нескольких работах показано, что ЭМПА не обладает инфаркт-лимитирующим потенциалом, несмотря на положительное влияние на суррогатные конечные точки [7, 8]. Так, в исследовании S.R. Yurista и соавт. терапия ЭМПА как до, так и после моделирования ИМ не повлиял на размер некроза. В то же время фракция выброса левого желудочка у животных, получавших ЭМПА, была достоверно выше, чем в контрольной группе. Дополнительно к этому применение ЭМПА уменьшало выраженность гипертрофии кардиомиоцитов, интерстициального фиброза и оксидативного стресса [7]. Hiroto Oshima и соавт. выявили, что применение ЭМПА в течение 14 дней до моделирования ишемии у крыс с экспериментальным СД позволяет улучшить показатели выживаемости на 70%, несмотря на отсутствие достоверных различий в объеме ИМ у крыс, получавших и не получавших ЭМПА [8]. Следует отметить, что моделирование было проведено на крысах без диабета.
Недавно было опубликовано проспективное, многоцентровое, рандомизированное, двойное-слепое, пла-цебо-контролируемое исследование на 105 пациентах EMBODY, которое демонстрирует влияние эмпаглифло-зина на симпатическую активность у пациентов с острым инфарктом миокарда и СД2, в котором было показано, что раннее назначение эмпаглифлозина пациентам с ОИМ с СД2 может быть эффективным для улучшения иннервации сердца без каких-либо побочных эффектов. Авторы обсуждают потенциальные механизмы, которые могут лежать в основе благоприятного эффекта класса ингибиторов SGLT2 в отношение ИМ [9].
КАНА же, напротив, по данным ряда исследователей, продемонстрировал достоверный инфарктлимитирую-
щий эффект. Так, A.A. Sayour и соавт. показали, что болюс-ное введение КАНА через 5 мин после начала ишемии миокарда крысам без СД приводит к уменьшению размера некроза по сравнению с применением физиологического раствора. Кроме того, авторы наблюдали более низкий уровень тропонина Т в группе животных, получавших КАНА. Препарат также улучшал систолическую и диастолическую функции миокарда левого желудочка, нарушение которых имело место вследствие ишемичес-кого и реперфузионного повреждения [10]. Результаты другого исследования, опубликованные в 2019 г., подтвердили, что назначение КАНА в течение 4 нед до моделирования ИМ как у крыс без СД, так и у крыс с СД вызывает уменьшение объема повреждения миокарда [11].
Насколько нам известно, результаты непосредственного сравнения эффектов ЭМПА и КАНА в рамках одного исследования в литературе отсутствуют. В связи с этим представляется актуальным проведение такого исследования для уточнения плейотропных эффектов и выбора наиболее эффективного, в отношении кардиопротектив-ных свойств, сахароснижающего препарата с целью оптимизации схем терапии СД2.
Нами были выбраны эти два представителя класса иНГЛТ-2 в связи с имеющимися между ними различиями в степени селективности действия на натрий-глюкозный ко-транспортер (НГЛТ) 1 и 2 типа. В качестве препарата сравнения был использован ситаглиптин (СИТА) как представитель класса ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4). Результаты международных рандомизированных клинических исследований [12] продемонстрировали, что данный препарат не увеличивает кардиова-скулярный риск, однако и не обладает дополнительным кардиопротективным действием, не приводя к уменьшению частоты развития нефатальных ИМ и не снижая сердечно-сосудистую смертность по сравнению с плацебо («non-inferiority»). Аналогично, в большинстве представленных экспериментальных работ [13, 14] описано положительное влияние иДПП-4 на суррогатные конечные точки, такие как функциональное состояние миокарда, оцененное при помощи эхокардиографии, или степень выраженности фиброза, и не подтверждена возможность препаратов этого класса уменьшать объем повреждения миокарда. Таким образом, СИТА, как один из наиболее широко использующихся в клинической практике иДПП-4, может рассматриваться в качестве препарата сравнения с нейтральным влиянием на жесткую конечную точку, каковой является объем некроза миокарда.
ЦЕЛЬ
Изучить влияние ЭМПА и КАНА в сравнении с СИТА на параметры гемодинамики и размер некроза миокарда у крыс с СД в условиях экспериментального ИМ.
МЕТОДЫ
Дизайн
Крысы стока Вистар в течение 4 нед и далее в ходе эксперимента находились на диете с высоким содержанием насыщенных жиров (22%). Через 4 нед от начала опыта осуществлялось введение раствора никотинамида (Nicotimamide, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, США) 230 мг/кг
внутрибрюшинно в качестве панкреатопротектора, через 15 мин — раствора стрептозотоцина (Streptozotocin, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, США) 60 мг/кг внутрибрюшинно в качестве панкреатотоксина для индукции СД2. Подобная методика моделирования СД2 при помощи содержания животных на диете, богатой насыщенными жирами, с последующим применением никотинамида и стрептозотоцина, применяется в экспериментальных исследованиях [15].
На 2-е и 3-и сутки после введения никотинамида и стрептозотоцина производилось определение гликемии в крови из хвостовой вены. Нормальными считались значения гликемии от 3,3 до 7,8 ммоль/л, поскольку измерение производилось не натощак. При выявлении в 2 измерениях, выполненных в разные дни, гликемии больше 11,1 ммоль/л диагностировался СД. При обнаружении меньших значений гликемии хотя бы в одном из измерений выполнялся пероральный глюкозотоле-рантный тест (ПГТТ). Определение гликемии производилось исходно (натощак), а также через 15, 30 и 60 мин после зондового введения 40% раствора глюкозы 3 г/кг массы тела животного. При выявлении во время ПГТТ, после введения глюкозы, в любой из точек гликемии больше 11,1 ммоль/л диагностировался СД. В случае обнаружения меньших значений гликемии такие животные исключались из дальнейшего эксперимента.
Через 4 нед после введения никотинамида и стрептозотоцина производилось повторное определение гликемии. В последующем животные были разделены на группы «СД» (без лечения), «СД+СИТА» (крысы с СД, получающие терапию СИТА), «СД+ЭМПА» (крысы с СД, получающие терапию ЭМПА), «СД+КАНА» (крысы с СД, получающие терапию КАНА).
Наблюдение за крысами и введение исследуемых препаратов продолжалось в течение 8 нед.
Параллельно была создана группа «Контроль» — крысы без СД, содержавшиеся на стандартном корме в течение 16 нед эксперимента.
Через 16 нед от начала опыта во всех группах осуществлялось моделирование транзиторной ишемии миокарда с применением методики перфузии изолированного сердца, с оценкой параметров гемодинамики и площади некроза миокарда при помощи окраски срезов раствором 2,3,5-трифенилтетразолия хлорида.
Дизайн исследования представлен на рис. 1.
КРИТЕРИИ СООТВЕТСТВИЯ И УСЛОВИЯ ПРОВЕДЕНИЯ
Исследование выполнялось на крысах-самцах стока Вистар массой 150-250 г, полученных из питомника лабораторных животных «Пущино», на базе Центра доклинических и трансляционных исследований Института экспериментальной медицины НМИЦ им. В.А. Алмазова.
Крысы содержались не более чем по 5 голов в одной клетке, на неограниченном потреблении корма и воды, при фиксированном световом режиме 12.00:12.00 ч (свет:темнота). Температура поддерживалась в пределах 22-25° С, относительная влажность — 50-70%.
Длительность карантина (акклиматизационного периода) для всех животных составляла 14 дней. В течение карантина проводился ежедневный осмотр каждого
