Молекулярный мониторинг уровня транскрипта runx1-runx1t1-позитивного острого миелобластного лейкоза на фоне терапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

554 V Евразийский гематологический форум КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ

МОЛЕКУЛЯРНЫЙ МОНИТОРИНГ УРОВНЯ ТРАНСКРИПТА RUNX1-RUNX1T1-ПОЗИТИВНОГО ОСТРОГО МИЕЛОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА НА ФОНЕ ТЕРАПИИ

С.О. Кузин, Л.Л. Гиршова, Е.Г. Овсянникова, Е.Н. Горюнова, Р.И. Вабищевич, А.В. Петров, Д.В. Моторин, Д.В. Бабенецкая, В.В. Иванов, Ю.А. Алексеева, А.Ю. Зарицкий

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация

Цель. Оценить динамику уровня RUNX1-RUNX1T1 и соответствующих клинических проявлений в ходе мониторинга на различных этапах программной терапии и после ее завершения.

Материалы и методы. Описание 12 случаев острого миело-бластного лейкоза с изолированной экспрессией RUNX1-RUNX1T1 и в сочетании с различными молекулярными и цитогенетически-ми аномалиями, а также длительный мониторинг экспрессии гена методом количественного определения RUNX1-RUNX1T1 ПЦР в реальном времени. Пациентам с гиперэкспрессией WT1 в дебюте проводился параллельный мониторинг экспрессии RUNX1-RUNX1T1 и WT1.

Характеристика пациентов представлена в таблице.

MOLECULAR MONITORING

OF RUNX1-RUNX1T1-POSITIVE TRANSCRIPT LEVELS IN ACUTE MYELOBLASTIC LEUKEMIA DURING THERAPY

SO Kuzin, LL Girshova, EG Ovsyannikova, EN Goryunova, RI Vabishchevich, AVPetrov, DVMotorin, DVBabenetskaya, VV Ivanov, YuA Alekseeva, AYu Zaritskii

VA Almazov National Medical Research Center, Saint Petersburg, Russian Federation

Aim. To assess the dynamics of RUNX1-RUNX1T1 level and the corresponding clinical manifestations at different stages and at the end of program chemotherapy.

Materials & Methods. The research includes 12 cases of AML with isolated expression of RUNX1-RUNX1T1 and in combination with various molecular and cytogenetic abnormalities. Long-term monitoring of RUNX1-RUNX1T1 expression by real-time PCR was performed. Patients with WT1 overexpression at the onset of the disease were included into the parallel monitoring of RUNX1-RUNX1T1 and WT1 expression.

Characteristics of the patients are presented in the table.

о 03

И

^ «

€ 56

ф a

E £

<s о

ü с

I-

a

л

* £

О + с

ас ф <и

>s ш t

ф а 1

со g о

о.

ф

а s

ас

i ! I- я

ä s = о

£ =

fc я

о Ч

л

р

с- <к

а то С Е О

(Л

'(Л о

(Л ra

(Л >

<5 и +

<u X "D с о (0

> <u <U о 1Л

<B in £ ra 'й 0) 3 Si О О

< X ш <5 о. > X

<5

с

о

тз

■D <

<5 £

а о

М 26 М - - - - - Первичный - М 26 М - - - - - Primary -

О 22 М - - - del(9) - Первичный - О 22 М - - - del(9) - Primary -

И 29 М - + - del(6)(q24), del(7)(q22) - Первичный + I 29 М - + - del(6)(q24), del(7)(q22) - Primary +

Г 17 М - - + del(9) BAALC Первичный - G 17 М - - + del(9) BAALC Primary -

А 40 М - - + - - Первичный - А 40 М - - + - - Primary -

П 40 Ж + + + - FLT3-ITD, BAALC Первичный + P 40 F + + + - FLT3-ITD, BAALC Primary +

Д 46 М + + + - CKIT-ITD (экзон 11), BAALC Первичный + D 46 М + + + - CKIT-ITD (11 exon), BAALC Primary +

П 28 М - + + -Y BAALC Рецидив + P 28 М - + + -Y BAALC Relapse +

Р 48 Ж + - + - CKIT D816V, BAALC Рецидив - R 48 F + - + - CKIT D816V, BAALC Relapse -

К 50 Ж + - - - BAALC Первичный - К 50 F + - - - BAALC Primary -

Д 44 Ж - - + - BAALC Первичный + D 44 F - - + - BAALC Primary +

З 56 Ж - - - del(9) - Первичный + Z 56 F - - - del(9) - Primary +

Всем пациентам с целью индукции ремиссии проводилась химиотерапия в режиме «7+3». В качестве основного курса консолидирующей химиотерапии использовался режим HiDAC. Пациентам при рецидивах проводилась полихимиотерапия по схеме FLAG. В рамках консолидирующей терапии 6 пациентам была выполнена родственная аллогенная трансплантация костного мозга (аллоТКМ).

Результаты. Частота рецидивов в течение года в группе со сниженным уровнем экспрессии RUNX1-RUNX1T1 > 2 log составила 22 % в сравнении с пациентами с меньшим уровнем снижения транскрипта (100 %) (p = 0,05). Снижение уровня RUNX1-RUNX1T1 > 2 log после индукционной терапии статистически значимо улучшало показатели безрецидивной выживаемости — 67 vs 0 % (p = 0,001). Также наблюдалось длительное сохранение уровня

All patients received "7+3" chemotherapy as induction therapy. HiDAC combination was used as basic consolidation chemotherapy. Patients with relapsed MM received FLAG chemotherapy. As part of the consolidation therapy, 6 patients received allogeneic bone marrow transplantation (allo-BMT) from the family members (from related donors).

Results. The relapse rate within the first year in the group with a lower RUNX1-RUNX1T1 expression (> 2 log) was 22 % compared to the patients with higher RUNX1-RUNX1T1 transcript levels (100 %) (p = 0.05). The decrease in the RUNX1-RUNX1T1 expression > 2 log after the induction therapy significantly improved the disease-free survival (67 % vs 0 %, p = 0.001). There was also a long-term retention of the RUNX1-RUNX1T1 transcript level after the completion of chemotherapy without relapses. The BAALC overexpression was associated with

http://bloodjournal.ru/ V Евразийский гематологический форум 555

транскрипта RUNX1-RUNX1T1 после завершения программной терапии, без развития рецидивов. При наличии гиперэкспрессии BAALC безрецидивная выживаемость составила по сравнению с группой, не имеющей гиперэкспрессии данного гена, 50 vs 80 %, (p = 0,04). Экспрессия CD56 также статистически значимо ухудшала результаты безрецидивной выживаемости — 67 vs 100 % при отсутствии экспрессии (p = 0,025). У 11 пациентов сохранялась минимальная остаточная болезнь (МОБ) по RUNX1-RUNX1T1, в то же время отмечалась нормализация WT1. Нарастание уровня RUNX1-RUNX1T1 на фоне сохранения костномозговой ремиссии более чем на 1 log приводило к развитию костномозгового рецидива в течение 5-18 нед. Нарастание уровня WT1 отмечалось в более поздние сроки — на 2-4-й неделе от момента увеличения RUNX1-RUNX1T1.

Заключение. Группа пациентов с t(8;21)(q22;q22) при одинаково высокой частоте достижения ремиссии является гетерогенной по показателям безрецидивной и общей выживаемости. Выявление в дебюте заболевания гиперэкспрессии BAALC, мутаций CKIT D816V, FLT3-ITD и CD56+ позволяет предположить высокую вероятность развития рецидивов заболевания и отнести данных пациентов в группу неблагоприятного прогноза с показаниями к выполнению аллоТКМ в первой ремиссии заболевания. Количественная оценка RUNX1-RUNX1T1 на постиндукционных этапах лечения может позволить обеспечить индивидуализированный подход к терапии. Количественное определение WT1 может использоваться как метод мониторинга МОБ, однако он является менее чувствительным, чем RUNX1-RUNX1T1.

Конфликты интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

Источники финансирования. Работа не имела спонсорской поддержки.

lower disease-free survival rate (50 % vs 80 %, p = 0.04). Expression of CD 56 was also associated with lower disease-free survival (67 % vs 100 %, p = 0.025). In 11 patients, MRD was retained for RUNX1-RUNX1T1, while normal levels of WT1 were observed. The increase in the level of RUNX1-RUNX1T1 due to preservation of bone marrow remission > 1 log led to the development of bone marrow relapse within 5-18 weeks. The increase in the WT1 level was on weeks 2-4 from the increase in RUNX1-RUNX1T1 transcript levels.

Conclusion. Patients with t(8;21)(q22;q22) with an equally high frequency of remission is heterogeneous in terms of disease-free and overall survival. Detection of the BAALC overexpression in the beginning of the disease, CKIT D816V, FLT3-ITD mutations, and CD56+ suggests a high probability of recurrence of the disease and allows fitting these patients to the unfavorable prognosis group with prescription of allo-BMT in the first remission of the disease. The quantification of RUNX1-RUNX1T1 at the post-induction stages of treatment provides an individualized approach to therapy. The quantification of WT1 can be used as a method of monitoring MRD, but it is less sensitive than the quantification of RUNX1-RUNX1T1.

Conflicts of interest. The authors declare no conflicts of interest.

Funding. The study received no external funding.

ЧАСТОТА, РАСПРОСТРАНЕНИЕ И ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ НЕУТОЧНЕННОЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ Т-КЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ В НЕСПЕЦИАЛИЗИРОВАННОМ ЦЕНТРЕ ЮЖНОЙ ИНДИИ

А. Лакшманан, Д. Сикри, С. Патил, A. Куриан, С. Аннапурнесвари, Ш. Наир

Отделение гистопатологии, больница Аполло, Ченнаи, Индия

Актуальность и цели. Согласно данным мировой литературы, периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) составляют около 12 % всех неходжкинских лимфом (НХЛ). Среди них неуточненные ПТКЛ являются наиболее распространенным подтипом (25,9 %).

Цель. Настоящее исследование проведено с целью определить частоту и оценить морфологические и иммунофенотипиче-ские характеристики ПТКЛ в течение 5 лет в неспециализированном центре в Южной Индии.

Материалы и методы. Данное ретроспективное исследование проводилось в отделении гистопатологии при больнице Аполло в Ченнаи (Индия) в течение 5 лет (с января 2010 г. по декабрь 2014 г.). В исследование были включены случаи с гистологически и иммунофенотипически подтвержденным диагнозом неуточненной ПТКЛ в соответствии с критериями ВОЗ 2008 г. Другие отдельные подтипы ПТКЛ были исключены из исследования. Исследование включало как образцы, полученные в этих центрах, так и образцы из других учреждений. Разрешение на проведение исследования было получено от наблюдательного совета больницы Аполло.

FREQUENCY, DISTRIBUTION AND IMMUNOMORPHOLOGIC FEATURES OF PERIPHERAL T-CELL LYMPHOMA, NOT OTHERWISE SPECIFIED IN A TERTIARY CARE CENTRE IN SOUTHERN INDIA

A Lakshmanan, D Sikri, S Patil, A Kurian, S Annapurneswari, S Nair

Department of Histopathology, Apollo Hospitals, Chennai, India

Background & Aims. In world literature, peripheral T-cell lymphomas (PTCL) constituted about 12 % of non-Hodgkin's lymphomas of which PTCL, NOS was the most common subtype (25.9 %). This study was undertaken to ascertain the frequency and to assess the morphologic and immunophenotypic characteristics of PTCL, NOS over a period of 5 years in a tertiary care referral centre in Southern India.

Materials & Methods. This retrospective study was done in the department of Histopathology, Apollo Specialty Hospitals, Chennai for a period of five years (January 2010 to December 2014). Cases with histologically and immunophenotypically confirmed diagnosis of PTCL, NOS according to the WHO 2008 criteria were included in the study and other distinct entities of PTCL were excluded. The study included both in-house samples as well as referral tissue from outside hospitals. Approval for the study has been obtained from Institutional review board at Apollo Hospitals.

Results. During this study period, non-Hodgkin's lymphomas (NHL) constitute 77.61 % of all lymphomas. PTCL formed about 12.55 % (251 cases) of all NHL. Peripheral T cell lymphoma, not otherwise specified (PTCL NOS) was the most common subtype (30.68 %). Patient's age ranged from 24 to 88 years (mean 53). Male to female ratio is 2:1. The