CC BY
5
ды эмоционального неблагополучия: сниженное настроение, превалирование отрицательных эмоций над положительными (вспыльчивость, агрессивность и замкнутость), у трети выявлен высокий уровень тревожности (вне зависимости от формы обучения). Большинство учащихся не выполняли требований учителя, занимались посторонними делами и громко разговаривали на уроках, проявляли двигательное беспокойство.
У учащихся с низким уровнем интеллекта преобладали так называемые квазипотребности (ложные потребности). Причем у каждого третьего школьника с квазипотребностями доминируют мотивация достижения формальных целей (высоких отметок) и мотивация комфортного исполнения официальной учебной деятельности (сохранение с учителем хороших отношений путем выполнения его задания). Около 15% школьников стараются утвердиться в формальном отношении, выглядеть лучше других учеников через демонстрацию своих знаний и достижений более высоких отметок, у 10,5% учащихся вообще отсутствует интерес к обучению. Наибольшее число учащихся с положительной мотивационной направленностью отмечено у лицеистов и гимназистов (р < 0,05).
Среди лицеистов с высоким уровнем интеллекта отсутствовали учащиеся с неудовлетворительной мотивацией, в то время как среди детей с высоким уровнем интеллекта, учащихся по традиционным формам, неудовлетворительная мотивация наблюдалась у 12,1 ± 1%.
Результаты исследования показали, что среди школьников с высоким и средним уровнями интеллекта число здоровых детей в 2—2,5 раза меньше, чем среди учащихся с низким уровнем интеллекта. Интеллектуально развитые школьники в отличие от учащихся с низким уровнем интеллекта имели достоверно (р < 0,05) лучшие показатели подвижности нервных процессов и высокую работоспособность. Отмечено, что среди учащихся гимназий и учебных заведений с традиционными формами обучения, обладающих высоким уровнем интеллекта, число детей с высокой работоспособностью в 13 раз меньше, чем среди учащихся лицеев (табл. 2).
Выводы. 1. Выявленные у школьников с низким уровнем интеллекта особенности свидетельствуют как о психологическом неблагополучии, так и о риске возникновения различных расстройств.
2. Напряжение компенсаторно-приспособительных механизмов может привести к рассогласованию биосистем, что в свою очередь может вызвать истощение резервов организма и способствовать срыву общих адаптивных возможностей. Таких учащихся достоверно больше обучается в общеобразовательных классах (р < 0,05).
3. Психофизиологический статус детей, обучающихся по интенсивным формам, более благоприятен, чем у школьников, обучающихся по традиционным программам.
4. Результаты исследования психофизиологического статуса учащихся позволяют рекомендовать включение в комплексные профилактические программы по оптимизации медицинского обслуживания школьников психологической помощи для предупреждения развития нервно-психических заболеваний, сохранения адаптационных резервов и повышения эффективности умственной работоспособности учащихся.
Литература
1. Глушкова Е. А., Орлова Е. В., Зеллис Ж. Н. // Гиг. и сан. - 1993. - № 10. - С. 43-45.
2. Дмитриев А. Д. // Гиг. и сан. — 1994. — № 8. — С. 32-33.
3. Зубкова В. М., Сапожникова Г. М. // Гиг. и сан. — 1982. - № 4. - С. 37-39.
4. Иванов Б. Я., Токаренко И. И., Куликова Т. Е. // Гиг. и сан. - 1993. - № 6 - С. 11-13.
5. Пляскина И. В. // Гиг. и сан. - 2000. - № 1. -С. 62-64.
6. Степанова М. И., Сазанюк 3. И. // Материалы VII Всероссийского съезда гигиенистов и санитарных врачей. - М., 1996. - С. 174-175.
Поступила 07.05.07
Summary. The paper presents the results of hygienic studies of the psychophysiological status of school children going to educational establishments of different kinds, which have established the best psychophysiological status in intensively taught schoolchildren.
Профилактическая токсикология и гигиеническое нормирование
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2008 УДК 614.7:54|.4]-074
С. А. Кирлан, Л. Ш. Сементеева, Л. А. Тюрина
МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДИЗАЙН И ПРОГНОЗ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ПО КОМПЛЕКСУ СВОЙСТВ АКТИВНОСТЬ-ТОКСИЧНОСТЬ
Уфимский государственный нефтяной технический университет
При определении стратегии синтеза и биоиспытаний важно наряду с целевым биоэффектом оценивать токсикологическое действие, конкретно острую токсичность — (мг/кг) [3]. В мире известно более 2 млн хими-
ческих соединений, для значительной части которых нет сведений о важнейших токсикологических характеристиках, необходимых для определения их опасности. Затраты на экспериментальное определение не всегда це-
Лргиена и санитария 3/2008
(CH,)6-C-NH I
сн3
Базовая структура с антигельминтной активностью
S02 -NH- С- NH
И /СН,
Г\ ш?
fjm Базовая структура 1, 1—1 где X1=CI, X2=SH
S02 -NH- С- NH
1-1
ш î
S02 -NH- С- NH
1-2
ITÂI .CH,
m? /"-=
О ,CH,
о
II
-NH- < )
сня| VO
Базовая структура 2,
где Х1, Х2-фрагменты, предлагаемые
к замене в первую очередь
_/СН3 0 Ч_/ '
\-o-ch2-c-nh-^ y-R,
2-1...5
Токсичность R R1 r2 «3
2-1 - H H H
2-2 no2 - H H
2-3 H H H H
2-4 сгн5 H Cl Cl
2-5 - H CH3 H
Структуры, сгенерированные с учетом антигельминтной или гербицидной активности и острой токсичности Шя, где для базовой структуры с антигельминтной активностью Д-"антитоксофор", 1—3
— номер места модификации одновременно по токсичности и антигельминтной активности (выделено квадратом); для структур 1 и 2 Т— фрагменты, модификация которых нежелательна с позиции токсичности, ГА — замена нежелательна по гербицидной активности для связей -Лг = С < , XI, Х2
— фрагменты, предлагаемые к замене в первую очередь с целью повышения гербицидных свойств и снижения токсичности нового соединения.
лесообразны и доступны. Оценки экспресс-прогноза позволяют выявить наиболее эффективные и безопасные препараты на ранних стадиях исследования [2]. При этом снижается риск позднего выявления их негативного воздействия на человека и окружающую среду. Эффективным рациональным подходом является экспрессная оценка токсичности химических соединений с использованием иерархических комплексов математических моделей прогноза, формируемых по результатам теоретических исследований связи между их строением и токсичностью. Широта диапазона значений ЬО50, с одной стороны, и значительные их отклонения в зависимости от условий постановки биологического эксперимента, с
другой, обусловливают целесообразность прогноза интервальных значений токсичности на основе методов теории распознавания образов [2]. Для выявления закономерностей, связывающих строение и биологическое действие, использовали компьютерную систему анализа связи структура—активность SARD-21 (Structure Activity Relationship & Design) [2, 3, 5].
Материалы и методы
Эксперименты проведены на 2200 белых крысах, 1220 белых беспородных мышах, 450 мышах линии СВА и 200 мышах линии С57В1/6, 300 морских свинках и 40 кро-
Прогнозные и экспериментальные оценки комплекса свойств
Соединение Прогноз Эксперимент
ГА PA ФА LDM, мг/кг ГА PA ФА LDj„, мг/кг
1-1 A _ _ 1800-2300 A — — 1446-2500
1-2 A — — > 5000 A — — > 5000
2-1 A A H 800-1000 A A H —
2-2 A A H 800-1000 A A H —
2-3 A A H 800-1000 A A H —
2-4 A A H 800-1000 A A H —
2-5 H A A 500-800 H A A —
Примечание. ГА — гербицидная активность, РА — рострегулирующая активность, ФА — фунгицидная активность, А — соединение прогнозируется как активное, Н — соединение прогнозируется как неактивное, — испытания не проводились.
ликах. Средняя статистическая группа лабораторных животных состояла из 10 особей. Опытные и контрольные группы животных после карантина содержались в идентичных стандартных условиях и получали общевиварный рацион. Величину среднесмертельных доз (Ы^,) рассчитывали по методу Литчфильда—Уилкоксона [1, 4]. Проведено токсикологическое исследование ряда новых химических веществ, представляющих собой целевые и промежуточные продукты новых производств. Острую токсичность исследовали при внутрижелудочном введении животным среднесмертельных доз. Фактическая токсичность исследуемых веществ находится в пределах прогнозируемых интервальных значений ЬО50.
Результаты и обсуждение
На базе производного бензимидазола с низкой активностью (45% при дозе 100 мг/кг, ЬО50 500—1000 мг/кг) сконструировано 5 потенциальных низкотоксичных ан-тигельминтиков (см. рисунок), где заместителями X выступают С6Н5-СО, 2-СООН-С6Н4-СО, 2-СН,-С6Н4-СО, С6Н5-802. Оптимальной является замена серы и 4-РИ (первые места замены) на более активные и менее токсичные фрагменты: -О- и 2-Р11-ЫН. Опытная антигель-минтная эффективность новых соединений составляет 69—80% при дозе 50 мг/кг, токсичность более 1000 мг/кг (по прогнозу 3—5 тыс. мг/кг).
Из фрагментов, оказывающих положительное влияние на гербицидную активность для производных суль-фонилмочевины и оксиалкан (арил, гетерил) карбоно-вых кислот, оцененных по вееру моделей активности и характерных для низкотоксичных соединений, можно отметить сочетания метиленовой группы при гетероато-ме в сочетании с третичной аминогруппой или оксогруп-пой, (-0-)-(> С(О)), (> Б02)-(> С = С < ) и др.; для умеренно токсичных — хлор- или оксозамещенный 2,3,5-пиридил.
Определены базовые структуры, имеющие высокий расчетный ранг активности по отношению к гипотетическому эталону активности, и направления их оптимальной модификации (заменяемые, вновь вводимые или совмещаемые субструктуры).
На основе гербицидно-активных соединений (структура 1 и 2) сконструированы активные соединения с низкой токсичностью (1—1, 1—2, 2—1...5) (см. рисунок, таблицу). По данным прогноза, сконструированные соединения проявляют заданную активность и являются малотоксичными (см. таблицу). Для соединений, сконструированных на базе структуры 2, спрогнозированы также другие целевые свойства: фунгицидная и рострегулирующая активности (см. таблицу).
Выводы. 1. Разработан метод оценки свойств соединений, имеющих широкий диапазон значений, сущность которого заключается в прогнозировании интервальных оценок в рамках комплекса иерархических мо-
делей. Границы интервалов устанавливаются автоматически путем оптимизации распознавания на стадии формирования моделей.
2. Разработаны системы, прогнозирующие оценки острой токсичности, основанные на сформированных иерархических комплексах и созданных математических моделях (от 30 до 100 моделей). Системы использованы для оценки влияния на токсичность структурных фрагментов, необходимых для комплексного дизайна и прогноза значений острой токсичности.
3. Исследована связь между строением и антигель-минтной, гербицидной активностью производных бензимидазола, сульфонилмочевины, оксиалкан(арил, гете-рил)карбоновых кислот и их субструктурных аналогов; сформированы 7 математических моделей (с достоверностью 75—98%), сконструированы потенциально активные структуры с низкой токсичностью, спрогнозированы их активность и токсичность; осуществлен молекулярный дизайн соединений с комплексом свойств (ан-тигельминтная, гербицидная, росторегулирующая, фунгицидная активность и низкий уровень токсичности).
4. Доказано, что полученные экспериментальные оценки активности и токсичности соединений, синтезированных по результатам дизайна и прогноза, коррелируют с расчетными данными.
Л итература
1. Временные методические указания по обоснованию предельно допустимых концентраций (ПДК) загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест. — М., 1989.
2. Кадыров Ч. Ш , Тюрина Л. А., Симонов В. Д., Семенов В. А. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами. — Ташкент, 1989.
3. Кирлан А. В., Альмухаметова Ф. С., Кирлан С. А. и др. // Изв. вузов. Химия и химическая технология. - 2002. - Т. 45, вып. 5. - С. 132-139.
4. Методические рекомендации по использованию поведенческих реакций животных в токсикологических исследованиях для целей гигиенического нормирования. — Киев, 1980.
5. Тюрина Л. А., Сементеева Л. Ш., Кирлан С. А. и др. // Изв. вузов. Химия и химическая технология. — 2005. - Т. 48, вып. 11. - С. 83-84.
Поступила 20.02.07
Summary. A relationship was studied between the structure, anthelmintic and herbicidal activities and toxicity of the derivatives of benzimidazole, sulfonyl urea, and hydrocarbox-ylic acids. Reliable mathematical recognition and prediction models were developed. Molecular design and prediction of potentially active structures with low toxicity and low-toxic compounds with a complex of properties (herbicidal, growth-regulating, and fungicidal activities) were accomplished.
