CC BY
130
обзоры литературы
УДК 577.1:616-006
Л.Ф. Гуляева 2, С.Э. Красильников 2 3
молекулярные механизмы канцерогенеза эндометрия
1ФГБУ Институт молекулярной биологии и биофизики СО РАМН (Новосибирск) 2 Новосибирский государственный университет (Новосибирск) 3 Областной онкологический диспансер (Новосибирск)
Рассмотрены молекулярно-биологические аспекты канцерогенеза эндометрия с анализом научной литературы, и собственных экспериментальных данных. Показано, что в этот, процесс вовлечены, как классические пути сигнальной трансдукции PI3K, Wnt, Bcl-2-регули.руем.ы.й. апоптоз, так и гормональные пути передачи сигнала от. ERa к генам-мишеням. Выявлено почти 6-кратное усиление экспрессии гена ингибитора апоптоза Bcl-2 в злокачественных опухолях эндометрия по сравнению с неопухолевой тканью. Уровень экспрессии гена ERa в половине случаев рака эндометрия, был выше в опухолевой ткани по сравнению с нетрансформированной тканью. Матричные металлопротеиназы ММР-3, ММР-9, а также ген ангиогенеза I1-8 экспрессируются, главным, образом,, в злокачественных тканях эндометрия, но не в доброкачественных, что делает, их перспективными кандидатами для. характеристики, опухолей матки.
Таким, образом, гены Bcl-2, IL8, ERa и. MMPs могут быть маркерами канцерогенеза эндометрия в совокупности, с такими белками PI3K- и. Wnt- сигнальных путей, как PTEN и. в-катенин. Ключевые слова: рак эндометрия, сигнальная трансдукция, молекулярные маркеры, ERa, гены апоптоза Bcl-2, BAX, гены ангиогенеза IL8 и MMPs
molecular mechanisms of endometrial carcinoma
L.F. Gulyaeva 1 2, S.E. Krasilnikov 2 3
11nstitute of Molecular Biology and Biophysics, Siberian Branch of Russian Academy of Medical
Sciences, Novosibirsk, Russia 2 Novosibirsk State University, Novosibirsk, Russia 3 Novosibirsk Regional Oncological Hospital, Novosibirsk, Russia
Molecular aspects of carcinogenesis of endometrium, with analysis of scientific literature and own experimental data are considered. It was shown that in this process are involved, as well classical signal transduction pathways like PI3K, Wnt, Bcl-2-regulated apoptosis, as hormonal pathways from ERa to target genes. Gene expression of apoptosis inhibitor Bcl-2 was in 6 folds higher in malignant tumors in comparison with non cancer tissue. Expression level of ERa gene was higher in cancer tissue than in adjacent non-tumor endometrium.. Matrix metallo-proteinases MMR-3, MMR-9, and. angiogenesis gene Il-8 expressed, mainly in malignant endometrial tissues, but not in non-cancer tissues that considers these genes as suitable candidates for the characteristic of endometrial carcinoma.
Thus, Bcl-2, IL8, ERa and. MMPs 2 proteins can be appropriate markers of endometrial carcinoma together with, the members of PI3K- and. Wnt-signal pathways like PTEN and. в-catenin.
Key words: cancer of endometrium, signal transduction, molecular markers, ERa, apoptosis genes Bcl-2 and BAX, angiogenesis genes IL8 and MMPs
Рак эндометрия (РЭ) является наиболее частой неоплазией женских репродуктивных органов во многих странах. В современном мире частота возникновения РЭ растет как в России, так и в Новосибирской области. Так, в 2001 г. в Новосибирской области она составляла 19,04, а в 2011 г. — 30,5 на 100 000 населения. Такой прирост заболеваемости отмечается в индустриально развитых странах. Многие исследователи называют причинами роста неблагоприятные экологические условия, образ жизни, а также генетические факторы. Согласно данным Международного общества акушеров и гинекологов (the International Federation of Obstetricians and
Gynecologists) 5-летняя выживаемость больных РЭ после комбинированного лечения составляет 67,7 %, а 22,4 % больных умирает от рецидива и метастазов, т.е. лечение не оказывает эффекта на каждую пятую больную РЭ.
Сегодня ни у кого не вызывает сомнения тот факт, что успехи в ранней диагностике, лечении и прогнозе онкологических заболеваний, в том числе и РЭ, напрямую связаны с пониманием молекулярно-генетических механизмов развития опухоли. Знание таких механизмов позволяет выявлять специфические для каждого типа опухоли молекулярные мишени, которые могут быть основой, как для диагностики, так и для лечения
заболевания. Патогенез РЭ можно рассматривать с нескольких позиций.
1. Как и любое онкологическое заболевание, РЭ характеризуется изменением экстра- и внутриклеточных сигналов, что сопровождается нерегулируемой активацией многих генов, в том числе, ответственных за клеточную пролиферацию, дифференцировку и апоптоз.
2. Важной особенностью РЭ является его гормональная природа, т.е. изменение рецепции эстрогенов. Как правило, эти изменения вызваны гиперэстрогенией, что, в свою очередь, напрямую связано с нарушениями синтеза и детоксификации эстрогенов в клетках эндометрия.
3. Изменение внеклеточного матрикса, характеризующееся активной продукцией факторов роста, в том числе и ангиогенных факторов.
1. клеточные тирозин-кинлзы в передаче клеточного сигнала и рак эндометрия
Практически все клетки многоклеточных организмов постоянно получают сигналы из внеклеточного пространства, передают их и формируют адекватный ответ. В основном, все клеточные процессы, такие как: дифференцировка, деление клеток, энергетический метаболизм, клеточная смерть, реализуемая, главным образом, через апоптоз, а также клеточная адгезия, миграция, поддержание клеточной архитектоники контролируются сложнейшей сетью сигналов. В основе передачи клеточных сигналов или сигнальной трансдукции лежит механизм, основанный на пост-трансляционных модификациях белков, где ключевую роль играет реакция фосфорилирова-ния. Большинство рецепторов, воспринимающих сигналы из межклеточного пространства, являются тирозин-киназами. Принятым обозначением таких рецепторов является RTK (receptor tyrosin kinase). На сегодняшний день у человека идентифицировано 58 RTKs, которые подразделяются на 20 подсемейств [16]. Все рецепторы имеют сходную молекулярную архитектуру: внеклеточный лиганд-связывающий домен, одиночную трансмембранную спираль, цитоплазматический участок, который содержит тирозин-киназный домен и дополнительный С-терминальный участок и околомембранный регуляторный участок. Воспринимая внеклеточный сигнал, рецепторы димеризуются, становятся активными протеин-киназами и фосфорилируют нижестоящие молекулы. Основной путь сигнальной трансдукции, где ключевыми передатчиками сигналов являются EGFR-RAS-RAF-MAP- киназы, активируется во многих типах опухолей (рис. 1).
Так, мутации в онкогене K-RAS и/или гене Р-катенина характерны для РЭ [20]. Оказалось, что для РЭ важным сигнальным путем является также PI3K фосфоинозитол-киназный путь [27, 14]. Этот киназный путь является одним из важнейших сигнальных каскадов, регулирующих клеточный рост, выживание и метаболизм. Он был открыт
рис. 1. Схематическое представление передачи клеточного сигнала к ядру.
более 20-ти лет назад, когда было показано усиление активности липидной киназы PI3K. Позднее было показано усиление ее активности во многих раковых клетках. Из идентифицированных на сегодняшний день киназ выделяют 3 класса PI3K, различающихся по структуре и функциям, из них класс IA PI3K чаще всего ассоциирован с возникновением рака [5]. Известно 3 гена этого класса: PIK3R1, PIK3R2 и PIK3R3, которые бывают часто активированными в опухолевых клетках человека за счет соматических мутаций. Киназный каскад IA PI3K-mTOR активируется, главным образом, сигналами, идущими через рецепторы тирозин-киназ. Киназа PI3K может также стимулироваться активированным белком Ras или рецепторами G-белков. Образовавшийся продукт реакции PIP3 является гидроксилированным по 3-й позиции PIP2. Раковый супрессор PTEN (phosphatase and tensin homolog, deleted on chromosome ten) дефосфори-лирует PIP3 до PIP2, терминируя, таким образом, Р13К-сигнальный путь. Таким образом, PTEN функционирует как липидная фосфатаза, дефосфори-лирующая фосфоинозитол 3,4,5-фосфат по 3'-по-зиции. Тогда выключение функции PTEN ведет к нерегулируемой активации PI3K. Установлено, что потеря функции этого белка регистрируется в 55 % случаев атипичной гиперплазии и 83 % карциномы эндометрия [19]. Наряду с этими повреждениями, активирующие мутации в киназе PI3K наблюдаются в 25 — 30 % случаев РЭ [6]. Ингибирование этого пути, особенно на его начальных этапах, является на сегодня ключевой стратегией таргетной терапии рака. Аналогичная стратегия разрабатывается и для лечения гинекологических неоплазий [15, 22].
Важно отметить, что наряду с нарушением регуляции митоген-активируемых путей происходит ингибирование апоптоз-опосредованных сигналов и активация ангиогенеза. Во многих опухолях, в том числе и при РЭ регистрируется ингибирование апоптоза [3].
Для исследования молекулярно-генетических повреждений в злокачественных опухолях эндометрия мы определяли экспрессию генов в тканях больных РЭ из зоны опухолевого очага, удаленной в ходе хирургического вмешательства. Нормальными образцами считали ткань эндометрия из наименее измененных удаленных участков одного и того же пациента. Операционный материал получали в гинекологическом отделении Новосибирского областного онкологического диспансера. Диагноз верифицирован гистологическим исследованием. Преобладающим гистологическим типом опухолей эндометрия являлась аденокарцинома тела матки в основном второй и третий стадии злокачественности. Средний возраст больных РЭ составлял 57,6 ± 5,6 лет.
Забор материала проводился с согласия больных и протоколировался по стандартам этического комитета Российской Федерации. Эксперименты соответствовали этическим стандартам биоэтического комитета НИИ МББ СО РАМН, разработанными в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными Приказом Минздрава РФ № 266 от 19.06.2003 г. все лица, участвующие в исследовании, дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Методом мультиплексной ОТ-ПЦР мы определили экспрессию генов антиапоптотического BCL-2, проапоптотического BAX и IL-8 в 11-ти образцах рака эндометрия (табл. 1).
Как видно, в опухолевых тканях рака эндометрия регистрируется почти 6-кратное усиление экспрессии гена Bcl-2 по сравнению с неопухолевой тканью больных РЭ. Мы не выявили заметных различий в экспрессии гена BAX среди нормального эндометрия и РЭ. Вполне возможно, что в данном типе злокачественных опухолей, несмотря на Вс1-2-зависимую супрессию апоптоза, регистрируется экспрессия BAX. Эти данные могут косвенно свидетельствовать о существовании двух альтернативных путей апоптоза в трансформированных клетках матки, либо белок BAX в исследуемом случае выполняет другую, помимо индукции апоптоза, функцию. Наши результаты подтверждают исследования других авторов, показавших повышенную экспрессию гена BCL-2 в 60 % случаев злокачественных опухолей эндометрия, причем авторы обсуждают прогностическое
значение Bcl-2 и р53 как маркеров агрессивности РЭ [9].
Повышенная экспрессия генов ангиогенеза, в том числе IL8, может служить показателем злокачественного потенциала опухоли и ее способности к метастазированию [12]. В исследуемых образцах РЭ регистрировалось почти 2-кратное усиление экспрессии гена IL8, отвечающего за ангиогенез, что может свидетельствовать об агрессивности и высоком метастатическом потенциале исследуемых опухолей (табл. 1). В пользу этого утверждения говорят современные исследования факторов ангиогенеза при раке эндометрия, показавшие высокую экспрессию данных факторов [17].
2. гормональные сигнальные пути при раке эндометрия
Наряду с нарушениями в сигнальных путях, регулирующих пролиферацию и апоптоз, важную роль в патогенезе рака эндометрия играют гормональные сигнальные пути. Возникновение злокачественных новообразований женской репродуктивной сферы может происходить на фоне нарушенного баланса между концентрацией эстрогенов и эстрогеновых рецепторов (ERs), которые через рецептор-опосредованное изменение транскрипции генов регулируют клеточный цикл [18, 13]. Нарушение регуляции клеточного деления через активацию ER является основной концепцией гормонального канцерогенеза промоторного типа.
К настоящему времени накапливается все больше сведений о том, что в гормонозависимых опухолях человека гормональные пути передачи клеточного сигнала к генам-мишеням пересекаются с другими клеточными сигналами, причем возникает взаимоконтроль сигнальных путей. Так, при раке эндометрия, таким примером может служить взаимодействие Wnt/B-катенин-сигнального и гормонозависимых путей [26]. Показано, что сигналы от ERa могут пересекаться с Р13К-каскадом, таким образом, оказывая непрямое влияние на Wnt-сигнальный путь [10]. Взаимодействие ERa с белком p85 (PIK3R2), регу-ляторной субъединицей PI3K, активирует AKT1, результатом чего является ингибирование белка GSK-3p. Такое взаимодействие предотвращает N-терминальное фосфорилирование по остаткам Ser/Thr белка в-катенина, что усиливает стабилизацию белкового комплекса и стимулирует транслокацию в-катенина в ядро, где происходит активация транскрипционных факторов TCF/ LEF и экспрессия Wnt генов-мишеней. Поэтому
Таблица 1
Содержание мРНК генов BCL-2, BAX и IL-8 в тканях эндометрия
Образцы Количество мРНК BCL-2 (условные единицы) Количество мРНК BAX (условные единицы) Количество мРНК IL-8 (условные единицы)
Рак эндометрия (n = 11) 0,87 ± 0,23® 0,11 ± 0,08 0,42 ± 0,11®
Нормальный эндометрий (n = 11) 0,12 ± 0,05 0,14 ± 0,11 0,18 ± 0,09
примечание: приведены средние значения ± SD. * - достоверность различий (p < 0,05).
Р-катенин в совокупности с эстрогеновыми рецепторами рассматриваются как маркеры рака эндометрия [20]. Интересным является тот факт, что прогестерон, напротив, ингибирует Wnt/B-катенин [25].
Экспрессия эстрогеновых рецепторов в опухолях женской репродуктивной сферы является важным показателем с нескольких точек зрения. В первую очередь, выявление повышенной экспрессии ERa свидетельствует о гормональной природе опухоли и является важным критерием, определяющим гормональную терапию заболевания. С современных позиций, определение гормонального статуса опухоли указывает также на возможный механизм канцерогенеза в опухоли. Так, отсутствие экспрессии ERa в опухоли говорит в пользу вовлеченности других сигнальных путей, напрямую не связанных с рецепцией эстрогенов. Для этого типа опухолей, например при раке молочной железы, определяемых как triple negative (ER-, RP-, Her2/neu -) к настоящему времени не разработано эффективных подходов к лечению, тогда как такие опухоли являются наиболее агрессивными [7].
Мы определили экспрессию гена ERa в 80-ти образцах рака эндометрия с использованием методов мультиплексной ОТ-ПЦР и ОТ-ПЦР с детекцией в реальном времени (табл. 2).
Таблица 2
Содержание мРНК гена ERa в тканях эндометрия
№ группы Ткань эндометрия мРНК ERa
1 (n = 47) опухоль 2,61 ± 0,90*
1 (n = 47) норма 1,04 ± 0,80
2 (n = 18) опухоль 1,29 ± 0,50*
2 (n = 18) норма 2,97 ± 0,90
3 (n = 15) опухоль 1,36 ± 0,08
3 (n = 15) норма 1,37 ± 0,09
примечание: приведены средние значения ± SD. * - достоверность различий (р < 0,01).
По степени выраженности экспрессии ERa опухоли были разделены на 3 группы. У пациенток с диагнозом РЭ повышение уровня экспрессии гена ERa в опухолевых тканях в 1,9 — 2,9 раз было отмечено в 47 образцах (58,8 %, группа № 1), обратная картина наблюдалась у 18 больных (22,5 %, группа № 2) и у 15 (18,7 %, группа № 3) уровень экспрессии ERa не изменялся. Из полученных результатов видно, что в половине случаев уровень экспрессии гена ERa выше в опухолевой ткани по сравнению с нетрансформиро-ванной тканью, что может также свидетельствовать о гормональной природе опухолей эндометрия. Подтверждением гормональной природы злокачественных опухолей эндометрия являлось повышение уровня экспрессии гена СУР19 в опухолевой ткани в 2,4 — 3,1 раз (р < 0,01) относительно прилежащей не-трансформированной ткани (данные не приведены). Этот факт может быть основанием для определения стратегии лечения данных опухолей с применением ингибиторов ароматазы [2, 4].
Известно, что в матке, так же, как и в молочной железе, эстрогены стимулируют пролиферацию клеток, кроме того, в гиперплазированных тканях было отмечено увеличение экспрессии гена ERa [23]. Снижение уровня экспрессии, а также отсутствие изменений может свидетельствовать об обратном, т.е. о негормональной природе опухоли. Нельзя также исключить и того факта, что данные опухоли носят гормональный характер, а снижение экспрессии гена ERa может быть компенсировано постоянно поддерживаемой высокой концентрацией эстрогенов, например, за счет увеличения активности ароматазы или стероидной сульфатазы [1, 21]. В пользу этого предположения говорит тот факт, что во всех образцах эндометрия регистрируется высокая экспрессия ароматазы.
3. матричные метаплопротеиназы
и РАК ЭНДОМЕТРИЯ
Эстрогены считаются потенциальными стимуляторами экспрессии матриксных металлопротеи-наз (ММР) [11]. Потеря контроля над экспрессией этих ферментов может приводить к различным патологическим процессам, в том числе к опухолевой прогрессии, поскольку ММР принимают непосредственное участие в выходе депонированных факторов роста, регуляции апоптоза, они обладают мощным ангиогенным эффектом и участвуют в поддержании жизнеспособности опухолевых клеток, а также подавляют иммунный ответ [24].
Согласно современным представлениям, ММП вовлечены во многие физиологические и патологические процессы. Некоторые классы ММП, такие, как ММП-2, ММП-3, ММП-9, активируются в различных типах опухолей, что, в свою очередь, определяет степень инвазивности опухолей и способность их к метастазированию. Неспособность должным образом регулировать ММР эндометрия нарушает нормальное функционирование эндометрия, что может привести к развитию рака. Недавние исследования показали, что потеря целостности структуры ткани является предпосылкой для развития опухоли. Было показано, что воздействие ММР-3 стимулирует появление активных форм кислорода (ROS), которые дестабилизируют геном и вызывают эпителий-мезенхимную модуляцию, что ведет к злокачественной трансформации [5].
С помощью мультиплексной ОТ-ПЦР мы определили экспрессию ММП-2, ММП-3, ММП-9 в злокачественных и прилежащих к ним нетранс-формированных тканях эндометрия (n = 15) и миомы матки (n = 8). При анализе уровня экспрессии металлопротеиназ установлено, что профиль экспрессии ММР в разных типах опухолей матки различается. Так ММР-2 одинаково эффективно экспрессируются в злокачественных тканях эндометрия и в тканях миомы (данные не приведены). Напротив, ММР-3 экспрессируется, главным образом, в раковых тканях эндометрия, тогда как в миоме ее экспрессия выражена слабее, а у больных № 18, 21, 23 она вообще отсутствует (рис. 2).
4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1
0,5 0
К а
со
о £
О Е
Я 2
£ *
.о х
с о.
¡я
о о
г!1П1гПгПгптГГ1 г
□нетрансформированная ткань ■опухолевая ткань
Пл._ГПП-1
П
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
16 17 18 19 20 21 22 23
рис. 2. Относительный уровень мРНК ММР-3 в опухолевых и нетрансформированных тканях. 1-15 образцы, взятые у женщин, больных раком эндометрия, 16-23 - миомой матки.
2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0
а
ш ® &
о Е
ш Е р
о о
i
ш
ш
1
Инетрансформированная ткань И опухолевая ткань
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
16 17 18 19 20 21 22 23
рис. 3. Относительный уровень мРНК ММР-9 в опухолевых и нетрансформированных тканях. 1-15 образцы, взятые у женщин, больных раком эндометрия, 16-23 - миомой матки.
В злокачественных тканях больных № 1, 2, 4, 11, 13 наблюдается достаточно высокая экспрессия ММР-3. Анализ экспрессии ММП-9 показал, что эта металлопротеиназа также выраженно экс-прессируется в тканях рака эндометрия (№ 1, 2, 3, 58, 14, 15), тогда как в миоме лишь в двух случаях (рис. 3).
Таким образом, ММР-3 и ММР-9 экспрес-сируются, главным образом, в злокачественных тканях эндометрия, в доброкачественных опухолях миометрия — в меньшей степени. Исходя из этого, можно заключить, что данные металлопро-теиназы могут быть подходящими кандидатами для характеристики опухолей матки. Интересным вопросом, требующим специального исследования, является установление корреляции между гормональным статусом опухолей эндометрия и экспрессией ММРs.
Обобщая данные научной литературы, а также собственные экспериментальные исследования, можно сделать вывод, что в патогенез рака эндометрия вовлечены как классические пути сигнальной трансдукции Р1-2К, Wnt, Вс1-2-зависимый апоптоз, так и гормональные пути
активации ERa и его генов-мишеней, в том числе и MMPs. Выявление ключевых молекул-мишеней таких сигнальных путей открывает широкие перспективы как для диагностики, так лечения и прогноза злокачественных опухолей человека, в том числе и рака эндометрия. В результате проведенных исследований показано, что в опухолевых тканях матки отмечалась высокая экспрессия гена ингибитора апоптоза Вс1-2 по сравнению с нормальными тканями. Повышенная экспрессия генов К8 и ММР3, ММР9, участвующих в ангиоге-незе, регистрировалась в большей степени в злокачественных опухолевых тканях. На основании полученных результатов можно заключить, что гены Вс1-2, ¡18, ERa и MMPs могут рассматриваться как маркеры онкогенеза эндометрия наряду с белками PTEN и р-катенин, участвующими в Р13К- и Wnt-зависимых каскадах передачи клеточного сигнала.
Работа поддержана грантом Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009—2013 гг.», № НК-543П, гос. контракт № П600.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гуляева Л.Ф., Красильников С.Э. Моле-кулярно-генетические аспекты патогенеза рака эндометрия // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - Прил. 1. - С. 55-59.
2. Патогенетическое обоснование и результаты комплексной терапии рака эндометрия с использованием ингибиторов ароматазы / Н.В. Бочкарева [и др.] // Сибирский онкологический журнал. -2007. - Прил. 1. - C. 20-23.
3. Apoptosis and apoptosis-related proteins in human endometrium / T.E. Vaskivuo [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. - 2000. - Vol. 165. - P. 75-83.
4. Aromatase inhibitor letrozole in synergy with curcumin in the inhibition of xenografted endometrial carcinoma growth / Y.J. Liang [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2009. - Vol. 19, N 7. - P. 1248-1252.
5. Bissell M.J., Kenny P.A., Radisky D.C. Microen-vironmental regulators of tissue structure and function also regulate tumor induction and progression: The role of extracellular matrix and its degrading enzymes // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. - 2005. -Vol. 70. - P. 343-356.
6. Cantley LC. The phosphoinositide 3-kinase pathway // Science. - 2002. - Vol. 296. - P. 16551657.
7. Carey L.A. Directed therapy of subtypes of triple-negative breast cancer // Oncologist. - 2010. -Vol. 5. - P. 59-46.
8. Courtney K.D., Corcoran R.B., Engelman J.A. The PI3K pathway as drug target in human cancer // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28. - P. 1075-1083.
9. Dobrzycka B., Terlikowski S. J., Garbowicz M. The prognostic significance of the immunohistochemical expression of P53 and BCL-2 in endometrial cancer // Folia Histochem. Cytobiol. - 2011. - Vol. 49, N 4. -P. 631 -635.
10. Estradiol inhibits GSK3 and regulates interaction of estrogen receptors, GSK3, and beta-catenin in the hippocampus / P. Cardona-Gomez [et al.] // Mol Cell Neurosci. - 2004. - Vol. 25. - P. 363-373.
11. Extracellular matrix metalloproteinase in-ducer regulates metalloproteinases in human uterine endometrium / A.G. Braundmeier [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabolism. - 2006. - Vol. 91. -P. 2358-2365.
12. Folkman J. Fundamental concepts of an-giogenic process // Current mol. med. - 2003. -Vol. 3. - P. 643- 651.
13. Foxa E.M., Andradeb J., Shupnik M.A. Novel actions of estrogen to promote proliferation: Integration of cytoplasmic and nuclear pathways // Steroids. - 2009. - Vol. 74. - P. 622-627.
14. Georgescu M.-M. PTEN tumor suppressor network in PI3K-Akt pathway control // Genes & Cancer. - 2011. - Vol. 1, N 12. - P. 1170-1177.
15. Horowitz N., Matulonis U.A. New biologic agents for the treatment of gynecologic cancers // Hematol./ oncol. clinics North America. - 2012. -Vol. 26, N 1. - P. 133-156.
16. Lemmon M.A, Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases // Cell. - 2010. -Vol. 141. - P. 1117-1134.
17. Mannelqvist M., Stefansson I.M., Bredholt G. Gene expression patterns related to vascular invasion and aggressive features in endometrial cancer // Am. J. pathol. - 2011. - Vol. 178, N 2. - P. 861 - 871.
18. Marino M., Galluzzo P., Ascenzi P. Estrogen signaling multiple pathways to impact gene transcription // Curr. Genomics. - 2006. - Vol. 7, N 8. -P. 497-508.
19. Mutter G.L., Lin M.C., Fitzgerald J.T. Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancers // J. Natl. Cancer Inst. -2000. - Vol. 92. - P. 924-930.
20. Novel molecular profiles of endometrial cancer - new light through old windows / A. Doll [et al.] // J. Steroid Biochem. & Mol. Biol. - 2008. -Vol. 108. - P. 221-229.
21. Purohita A., Woob L.W. L, Potterb B.V.L. Steroid sulfatase: A pivotal player in estrogen synthesis and metabolism // Mol. Cell. Endocrinol. - 2011. -Vol. 340. - P.154-160.
22. Rauh-Hain J.A, Del Carmen M.G. Treatment for advanced and recurrent endometrial carcinoma: combined modalities // Oncologist. - 2010. -Vol. 15. - P. 852-861.
23. Thomas C., Gustafsson J.A. The different roles of ER subtypes in cancer biology and therapy // Nat. Rev. Cancer. - 2011. - Vol. 11, N 8. - P. 579-608.
24. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry // Circ. Res. - 2003. -Vol. 92. - P. 827-839.
25. Wang Y., Hanifi-Moghaddam P., Hane-kamp E.E. Progesterone inhibition of Wnt/beta-catenin signaling in normal endometrium and endome-trial cancer // Clin Cancer Res. - 2009. - Vol. 15. -P. 5784-5793.
26. Wnt/B-catenin and sex hormone signaling in endometrial homeostasis and cancer / Y. Wang [et al.] // Oncotarget. - 2010. - Vol. 1, N 7. -P. 674-684.
27. Zhang S., Yu D. PI(3)king apart PTEN's role in cancer // Clin Cancer Res. - 2010. - Vol. 16. -P. 4325-4330.
Сведения об авторах
Гуляева Людмила Федоровна - зав. лабораторией молекулярных механизмов канцерогенеза, д.б.н., профессор; Федеральное государственное бюджетное учреждение «НИИ Молекулярной биологии и биофизики СО РАМН» ул. Академика Тимакова 2 (630117, г. Новосибирск, тел.: 383-334-88-40, Факс: 383-335-98-47, электронная почта: gulyaeva@soramn.ru, lfgulyaeva@ngs.ru)
Красильников Сергей Эдуардович - зав. гинекологическим отделением, д.м.н., профессор; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Новосибирской области «Новосибирский областной онкологический диспансер; ул. Плахот-ного, 2, (630108, г. Новосибирск, телефон (383) 343-32-89, электронная почта: krasilnikov@ngs.ru)
