CC BY
76
ОЦЕНКА ЭКСПРЕССИИ ГЕНА PTEN ПРИ РЕЦИДИВИРОВАНИИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ЭНДОМЕТРИЯ НА ФОНЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Е.А. Панова, Г.Ф. Тотчиев
Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российский университет дружбы народов ул. Миклухо-Маклая, 8, медицинский факультет, 117198 Россия, Москва
Ю.В. Бондаренко
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН Каширское ш., 23, Россия, Москва
В настоящее время в литературе имеются немногочисленные данные о роли метаболического синдрома в развитии гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ) и рака эндометрия. Важное значение в патогенезе ГПЭ отводится тонким механизмам рецеп-торного аппарата эндометрия, гормональному воздействию, ангиогенезу, контролируемых уровнем экспрессии основных генов, отвечающих за процессы пролиферации и клеточного апоптоза (PTEN, bcl-2, p53). Участие гена PTEN является наиболее частой причиной в канцерогенезе эндометрия. По нашим результатам исследования, при рецидивирующем течении ГПЭ на фоне метаболического синдрома (МС) уровень экспрессии снижен или отсутствует по сравнению с уровнем экспрессии у пациенток без МС.
Ключевые слова: гиперпластические процессы эндометрия, метаболический синдром, PTEN.
Тумор - супрессорный ген PTEN (Phosphatase and TENsin homologue deleted on chromosome TEN), расположенный на участке хромосомы 10 q 23.3, является частью сигнального пути, который останавливает клеточное деление и нндуцирует апоптоз. Наиболее часто наблюдаемый дефект PTEN - инактивация обеих аллелей, что приводит к остановке синтеза белка, полной потере функции клетки или ее фенотипа [11-13,16]. Наблюдения показали, что одним из ключевых и пусковых механизмов нарушения процессов апоптоза является метаболический синдром, который характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертензии, становясь звеньями единой цепи обменных расстройств [1; 4; 6; 8; 9]. Являясь источником эндогенного образования эстрона за счет ароматизации андро-стендиола и накопления эстрогена в жировой ткани, ожирение приводит к
увеличению «эстрогенного пула» в организме и, таким образом, стимулирует развитие гиперпластических процессов в тканях-мишенях, особенно в эндометрии [5; 14]. Анализ степени генетических изменений при гиперпластических процессах эндометрия (ГПЭ) на фоне МС у пациенток различных возрастных групп представляет большой научный интерес, поскольку сможет внести значимые коррективы в тактику ведения таких пациенток [2; 3].
Цель исследования: оценить уровень экспрессии гена PTEN при рецидивирующем течении ГПЭ на фоне МС.
Материалы и методы исследования. В ходе настоящего исследования включено 40 пациенток в возрасте от 30 до 76 лет (средний возраст 50 лет ± ± 3,11) с ГПЭ по данным УЗИ органов малого таза (М-ЭХО от 6 до 14 мм в I фазу менструального цикла, 15 мм и более во II фазу менструального цикла с неоднородной эхографической структурой).
У 16 пациенток (40%) с отсутствием жалоб на менометроррагии при рецидивирующем течении ГПЭ и у 3 пациенток (7,5%) постменопаузального возраста с кровянистыми выделениями из половых путей забор эндометрия производился эндометриальным зондом «Endoram», остальным же (52,5%) проведено гистероскопическое исследование с диагностическим выскабливанием слизистой цервикального канала и стенок полости матки.
Во всех образцах эндометрия иммуногистохимическим методом (реактив DAKO 6 h2.1) под микроскопом Zeiss Axiolab E серия LR 66238 C при разрешениях от 5х/0,12 до 40х/0,25 просмотрена экспрессия PTEN, соответственно оценивалась как PTEN+++ - высокая, PTEN++ - умеренная, PTEN+ -низкая и PTEN - отсутствие экспрессии.
Результаты. У 32 пациенток (80%) выявлена дислипидемия за счет повышения уровня триглицеридов - 2,7 ± 0,36 ммоль/л, общего холестерина -6,3 ± 0,43 ммоль/л (62,5%) и липопротеидов низкой плотности до 3,4 ± ± 0,24 ммоль/л (42,5%). У 20 пациенток (50%) выявлено повышение уровня сывороточной глюкозы до 6,2 ± 0,63 ммоль/л натощак, у 67,5% имелась артериальная гипертензия. Избыточная масса тела у 27,7% пациенток, ожирение I степени - 25%, II степени - 15%, III степени - у 7,5%.
По данным гистологического исследования эндометрия пациентки были разделены на III группы: I группа (n - 13) - эндометрий без признаков гиперплазии, соответствует фазам секреции и пролиферации, II группа (n - 21) -гиперплазия эндометрия с преобладанием железистого компонента, железисто-фиброзного полипа и с кистозной дегенерацией эндометрия без признаков атипии, III группа (n - 6) -EIN и аденокарцинома эндометрия.
В I группе уровень экспрессии PTEN+++. Это пациентки позднего репродуктивного и перименопаузального возрастов с отсутствием нарушения менструального цикла по типу менометроррагии, имеющие до 2 эпизодов РДВ в анамнезе по поводу ГПЭ, без метаболических нарушений при клини-ко-лабораторном обследовании.
Во II группе при различных формах ГПЭ различная экспрессия PTEN. У пациенток пери- и постменопаузального возрастов с МС и с положительным ответом на гормональную терапию - экспрессия PTEN , а у пациенток с МС и рецидивом ГПЭ более 3 эпизодов в анамнезе без эффекта от применения гормональной терапии - PTEN .
В III группе у пациенток перименопаузального возраста с МС без частых рецидивов ГПЭ в EIN уровень экспрессии гена PTEN , а в аденокарци-номе эндометрия на фоне длительно текущего МС и рецидивирующего ГПЭ -полностью отсутствовала экспрессия PTEN-.
Гормональное лечение (аГнРГ, прогестины) ГПЭ различной продолжительности проводилось во всех группах без коррекции имеющихся метаболических нарушений.
Заключение. В нашем исследовании выявлено значительное снижение или отсутствие экспрессии тумор - супрессорного гена PTEN при рецидивирующем течении ГПЭ на фоне МС по сравнению с пациентками без МС (75% соответственно). Чувствительность метода выявления изменений экспрессии PTEN составила до 89% и специфичность - до 82%, согласно литературным данным [10; 13; 15].
Предполагается, что в план обследования пациенток при рецидивирующем течении ГПЭ в сочетании с МС целесообразно включать определение экспрессии гена PTEN. Данная методика позволит выделить группы риска по развитию рака эндометрия и определить правильную тактику ведения пациенток. Пациенткам, которые войдут в группу высокого риска, потребуется более тщательное динамическое наблюдение с коррекцией метаболических нарушений и оперативное лечение в кратчайшие сроки, поскольку медикаментозное лечение в такой ситуации малоэффективно, а риск развития рака эндометрия значительно возрастает.
ЛИТЕРАТУРА
[1] ВНОК Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр). - М., 2009. - С. 54.
[2] Духин А.О., Шапиевский Б.М., Багдасарова З.З., Хачатрян Л. Т. Современные аспекты лечебной тактики у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия // Мат-лы Х Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2009. - С. 304.
[3] Духин А.О., Шапиевский Б.М., Багдасарова З.З., Хачатрян Л. Т. Оптимизация лечебной тактики у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия // Мат-лы Х Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2009. - С. 303.
[4] Косикова Т.А., Князева И.П., Аракелов С.Э., Шакылычева-Каманец Е.О., Плакси-на Н.Д., Сохова З.М. Стволовые клетки базального слоя эндометрия при различных гинекологических заболеваниях // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2010. - № 6. - С. 254-260.
[5] Плаксина Н.Д., Ордиянц И.Н., Узденова А.И., Погасов А.Г., Сохова З.Н. Здоровье женщин с гиперпластическими процессами эндометрия // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2009- № 5. - С. 97-100.
[6] Репродуктивное здоровье: Учеб. пособ. / Под ред. В.Е. Радзинского. - М.: РУДН, 2011.
[7] Сорокина А.В., Оразмурадова Л.Д., Паенди Ф.А. Генетические детерминанты аде-номиоза с позиции доказательной медицины. // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2010. - № 6. - С. 197-206.
[8] Чернышова А.Л., Коломиец Л.А., Бочкарева Н.В. Клинико-гормональные особен-нос-ти пролиферативных процессов эндометрия на фоне метаболического синдрома // Проблемы современной онкологии: Мат-лы Всероссийской научно-практической конференции. - Барнаул, 2009. - С. 178.
[9] Чернышова А.Л. Прогноз и особенности клинического течения рака эндометрия на фоне метаболического синдрома: Автореф. дис. ... к.м.н. - СПб, 2009.
[10] Doll A., Abal M., Rigau M. Novel molecular profiles of endometrium cancer- new light throuth old windows // Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. - 2008. - Р. 221-229.
[11] James V., Lacey Jr., VictoriaM.C. Endometrial hyperplasia and the risk of progression to carcinoma. - Maturitas, 2009.
[12] Jan Pieter Albert Baak, Bianca van Diermen et al. Lack of PTEN expression in endometrial intraepithelial neoplasia is correlated with cancer progression // Human Pathology. - 2008. - Р. 555-561.
[13] Kapucuoglu N. Immunohistochemical expression of PTEN in normal, hyperplastic and malignant endometrium and its correlation with hormone receptors,bcl-2,bax and apop-totic index // Pathol. Res. Pract. - 2007. - Vol. 203. - № 3. - P. 153-162.
[14] McCampbell A.S. Overexpression of the insulin-like growth factor I receptor and activation of the AKT pathway in hyperplastic endometrium // Clin. Cance.r Res. - 2008. -Vol. 12. - № 21. - Р. 6373-6378.
[15] Mutter G.L., Lin M.C., Fizgerald J.T. et al. Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancer // J. Nat. Cancer. Inst. - 2008. - № 92. -Р. 924-930.
[16] Yoshiaki Norimatsu C.T., Takuya Moriya M.D. Immunohistochemical expression of PTEN and P-catenin for endometrial intraepithelial neoplasia in Japanese women // Annals of Diagnostic Pathology. - 2007. - Р. 103-108.
PTEN EXPRESSION IN RECURRENT ENDOMETRIAL HYPERPLASIA WITH BACKGROUND METABOLIC SYNDROME
E.A. Panova, G.F. Totchiev
People's Friendship University of Russia M.-Maklaya Str., 8, Medical faculty, 117198 Russia, Moscow
J.V. Bondarenko
Russian Oncological Research Center n.a. N.N. Blokhin of Russian Academy
of Medical Sciences Kashirskoe Ave., 23, Russia, Moscow
Currently, science literature sourses contain many information pertaining to the role of metabolic syndrome in the development of endometrial hyperplasia (EH) and endometrial
cancer. Importancr in the pathogenesis of the EH is given a gentle mechanisms of apparatus of the endometrium, hormonal effects, angiogenesis, expression levels of the major controlled genes involved in proliferation and cell apoptosis (PTEN, p53, k-ras et cet.). Compromise of PTEN tumor suppressor gene function is the most common genetic lesion seen in endometrial adenocarcinoma/EIN. Loss of PTEN function occurs at initiation of endometrial tumorogene-sis, and can be used to track PTEN-null clones during progression to.carcinoma.
Key words: endometrial hyperplastic processes, metabolic syndrome, PTEN.
