CC BY
8
ваний, а также о диагностике и коррекции донозологических состояния организма человека,
— разработку проблем и государственной программы эколого-эргономического проектирования, включающей концепцию управления рисками, систему мер по оптимальному "сопряжению" среды и человека опосредованно через создание нового поколения промышленных объектов, жилищ, технических систем и средств, в том числе транспорта.
Решение указанных задач возможно лишь на основе научно-медицинского сопровождения разработки и реализации современных и новых методических подходов к комплексной оценке среды обитания и жизнедеятельности человека, биотрансформации и диагностики их в биосредах организма человека, использовании вероятностных методов в оценке и прогнозе влияния факторов среды на здоровье населения, современных методов учета их при реализации мер профилактики при проектировании промышленных и жилищных объектов.
Л итература
1. Гублер Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. — Л., 1978.
2. Доброленский Ю. П., Кукушкин 10. А., Туваева В. А. // Вопросы кибернетики: Проблемы измерения психических характеристик в познавательных процессах. - М., 1980. - С. 148-161.
3. Мазурин Ю. В., Пономаренко В. А., Ступа ков Г. П. Гомеостатический потенциал и биологический возраст человека. — М., 1991. — С. 45.
4. Мазурин Ю. В., Ступаков Г. П. Наука нового тысячелетия: вновь эпоха великого синтеза. — М., 2000. - С. 200.
5. Психофизиологическая надежность летчика: Научно-тематический сборник / Под ред. Г. П. Ступако-ва. - М., 1993. - С. 88.
6. Саркисов Д. С. Очерки по структурным основам го-меостаза. — М., 1977.
7. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций / Под ред. Д. С. Саркисова. — М., 1987.
8. Ступаков Г. П., Тихончук В. С., Некрасов В. И. и др. // Отчет ГНИИИАиКМ. - М., 1991. - С. 136.
9. Ступаков Г. П. Концепции здоровья человека. — М., 1999. - С. 48.
10. ТуДж., Гонсалес Р. Принципы распознавания образов. - М.> 1978.
11. Человек. Медико-биологические данные: Доклад рабочей группы комитета 11 МКРЗ по условному человеку. — М., 1977.
12. Shock N. W. // Geriatrics. - 1957. - Vol. 12. - P. 40-48.
13. St re hie г В. L., Milclvan S. S. // The biology of Aging. — Washington, 1960. - N 6. - P. 216-235.
14. Strehler B. L. // Biology of Aging and Development / Ed. G. Thorbecke. — New York; London, 1975. — Vol. 3. - P. 3-9.
Поступила 30.03.01
Методология
© Б. Т. ВЕЛИЧКОВСКИЙ. 2001 УДК 614.71/.72:612.2
Б. Т. Величковский
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ И КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ЗАЩИТЫ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ ОТ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ
РГМУ, Москва
При изучении влияния факторов окружающей среды на здоровье населения в прежние годы исследования в нашей стране были направлены главным образом на установление величины предельно допустимой концентрации, или предельно допустимого уровня, безвредного для организма. В последнее время преобладающим стал другой подход, заключающийся в оценке степени риска воздействия фактора среды на здоровье. Обе концепции объединяет общая методология, рассматривающая организм как "черный ящик", на который "на входе" влияет фактор определенной интенсивности, а "на выходе" регистрируется уровень вызываемых им изменений биологических параметров. Изучение конкретных механизмов действия фактора среды на организм при этом как бы "выносится за скобки" в связи с ограниченными методическими возможностями и недостаточным объемом знаний в этой области. Таким образом, еще недавно это были единственно возможные, вынужденные подходы.
Сейчас, однако, положение изменилось. Успехи молекулярной биологии и молекулярной экологии позволяют исследовать этап за этапом все взаимодействия и превращения фактора в организме. Это дает возможность не только оценить величину риска или обосновать параметры безопасного уровня воздействия, но и установить патогенетические механизмы влияния фактора на организм и на этой основе обосновать конкретные меры медико-био-логической реабилитации и профилактики. На плодотворность патогенетического подхода указывают результаты изучения влияния на организм фиброгенной пыли, позволившие в короткие сроки установить молекулярные и клеточные свободно-радикальные механизмы формирования как кли-нико-морфологических проявлений профессиональной пылевой патологии, так и ее осложнений: обструктивного синдрома, системных коллагено-зов, злокачественных перерождений плевры, легких и желудка. Кроме того, знание ключевых механизмов развития пылевой патологии позволило
обосновать программу ее медико-биологической профилактики. В основе патогенетического подхода к изучению влияния факторов окружающей среды на здоровье лежит знание механизмов защиты организма от неблагоприятных воздействий.
Защита органов дыхания от неблагоприятных воздействий осуществляется несколькими взаимосвязанными системами и механизмами. К важнейшим из них относятся:
— система кондиционирования вдыхаемого воздуха (нагревания, охлаждения, увлажнения);
— система самоочищения респираторного тракта (аэродинамической очистки воздуха на поверхности верхних дыхательных путей и бронхов и удаления бронхиального секрета, содержащего экзогенные включения);
— система самоочищения дыхательной поверхности альвеол и их неспецифической бактерицидной защиты (фагоцитоз);
— система обезвреживания в легких токсических веществ и липофильных эндогенных макромолекул (окисление, конъюгация и выведение);
— система специфической иммунной защиты от инфекционных возбудителей, чужеродных макромолекул и аутоантигенов.
Микроорганизмы и пылевые частицы, при дыхании осевшие на слизистой трахеобронхиального дерева, быстро и эффективно выводятся наружу с помощью мукоцелиарного механизма. Пыль и микроорганизмы, отложившиеся в альвеолах, могут оказаться на мукоцилиарном эскалаторе дыхательных путей только при помощи фагоцитоза. Маршрут следования фагоцитов, поглотивших пылевые частицы, состоит из двух частей. Первоначально пыль переносится альвеолярными макрофагами в лимфоидные скопления устьев терминальных бронхиол. Затем развертывается следующая стадия процесса, приводящая к удалению пыли из легких. Таким образом, обеспечивается быстрейшее освобождение дыхательной поверхности альвеол для нормального протекания газообмена и предотвращается образование в устьях ацинусов "пробок" из нагруженных иылыо фагоцитов — ко-ниофагов. Тем самым не нарушается аэродинамика воздушных потоков в альвеолярной области и снижается опасность развития "болезней малых дыхательных путей" — бронхиолитов и др. [2].
Пристального внимания заслуживает фагоцитарный механизм бактерицидной защиты. Фагоцитоз, открытый И. И. Мечниковым в 1883 г., представляет собой одно из важнейших звеньев невосприимчивости к инфекционным болезням. Молекулярные основы бактерицидное™ фагоцитоза уточняются вплоть до наших дней. Важнейшую роль в этом процессе играет кислородзависимая бактерицидная система фагоцитов, генерирующая свободные радикалы кислорода [5, 18]. При контакте возбудителя инфекции, иммунного комплекса или пылевой частицы с мембраной фагоцита так интенсивно повышается уровень потребления кислорода клеткой, что это явление получило название "дыхательный взрыв". Например, при активации макрофагов пылевыми частицами кварца потребление кислорода увеличивается в 4 раза, частицами диоксида титана — в 1,5 раза [221 - Еще больше возрастает потребление кислорода при активации макрофагов иммунными комплексами. И практически весь дополнительно поглощенный
кислород не используется ни на энергетические, ни на пластические потребности клетки. Особая ферментная система фагоцитов, встроенная во внешнюю клеточную мембрану, — 1ЧАОРН-окси-даза — изменяет электронную структуру молекулы кислорода, превращая его в главное оружие бактерицидной защиты клетки — кислородные радикалы [21].
Таким образом, первичный ответ организма на действие как микробного, так и пылевого аэрозоля стереотипен и заключается в мобилизации кисло-родзависимой бактерицидной системы фагоцитов.
На поглощенный корпускулярный объект в фа-голизосомах воздействуют химически активные радикалы кислорода и молекулы других бактерицидных соединений. Затем нежизнеспособный микроорганизм "переваривается" концентрированной смесью лизосомальных ферментов и осуществляется представление (процессинг) выделенного антигена на наружную поверхность мембраны макрофага, отсюда антиген поступает на следующие этапы иммунологического конвейера.
Однако если поглощенный объект — пылевая частица или микроорганизм — к этим влияниям нечувствителен, то длительно и в избыточном количестве образующиеся в процессе фагоцитоза активные формы кислорода могут явиться причиной развития ряда патологических изменений.
Обладая высокой химической активностью, при взаимодействии с белками свободные радикалы вызывают окислительную модификацию их антигенных свойств. Этот механизм возникновения аутоантигенов отличается от хорошо известного способа их образования путем присоединения гаптена, но также становится причиной развития аутоиммунных патологических изменений [9].
При контакте с ДНК радикальные продукты нарушают ее структуру и становятся виновниками появления не только аутоантигенов, но и мутагенных эффектов и злокачественных новообразований [10].
Кроме того, кислородные радикалы, частично инактивируя и изменяя соотношение протеаз и ингибиторов протеаз в легочной ткани, создают относительную недостаточность сс,-антитрипсина, чреватую опасностью развития эмфиземы и обструк-тивного синдрома [3].
Но прежде всего избыточное присутствие радикальных продуктов может стать причиной развития асептического воспаления и фиброза в органах дыхания [4].
Иной механизм обезвреживает в органах дыхания чужеродные вещества, проникающие в клетки не с помощью фагоцитоза, а путем диффузии и пи-ноцитоза. Это жидкие токсичные вещества, а также растворимые пары и газы. В самом общем виде систему обезвреживания химических веществ в организме можно представить как состоящую условно из 3 звеньев: биотрансформации, конъюгации и антиоксидантной защиты (АОЗ) [201.
Задача первой фазы обезвреживания — биотрансформации — заключается в повышении растворимости поглощенных молекул, что облегчает их выведение из организма. Главная роль в реакциях первой фазы принадлежит ферментам моно-оксигеназам, основным компонентом которых является цитохром Р-450. При этом происходит об-
Гипохлорит ОСГ
Cl'
Супероксид
Пероксид водорода
Fe
Гидрсжсильный ё радикал -
► НО'
Каталаза, пероксидаза
Рис. 1. Одноэлектронный путь восстановления кислорода.
СОД — супероксидднсмутаза, МПД — малонопероксидаза.
разование не только нетоксичных, но и токсичных метаболитов, в том числе радикальных продуктов кислорода 11].
Во второй фазе детоксикации как нетоксичные, так и токсичные метаболиты в результате ферментативной реакции конъюгации присоединяют глю-куроновую кислоту или другие акцепторы. Образующиеся растворимые соединения выводятся из организма. Однако токсичные метаболиты успевают частично взаимодействовать и с другими эндогенными макромолекулами — с ДНК, белками и липидами.
Вступая в химическую реакцию с ДНК, они оказывают на нее мутагенное и канцерогенное влияние. Химические канцерогены представляют собой самую частую причину возникновения злокачественных опухолей. Все химические канцерогены могут быть разделены на 2 группы. Одни являются злокачественными perse, без предварительной активации. Другие (их значительно больше) нуждаются в активации на монооксигеназах. Это полициклические углеводороды, в том числе бенз(а)пирен, ароматические амины и амиды, смолистые погоны табачного дыма и др. Известно уже 250 химических соединений, метаболиты которых, изменяя структуру ДНК, приводят к мутациям и злокачественному росту. Канцерогенные химические вещества отличаются высокой реакционной способностью, с чем связана их нестабильность. Именно по данной причине химические канцерогены редко присутствуют в окружающей среде в "готовом" виде [17].
Те токсические метаболиты ксенобиотиков, которые во второй фазе детоксикации взаимодействуют с белками, выступают в роли гаптенов. Они изменяют антигенную структуру белков и приводят к образованию антигенов техногенной природы [14]. Подобно химическим канцерогенам, химические аллергены также делятся на 2 группы. Первую группу составляют химические вещества, обладающие способностью непосредственно взаимодействовать с белками, изменяя их антигенные свойства: формальдегид, фталевый ангидрид, эпихлоргид-рин, катионы бериллия, хрома и др. Вторую — химические соединения, приобретающие подобную способность после предварительной активации на монооксигеназах. Именно такие химические ал-
лергены обусловили стремительное возрастание патологической гиперчувствительности населения, увеличение распространенности как бронхиальной астмы, так и экзогенных гранулематозов.
Еще четверть века назад проблема аллергии рассматривалась исключительно с позиции индивидуальной повышенной чувствительности организма. Изучение химических аллергенов в корне изменило этот подход. Была показана прямая зависимость сенсибилизирующего действия химического аллергена от дозы: концентрации и времени воздействия на организм. Конечно, и индивидуальные особенности организма при этом не теряют своего значения. Но они определяют не саму возможность возникновения заболевания, а количество и время воздействия аллергена, необходимые для развития патологического эффекта [19].
Третье звено системы обезвреживания ксенобиотиков включает в себя ферментативные и неферментативные средства защиты от токсического действия свободных радикалов, возникающих как на первых этапах обезвреживания, так и образующихся под влиянием веществ, обладающих проок-сидантными свойствами, — озона, оксидов азота и др.
Механизмы защиты легких от неблагоприятных воздействий отличаются высокой эффективностью и имеют огромное значение для сохранения здоровья индивида. Вместе с тем в связи с глубокими изменениями среды жизнедеятельности человека в наши дни в ряде случаев они не в состоянии обеспечить надежный заслон от негативных влияний.
Генеральная задача экологической медицины заключается в изыскании средств, способствующих преодолению негативных влияний химических и физических факторов природного, техногенного и бытового происхождения.
При любом способе проникновения чужеродных веществ в клетки, путем ли фагоцитоза или пи-ноцитоза и диффузии, одним из наиболее биологически значимых продуктов их метаболизма являются свободные радикалы. Они играют важную роль в физиологии и патологии органов дыхания.
Свободными радикалами называются молекулы или их части, имеющие на внешней орбитали не-спаренный электрон. Присоединение одного электрона к молекуле кислорода с помощью фермента ЫАОРН-оксидазы приводит к образованию супероксидного анион-радикала — 02 (рис. 1). Радикал обладает амфотерными окислительно-восстановительными свойствами и участвует во многих биохимических реакциях в клетке. Роль его в значительной мере регуляторная. Присоединение второго электрона к молекуле кислорода ведет к образованию пероксида водорода — Н202. Синтез перок-сида осуществляется ферментом супероксиддисму-тазой (СОД). Пероксид водорода не является радикалом. Это соединение достаточно стабильно, не имеет заряда и может путем диффузии мигрировать в клетки и ткани. Поэтому пероксид водорода осуществляет роль "дальнобойного оружия", вызывающего окислительную модификацию отдаленно расположенных ферментов и макромолекул. Инак-
тивация ряда ферментов пероксидом водорода представляет собой физиологический механизм регуляции их активности. В органах дыхания под влиянием факторов окружающей среды образование Н202 может оказаться чрезмерным. В этих условиях инактивация некоторых ферментов и их ингибиторов становится важным звеном патогенеза хронического обструктивного бронхита и, по-видимому, бронхиальной астмы.
В нейтрофилах под влиянием фермента миело-пероксидазы пероксид водорода присоединяет ион хлора и превращается в гипохлорит — ОСГ, который является сильным окислителем, выполняющим активную бактерицидную функцию. В связи с высоким окислительным потенциалом гипохло-рит накапливается в нейтрофилах в специальных гранулах, мембрана которых предохраняет цитоплазму клетки от повреждения.
Продукт третьей стадии восстановления молекулы кислорода представляет собой гидроксиль-ный радикал — НО'. Он отличается наиболее высоким окислительным потенциалом и вступает в химические реакции с биосубстратом практически на месте и в момент своего образования. Чрезвычайная химическая активность гидроксильнсго радикала делает невозможной ферментативную регулировку его образования. В связи с этим предотвращение его "несанкционированного" возникновения осуществляется на предыдущем этапе. В организме сразу 3 фермента — каталаза, пероксидаза и глутатионпероксидаза — восстанавливают пероксид водорода до воды и молекулярного кислорода без образования свободных радикалов. Именно с гидроксильным радикалом связана прежде всего опасность токсического воздействия кислорода на организм.
Превращение пероксида водорода в гидро-ксильный радикал происходит под влиянием ионов металлов переменной валентности, чаще всего иона железа Ре2+ (реакция Фентон). Гипохлорит под влиянием двухвалентного иона железа также превращается в гидроксильный радикал (реакция А. Н. Осипова). Встреча пероксида водорода или гипохлорита с ионом двухвалентного железа происходит обычно в очаге воспаления. Выход гидро-ксильных радикалов в расчете на 1 моль Ре2+ в реакции А. Н. Осипова в 20 раз выше, чем в реакции Фентон [6).
Именно поэтому роль нейтрофилов и макрофагов в организме различна. Нейтрофил является "камикадзе" острого воспаления. Макрофаг, в котором практически нет фермента миелопероксидазы и гипохлорит не образуется, служит ключевой клеткой хронического воспаления.
В очаге воспаления молекулы гипохлорита могут реагировать с молекулами пероксида водорода с образованием синглетного кислорода — 102, который также обладает большой химической активностью и бактерицидным действием.
Все продукты, образующиеся в ходе одноэлек-тронного восстановления кислорода, получили название "активные формы кислорода" (АФК), а состояние длительного избыточного образования АФК — "окислительный или оксидативный стресс".
В бактерицидной защите органов дыхания наряду с АФК принимает участие оксид азота — N0.
М0-синтаза 02 Ре2+
Аргинин-► N0-►0М00'-► М02 + НО'
Оксид Пероксинитрит Диоксид Гидроксильный азота азота радикал
Рис. 2. Синтез и окислительные превращения оксида азота.
Роль оксида азота в физиологии и патологии органов дыхания активно изучается в последние годы. Оксид азота — газ, обладающий свойствами свободного радикала благодаря непарному электрону на внешней орбитали. В организме он синтезируется ферментом ЫО-синтазой, локализованной главным образом в эндотелии сосудов и нервных окончаниях, а также в клетках соединительной ткани — макрофагах, нейтрофилах и фибробластах. В эндотелии сосудов фермент активируется нервным импульсом, очень быстро синтезирует пикомоли оксида азота, вызывающего расслабление миоци-тов сосудистой стенки. Таким образом, оксид азота участвует в передаче нервного сигнала и регуляции тонуса сосуда. В полости носа и респираторном тракте оксид азота обусловливает рефлекторное расширение сосудов слизистой при вдыхании холодного воздуха с целью его обогрева и увлажнения.
Оксид азота, возникающий при активации фагоцитов, также изменяет тонус сосудов, расширяя их в очаге воспаления. Но еще важнее, что при взаимодействии с супероксидным анион-радика-лом он образует пероксинитрит — ОЫОО~, обладающий бактерицидным действием. В свою очередь пероксинитрит под влиянием двухвалентного иона железа окисляется с образованием гидро-ксильного радикала и диоксида азота (рис. 2). Причем оксид азота реагирует с супероксидным анион-радикалом в 3 раза быстрее, чем фермент СОД. Это самая быстрая из всех известных биохимических реакций. Быстрота взаимодействия позволяет оксиду азота успешно конкурировать за образование бактерицидных продуктов. Таким образом, пероксинитрит, как и пероксид водорода, участвует в образовании гидроксильного радикала [7, 23, 25, 27]. Этим путем он может, в конечном итоге, изменять структуру ДНК, вызывая мутагенные эффекты и развитие новообразований. На это указывают следующие данные. Исследования, проведенные В. А. Комлевой [12] в ГНЦ — Институте биофизики Минздрава РФ, показали, что канцерогенной активностью обладает летучая зола ТЭЦ. Нашей лабораторией были проведены исследования способности летучей золы вызывать образование АФК и оксида азота в суспензии лейкоцитов. Оказалось, что в такой модельной системе происходит усиленное накопление пероксинитрита. За многолетний период изучения производственных аэрозолей подобный результат получен впервые. Нельзя исключить, что выявленная канцерогенная активность летучей золы связана именно с генерацией пероксинитрита.
Если гидроксильный радикал взаимодействует не с ДНК и белками, а с липидами клеточной мембраны, то запускается цепная реакция перекисного окисления липидов (ПОЛ). Химическая активность липидных радикалов ниже, чем гидроксиль-
ного радикала. Поэтому запуск процесса ПОЛ в определенной мере выступает в роли защитного механизма от воздействия гидроксильного радикала. В основе ПОЛ лежит саморазвивающаяся цепная реакция, а не ферментативный процесс, как, например, при активации бактерицидной системы фагоцитов. Это различие указывает на то, что генерация АФК необходима организму периодически, при определенных условиях. Процесс ПОЛ, напротив, должен протекать в организме постоянно. Если бы в основе ПОЛ лежала ферментативная реакция, ее пришлось бы активировать непрерывно. В ходе эволюции для ПОЛ стал использоваться гораздо более экономный химический процесс — цепная реакция. Как показал акад. РАМН Ю. А. Владимиров [6], для коррекции ПОЛ в организме требуется не купирование, а регуляция скорости процесса. Изменение интенсивности ПОЛ осуществляется не только, возможно, даже не столько с помощью антиоксидантов, сколько путем изменения состава жирных кислот, входящих в липйдный бис-лой клеточных мембран. Это происходит потому, что под влиянием АФК стимулируется как ПОЛ, так и фосфолиполиз. Например, при развитии си-ликотического фиброза в составе фосфолипидов легочной ткани резко уменьшается содержание наиболее метаболически активной фракции — фосфатидилсерина и постепенно снижаются доли фосфотидилхолина и фосфотидилэтаноламина. Одновременно нарастает содержание метаболически инертного сфингомиелина. Указанные изменения повышают устойчивость легочной ткани в условиях профессиональной пылевой патологии. Избыточная жировая нагрузка в виде умеренного количества подсолнечного масла, содержащего, как известно, метаболически активные ненасыщенные жирные кислоты, ускоряет гибель кониофагов и развитие фиброза легочной ткани. Сливочное масло подобное негативное действие не оказывает. Данный пример указывает на то, что представление о безоговорочной полезности растительных жиров в пищевом рационе нуждается в пересмотре.
Сказанное вовсе не означает, что нарушение процессов ПОЛ не грозит возникновением патологических изменений в организме. Несомненна роль ПОЛ в развитии атеросклероза и поражении центральной нервной системы. По-видимому, продукты ПОЛ являются мутагенами 110]. Но вместе с тем в патологии органов дыхания процессы ПОЛ имеют меньшее значение, чем генерация АФК. К тому же изменения ПОЛ наступают всегда позднее и обычно представляют собой итоговую фазу, результирующую влияние многих факторов. В связи с этим в пульмонологической клинике нельзя опираться на него как на единственный, или первостепенный, показатель.
Органы дыхания осуществляют не только газообменную, но и метаболическую функцию. За исключением сердца, только через легкие проходит вся кровь, на сосуды легких приходится львиная доля эндотелиальных клеток организма с их обширным набором ферментов, легочные структуры тесно взаимодействуют с мононуклеарными и по-лиморфно-нуклеарными фагоцитами. Все это создает оптимальные условия для осуществления метаболической функции легких, в частности биохимической "фильтрации" физиологически активных веществ на их пути к головному мозгу. Метаболи-
ческая нагрузка на органы дыхания особенно возрастает при экстремальных и стрессовых ситуациях, когда в кровяное русло происходит залповый выброс катехоламинов, обусловливающих развитие "общего адаптационного синдрома". В сосудах легких ферментами эндотелиальных клеток инак-тивируется до 40% содержащегося в крови норад-реналина. Активность адреналина эндотелиальны-ми ферментами изменяется в меньшей степени, так как он метаболизируется в результате самопроизвольного неферментативного окисления. Но при окислении адреналина происходит образование свободнорадикальных продуктов, чему способствует слабощелочная среда легочной ткани [16, 28].
Таким образом, возникновение свободных радикалов в легких происходит как ферментативным, гак и неферментативным путем. Неферментативный путь реализуется в результате 3 типов окислительных реакций: реакций, катализируемых ионами железа и других переходных металлов, цепной реакции ПОЛ, а также реакций самопроизвольного окисления.
Первобытная атмосфера Земли почти не содержала кислорода. Он стал накапливаться после появления в ходе эволюции зеленых водорослей и других фотосинтезирующих организмов. При фотосинтезе за счет энергии солнечного света происходит образование органических соединений, а кислород как побочный продукт реакции выделяется в атмосферу. С возникновением кислородной атмосферы стало возможным развитие организмов, использующих энергию солнечного света, накопленную в органических веществах, путем их окисления кислородом. Такой путь получения энергии гораздо более эффективен, чем у анаэробных организмов в отсутствие кислорода. Но вместе с преимуществом кислород принес и новую опасность для жизни, образуя химически высокоактивные свободнорадикальные продукты, способные убить живую клетку. В связи с этим одновременно с использованием кислорода в ходе биологической эволюции у аэробных организмов вырабатывались и способы защиты от его повреждающего действия [8, 11, 13, 15, 24, 26]. В настоящее время биохимические механизмы АОЗ организма представляют собой сложнуЕО систему, в которой могут быть выделены 4 главных звена:
— антиоксидантные ферменты (СОД, каталаза, пероксидаза, глутатионпероксидаза и др.);
— низкомолекулярные антиоксиданты, синтезируемые в организме (глутатион, аминокислоты, содержащие сульфгидрильную группу, — цистеин и цистин, мочевая кислота и др. Особого упоминания заслуживают низкомолекулярные белки — ме-таллотионеины, содержащие до 30% цистеина, который в составе этих белков в 770 раз более эффективен в инактивации свободных радикалов, чем цистеин, входящий в состав глутатиона);
— естественные антиоксиданты, поступающие в организм с пищей (аскорбиновая кислота — витамин С, а-токоферол — витамин Е, рутин — витамин Р и другие флавоноиды, (3-каротин и другие каротиноиды, предшественники группы витаминов А. Кроме витаминов и их предшественников, к этой же категории веществ могут быть отнесены химические элементы, входящие в состав активных центров антиоксидантных ферментов, — селен, 4
атома которого входят в состав глутатиноперокси-дазы, цинк, входящий в состав СОД, и др.);
— специфические белки и пептиды, связывающие ионы переходных металлов, катализирующие реакции свободнорадикального окисления (ферри-тин — в клетках, трансферрин — в плазме, церуло-плазмин — в плазме, карнозин — в мышцах и др.).
Существующая в организме система АОЗ поддерживает концентрацию АФК, оксида азота, продуктов ПОЛ, а также других свободных радикалов в легких на стационарном, безопасном уровне. Это и делает возможным существование здорового человека в течение определенного времени в условиях значительно более высокой их продукции: при воспалении, вдыхании запыленного воздуха, курении, работе в кессоне, гипербарической оксигена-ции, гипоксической гипоксии и др.
Из всех приведенных данных следует непреложный вывод о том, что в настоящее время уже накоплен достаточно солидный научный задел для развития патогенетического направления, изучения влияния факторов окружающей среды на здоровье населения. Такой подход позволяет не рассматривать организм как "черный ящик" и комплексно решать задачи не только определения безопасного уровня и оценки степени риска воздействия внешнего фактора, но и исследования патогенеза вызываемых им изменений и путей их медико-биологической профилактики, а также эффективных методов лечения и реабилитации.
Литература
1. Арчаков А. И. Оксигеназы биологических мембран.
- М., 1983. - С. 56.
2. Величковский Б. Т., Арупионов В. Д., Кругликов Г. Г. и др. // Гиг. труда. - 1979. — № 4. - С. 31-35.
3. Величковский Б. Т. // Пульмонология. — 1995. — № 3. - С. 6-19.
4. Величковский Б. Т. Экологическая пульмонология (Роль свободнорадикальных процессов). — Екатеринбург, 2001. - С. 86.
5. Владимиров Ю. А., Азизова О. А., Деев А. И. и др. // ВИНИТИ. Итоги науки и техники. Сер.: Биофизика. - М„ 1991. - Т. 29. - С. 250.
6. Владимиров Ю. А. // Вестн. РАМН. - 1998. - № 7.
- С. 43-51.
7. Вознесенский Н. А., Дулин К. С., Сахарова Г. М. и др. // Актуальные проблемы пульмонологии. — М., 2000. - С. 738-746.
8. Девис М., Остин Дж., Патридж Д. Витамин С. Химия и биохимия: Пер. с англ. — М., 1999. — С. 176.
9. Дубинина Е. Е., Шугалай И. В. // Успехи соврем, биол. - 1993. - Т. 113, вып. 1. - С. 71-81.
10. Дурнев А. Д., Середенин С. Б. Мутагены. Скрининг и фармакологическая профилактика воздействия. — М., 1998. - С. 328.
11. Капитанов А. Б., Пименов А. М. // Успехи соврем, биол. - 1996. - № 2. - С. 179-193.
12. Кошева В. А. Канцерогенная опасность загрязнения атмосферного воздуха выбросами предприятий атомной и тепловой энергетики: Автореф. дис. ... д-ра биол. наук — М., 1998.
13. Котеров А. Н., Филипович И. В. // Радиацион. биол. Радиоэкол. - 1995. - Т. 35, вып. 2. - С. 162-180.
14. Промышленные аллергены / Дуева Л. А., Коган
B. 10., Суворов С. В., Штеренгарц Р. А. - М., 1989.
- С. 203.
15. Санина О. Д., Бердинских Н. К. // Вопр. мед. химии.
- 1986. - № 5. - С. 7-14.
16. Свободные радикалы в биологии / Под ред. У. Прай-ора: Пер. с акгл. - М., 1979. - Т. 1, Т. 2.
17. Сейц И. Ф., Князев П. Г. Молекулярная онкология. -Л., 1986. - С. 352.
18. Скулачев В. П. // Биохимия. — 1998. — Т. 63, вып. 12. - С. 1691-1694.
19. Специфическая диагностика атопической бронхиальной астмы вне организма: Метод, рекомендации / Чучапин А. Г., КоркинаЛ. Г., Величковская Е. Б., Бражникова Н. А. - М., 1987. - С. 14.
20. Тиунов Л. А. // Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. — М., 1987. —
C. 366-381.
21. Храмцов А. В., Пескин А. В., Морозов И. А. и др. // Докл. АН СССР. - 1983. - Т. 269, № 5. - С. 1272-1274.
22. Яхьяев А. В., Осипов А. Н., Азизова О. А. и др. // Бюл. экспер. биол. — 1985. — № 4. - С. 443-445.
23. Bredt D. S., Hwang P. М., Snyder S. //. // Nature. -1990. - Vol. 247. - P. 768-770.
24. Flo he L., Gunzler W. A., Schook H. H. // FEBS Lett. -1973. - Vol. 32, N 1. - P. 132-143.
25. Marietta M. A. // Biol. Cliem. - 1993. - Vol. 268. -P. 12231-12234.
26. Michelson A. M. Superoxide and Superoxide Dismutases.
- New York; London, 1977. - P. 317.
27. Radi R., Beckman J., Bush К. M., Freeman B. // Arch. Biochem. - 1991. - Vol. 27. - P. 598-602.
28. Runge M. S. // Trans. Am. Clin. Climatol Assoc. — 1999. - Vol. 110. - P. 119-129.
Поступила 30.03.01
Summary. Knowledge of the mechanisms of the body's defense from poor exposures underlies the pathogenetical approach to examining the influence of environmental factors on human health. The respiratory organs are protected from poor exposures by several interrelated systems and mechanisms. The most important ones are an inspired air conditioning system, a respiratory tract self-cleansing system, a pulmonary non-specific bactericidal protection system, an alveolar respiratory surface self-cleansing system, a toxic substance metabolic and neutralizing system, and a specific immune defense system. Free radicals also play a great role in the physiology and pathology.
© В. Л. КЛПЦОВ. В. Б. ПЛНКОВЛ. 2001 УДК 614.7:312.6
В. А. Капцов, В. Б. Пешкова
ПРОБЛЕМЫ ЭКОЛОГИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННОЙ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ
ВНИИ железнодорожной гигиены МПС России, Москва
Окружающая среда продолжает меняться под воздействием постоянной хозяйственной деятельности человека. Вокруг крупных современных промышленных предприятий появляются новые искусственные геохимические и биогеохимические
территории. В каждом конкретном случае уровень загрязнения этих территорий определяется структурой промышленности и энергетики, исходного и получаемого продукта, особенностями природно-климатических условий и отношением людей к
