CC BY
140
УДК:616.248+615.272.014.425]:615.355.
РОЛЬ ФЕРМЕНТАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ В ФОРМИРОВАНИИ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА У БОЛЬНЫХ
БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ. (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
А.В. НИКИТИН, М.А ЗОЛОТАРЕВА
Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко, ул. Депутатская, д. 15, Воронеж, 394055,
тел.: (4732) 36-68-31
Аннотация: в обзоре проанализированы основные факторы риска и механизмы развития оксидативного стресса, в том числе у больных бронхиальной астмой. Освещены моменты ферментативной активности при реализации свободнорадикальных процессов.
Ключевые слова: бронхиальная астма, свободнорадикальные процессы, активные формы кислорода и азота, оксидативный стресс, антиокисидантные ферменты.
THE ROLE OF THE ENZYME ACTIVITY IN FORMATION OF OXIDATIVE STRESS IN THE PATIENTS WITH BRONCHIAL ASTHMA (REVIEW)
A.V. NIKITIN, M.A. ZOLOTAREVA
Voronezh State N.N. Burdenko Medical Academy
Abstract: in this review the main risk factors and mechanisms of oxidative stress, including in the patients with bronchial asthma are presented. The enzyme activity in the implementation of free-radical processes is described.
Key words: bronchial asthma, free radical, reactive oxygen and nitrous species, oxidative stress, antioxidant enzymes.
Бронхиальная астма (БА) является одним из самых распространенных хронических заболеваний и представляет собой глобальную проблему здравоохранения. В настоящее время в мире живет около 300 млн. больных БА и по оценкам ВОЗ, от БА умирают 250000 человек в год [4,13].
БА имеет свои четко очерченные особенности: клинические (эпизоды одышки, сопровождающиеся кашлем, свистящие хрипы при аускультации и пр.), физиологические (эпизодически возникающая бронхиальная обструкция с ограничением скорости воздушного потока на выдохе), приводящие к морфологическим признакам (воспалению в дыхательных путях, часто сопровождающееся изменением структуры бронхов) [4,13,18].
Для жизнедеятельности живого организма свойственны процессы свободно-радикального окисления и генерации активных форм кислорода (АФК). Здоровому человеку АФК необходимы для регуляции внутриклеточных процессов, аккумуляции и биотрансформации энергии, передаче информации, экспрессии генов, нейтрализации чужеродных объектов и реализации прочих физиологических и метаболических процессов [7,10]. Таким образом, образование АФК является важным защитным механизмом. С другой стороны, АФК - высокоактивны (химически) и вступая в окислительную реакцию с компонентами тканей (липидами, белками, углеводами и пр.) повреждают их. [10].
В организме здорового человека существует баланс системы «оксиданты-антиоксиданты», регулируемый процессами антиоксидантной защиты (АОЗ). Под влиянием различных заболеваний, негативных воздействий нарушается баланс системы и вырабатывается избыток генерации АФК и, как следствие, развивается оксидативный стресс, который в свою очередь способствует усугублению патологических процессов в организме [1,10,11].
С позиций реакций свободнорадикального окисления, в силу своих структурных и физиологических особенностей дыхательная система занимает особо важное место, так как подвергается множеству внутренних и внешних воздействий [4,8,10,16].
В частности, разнообразие факторов, влияющих на развитие и проявления бронхиальной астмы: экзогенные (генетические, предрасполагающие к атопии, гиперреактивности бронхов; ожирение, пол) и экзогенные (аллергены помещений: клещи домашней пыли, шерсть собак, кошек, мышей, аллергены тараканов, плесневые и дрожжевые грибы; внешние аллергены: пыльца, грибы, в том числе плесневые и дрожжевые; инфекции; профессиональные сенсибилизаторы; курение табака (как активное, так и пассивное); питание и пр.) [4,13,18].
К основным типам реактивных молекул, генерируемых в клетках, относят АФК, активные формы азота (АФА) и их производные. К АФК относятся супероксид-анион радикал, гидроксильный радикал,
пероксильный радикал и алкоксильный радикал. В процессе цепных реакций образуются производные АФК, каковыми являются пероксид водорода и ли-попероксиды. К АФА относятся оксид азота и пе роксинитрит [1,5,8,19].
Ключевую роль в образовании АФА во время воспаления играют фагоцитирующие клетки. Активация их сопровождается усилением экспрессии ИМ-ОБ. При этом продуцируемый оксид азота гарантирует цитотоксичность макрофагов, которые проникая в инфицированные клетки ингибирют 3 жизненно важных процесса: синтез аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), цикл Кребса и синтез ДНК [7,10,20].
Воспалительные клетки в легких выделяют супероксид-анион радикал, из которых посредством супероксиддисмутазы (СОД) или спонтанно, образуется пероксид водорода, являющийся источником гидроксильных радикалов [6,10,11].
Кроме того, известно, что гидроксильные радикалы образуются из гипохлорита, а также в реакциях пе-роксинитрита, который является продуктом реакции взаимодействия окида азота с супероксидом [8,9,12].
У здорового человека молекулы оксида азота, секретируется многими типами клеток (эндотелиальными клетками легочных и бронхиальных артерий и вен, эпителиоцитами, тучными клетками, нейтрофилами, макрофагами, миоцитами гладкой мускулатуры бронхов и легочных артерий и пр.) и регулируют сосудистое сопротивление, процессы воспаления и иммунную защиту, за счет блокады высвобождения ацетилхолина оказывают бронхорасширяющее действие, вызывают дилатацию артерий, усиливают активность реснитчатого эпителия и повышают мукоцилиарный транспорт [10,12,20].
Эндогенный оксид азота, наоборот, после сложного каскада превращений оказывает негативное действие, образуя стабильные соединения — нитраты, нитриты, Б-нитрозотиолы и нитротирозины [8,9].
Оксид азота является активным, небольшого размера, не имеющим отрицательного заряда, радикалом. В результате чего, достаточно легко проходит через клеточные мембраны, имеет хорошую растворимость в воде и липидах. И даже на значительном месте от образования может вступать в реакции с другими молекулами, т.е., оксид азота способен влиять на метаболические процессы, как в клетках где образовался, так и в расположенных неподалеку [6,10,14].
В настоящее время установлено, что оксид азота является маркером атопического воспаления при бронхиальной астме [10].
В очаге воспаления высокая концентрация оксида азота влияет на метаболическую и секреторную активность альвеолярных макрофагов со снижением активности 5-липооксигеназ и НАДФН-оксидаз [9,10]. В результате повышается синтез медиаторов воспаления, активность циклооксигеназы и увеличи-
вается продукция лейкотриенов [10]. Избыточная продукция оксида азота блокирует пролиферацию лимфоцитов. Предполагается, что путем инактивации БеБ-ферментов, оксид азота способен влиять на синтез АТФ и приводить к повреждению ДНК. [14]. Как межклеточный медиатор, оксид азота способствует эозинофильной и нейтрофильной инфильтрации в дыхательных путях, так актуальной в патогенезе бронхиальной астмы [9,14].
При воспалении оксид азота, высвобождаемый из клеток дыхательной системы, связываясь с супероксидом, образует пероксинитриты, которые гораздо токсичнее оксида азота и, следовательно, играют ведущую роль во многих патофизиологических процессах. Пероксинитрит вызывает повреждение ДНК, белков и липидов клеточных мембран, увеличивает агрегацию тромбоцитов, повреждает сосудистый эндотелий, участвует в процессах эндотоксемии. Воздействие активных форм азота на клетки может привести к их уничтожению ими же [9,10,14]. Эти нежелательные эффекты могут влиять как на патогенные агенты, так и на клетки макроорганизма.
Как известно, ткань легких богата насыщенными жирными кислотами, которые являются основой для перекисного окисления липидов (ПОЛ). В здоровом организме кислород полностью восстанавливается до воды, что представляет собой очень энергоемкий процесс. Поэтому у больных бронхиальной астмой АФК восстанавливаются не полностью, а с образованием пероксида водорода и липопероксидов [9,15].
Антиоксидантную защиту легких и воздухоносных путей осуществляют многие низкомолекулярные антиоксиданты, однако основную роль в защите эпителия трахеи, бронхов и альвеол от окислительного повреждения играют ферменты-антиоксиданты. Наиболее важными представителями ферментов-антиоксидантов являются: супероксиддисмутазы, каталаза, глутатион-пероксидазы, глутатион-Б-транефераза, глутамилци-стеин-синтазы, глутаредоксины, тиоредоксины и пе-роксиредоксины [7,9,17].
Супероксиддисмутаза (СОД) представлена семейством металлоферментов, катализирующих реакцию дисмутации супероксидных радикалов и водорода с образованием перекиси водорода и молекулярного кислорода. СОД является основным ферментом внутриклеточной антирадикальной защиты. Индукцию СОД вызывает повышение концентрации супероксид-анион радикалов и усиление перекисных процессов, что происходит при различных патологических состояниях, связанных с нарушением общей гемодинамики микроциркуляции, гипоксией различного генеза, интоксикациями экзогенного и эндогенного характера, воспалением. В начальный период этих процессов повышение активности СОД носит компенсаторный характер. В стадии декомпенсации антиоксидантных процессов активность СОД снижается. Таким образом, СОД может выпол-
нять помимо защитной функции, ещё и негативную [6,5,7].
Каталаза - гемосодержащий фермент, который разлагает в два этапа образующуюся в процессе биологического окисления перекись водорода на воду и молекулярный кислород, а также окисляет в присутствии перекиси водорода низкомолекулярные спирты и нитриты [7,9]. В комплексе с другими антиокси-дантными ферментами и продуктами свободнорадикального окисления липидов является количественным показателем антиокисдантной защиты организма, т.е. главное свойство каталазы для процессов ПОЛ нейтрализация пероксида водорода.
Глутатитонпероксидазы катализируют восстановление перекисей липидов в соответствующие спирты и восстановление пероксида водорода до воды.
Глутатион-Б-трансферазы - это семейство ферментов, катализирующих конъюгацию различных ксенобиотиков, с отщеплением глутатиона. Глутати-он-Б-трансферазы осуществляют конъюгацию сульф-гидрильной группы с электрофильными атомами углерода, азота, серы, кислорода молекул ксенобиотиков. Глутатион-Б-трансферазы катализируют реакцию глутатиона с различными алифатическими, ароматическими, эпоксидными и гетероциклическими радикалами экзогенных повреждающих веществ, тем самым обеспечивая защиту клетки. Глутатион участвует в синтезе лейкотриенов и является кофактором фермента глутатионпероксидазы [7,14,20].
Глутамилцистеин синтаза осуществляет биосинтез глутатиона из аминокислот Ъ-цистеина, Ъ-глутаминовой кислоты. Синтез происходит в две аде-нозинтрифосфат-зависимые стадии. На первой стадии синтезируется гамма-глутамилцистеин из Ъ-глутамата и цистеина ферментом гамма-глутамилцистеин синтетазой (или глутаматцистеин лигазой). Данная реакция является лимитирующей в синтезе глутатиона. На второй стадии фермент глута-тион синтетаза присоединяет остаток глицина к С-концевой группе гамма-глутамилцистеина. Фермент Глутаматцистеин лигаза - это гетеродимер, состоящий из каталитической и регуляторной субъединицы. Каталитическая субъединица обеспечивают каталитическую активность фермента, а регуляторная - повышает каталитическую эффективность [9,14,20].
Тиоредоксины семейство небольших, термостабильных белков, содержащих редокс-активный участок, который может обратимо окисляться и восстанавливаться. Для участия тиоредоксинов в редокс-регуляции важна его способность восстанавливать дисульфиды в белках. Окисленный тиоредоксин восстанавливается флавоферментом тиоредоксинредук-тазой (ТК). В отличие от глутатиона, внутриклеточная концентрация тиоредоксина очень низка. Многие пероксиредоксины, катализирующие разложение перекиси водорода, восстанавливаются при помощи тиоредоксина [9,14]. Глутаредоксины по
структуре и размеру подобны тиоредоксинам и также имеют в своем составе редокс-активную последовательность. Отличием является,что у глутаредокси-на нет специфической редуктазы для восстановления его окисленной формы. Важным свойством глутаре-доксинов является их способность восстанавливать смешанные дисульфиды. При этом глутаредоксин восстанавливает смешанный дисульфид, образуя интермедиат, который в последующем восстанавливается второй молекулой глутатиона [7,9,14].
Пероксиредоксины — это семейство высококонсервативных антиоксидантных белков с пероксидаз-ной активностью. У млекопитающих различают 6 типов пероксиредоксинов, большая часть которых была обозначена в базе данных сравнительно недавно. Пероксиредоксины катализируют восстановление перекисей водорода и органических перекисей до воды и спирта соответственно. Более того, некоторые изоформы пероксиредоксинов способны разрушать пероксинитрит — высоко реакционный и токсичный побочный продукт реакции между оксидом азота и супероксид-анионом [7,9,10]. Причем нейтрализация перекисей и пероксинитрита пероксиредоксинами происходит по одному и тому же каталитическому механизму. После открытия пероксиредоксинов появились многочисленные данные о том, что они способны предохранять клетки от окислительного стресса. Уровень экспрессии генов различных типов пероксиредоксинов существенно повышен во многих патологических состояниях, сопровождаемых окислительным стрессом. Эта корреляция указывает на то, что клетки увеличивают уровень экспрессии генов пероксиредоксинов для нейтрализации повышенного содержания реактивных форм кислорода во время окислительного стресса [8,9].
Источники активных форм кислорода в легких весьма многообразны. Ведущая роль отводится фагоцитирующим клеткам, обладающим мощными специализированными системами генерации активных форм кислорода. При контакте фагоцитов с чужеродными частицами происходит активация клеток с образованием активных форм кислорода. Этот феномен получил название «супероксидного», или «дыхательного», взрыва. Бактерицидный эффект фагоцитов опосредуется действием активных форм кислорода внутри фаголизосом, а цитотоксический — действием на объекты, расположенные вне фагоцита, и осуществляется посредством выброса активных форм кислорода из клетки в ее микроокружение. Как уже отмечалось, активация фагоцитов связана не только с бактериальной агрессией, но и с другими видами воздействий (ксенобиотиками, аллергенами, поллютантами) [2,5,10,17,20].
Иными словами, воздействие на органы дыхания разнообразных факторов приводит к повышению концентрации активных форм кислорода и инициации ПОЛ как защитной реакции, что в свою очередь
сопровождается активацией антиоксидантной системы (АОС), сдерживающей липидную пероксидацию на оптимальном уровне. Истощение АОС способствует неконтролируемому значительному повышению ПОЛ, накоплению продуктов пероксидации, повреждению биологических мембран, модификации белков, липидов, нуклеиновых кислот [7,9,10,19].
Модификация белков приводит к появлению у них антигенных свойств, а пероксидация липидов — к увеличению выработки факторов хемотаксиса (тромбоксанов, лейкотриенов), усиливающих миграцию фагоцитов [5,7,17]. Активация фагоцитов в очаге воспаления может самоусиливаться, что способствует поддержанию воспалительного процесса и формированию «порочного круга» воспаления. Биологически активные вещества и факторы хемотаксиса вызывают отек слизистой оболочки, нарушение микроциркуляции. Еще одним фактором, обусловливающим отек слизистой оболочки, может быть повышение проницаемости мембран как результат активации процессов ПОЛ.
Продукты липидной пероксидации, в частности метаболиты арахидоновой кислоты, снижают число р-адренорецепторов в бронхах, повышают чувствительность рецепторов к гистамину. В результате возникающего дисбаланса в р-адренергической системе формируется гиперчувствительность и гиперреактивность бронхов [3,4,6,18,19]. Ингибиция р-адренорецепторов и активация гистаминовых рецепторов усиливают выделение нейтрофилами и макрофагами активных форм кислорода, что поддерживает высокий уровень ПОЛ и повреждение тканей легкого [2,4,6,11,18,19].
Учитывая рассмотренные выше механизмы инициации и особенностей развития свободнорадикальных процессов при бронхиальной астме в целях эффективной патогенетической терапии необходимо определять оксидативный и нитрозивный статус пациента и назначать антиоксидантные средства, влияющие на конкретные звенья процессов свободнорадикального окисления.
Таким образом, представляется целесообразным коррекция дисбаланса системы ПОЛ-АОС у больных бронхиальной астмой путем повышения активности антиоксидантных ферментов с включением, как препаратов антиоксидантной защиты, так и немедикаментозных методов в лечение заболевания.
Литература
1. Белоусова, Е.Г. Свободнорадикальные процессы и антиоксидантная защита у детей с бронхиальной астмой, длительно получающих противовоспалительную терапию у детей: автореф .дис. Белоусовой Е.Г./Е.Г. Белоусова.- М.: Московская мед. акад. Им. И.М.Сеченова, 2008.- 130 с.
2. Беднякова, А.В. Клинико-диагностическое значение исследования оксидативного стресса, уре-
кемии и цитокинового статуса при бронхиальной астме: автореф. дис. Бедняковой A.B. кандид. мед. наук /А.В. Беднякова.- Астрахань: Астраханская гос. мед. акад., 2011.- 27 с.
3. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы: пер. с англ./под ред.
A.С. Белевского.- М.: Российское респираторное общество, 2012.- С.18-19.
4. Кармен, Н.Б. Окислительный стресс в формировании гипоксии при тяжелой бронхиальной астме/ Н.Б. ^рмен, М.А. Абдуллаева, Л.В. Токаре-ва//Пульмонология.- 2011.- Т. 12.- С. 665-678.
5. Лавреньтьева, О.В. Медикаментозная коррек-
ция нарушений в системе свободно-радикальное окисление - антиоксидантная защита у больных бронхиальной астмой /О.В. Лавреньтьева, Л.П. Во-
ронина, KA. Татжикова //Сибирский медицинский журнал.- 2009.- №3.- С.71-74.
6. Модифицированные пероксиредоксины как прототипы лекарственных препаратов мощного антиоксидантного действия / В.И. Новоселов [др.] // Биофизика.- 2011.-№.56 (5).- С.836-842.
7. Новоселов, В.И. Роль пероксиредоксинов при окислительном стрессе в органах дыхания/
B.И.Новоселов // Пульмонология.- 2012.- № 1.- С. 83-87.
8. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания / Е.Б.Меньщикова [и др.].-Новосибирск: Арта, 2008.- С.137-148.
9. Соодаева, С.К. Свободнорадикальные механизмы повреждения при болезнях органов дыхания / CK. Соодаева // Пульмонология.-2012.- № 1.- С. 5-10.
10. Эндотелиальная дисфункция и перекисное окисление белков и липидов при бронхиальной астме / A.B. Беднякова [и др.] // IV Национальный конгресс терапевтов. Сборник материалов.- 2009.- С. 53-54.
11. Assessment of some oxidative stress parameters in patients with bronchial asthma after selenium supplementation / J.G. Voicehovska [et al.] // BioChemistry (Moskow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry.- 2008.- V 2.- I2.- P. 189-193.
12. Global Initiative for Asthma [Электронный ресурс]: URL: http://www.ginasthma.org/local/uploads/ files/GINA_Report_2012Feb13.pdf.
13. Hyperoxia-induced lung injury in gamma-glutamyl transferase deficiency is associated with alterations in nitrosative and nitrative stress/ E.S. Klings [уе al.]// Am J Pathol.- 2009.- V.175.- P. 2309-2318.
14. Liu, R.-M. Oxidative stress and glutathione in TGF- beta-mediated fibrogenesis / R.-M. Liu, K.A.G. Pravia // J. Free Radic. Biol. Med.- 2010.- V.48 (1).- P. 1-15.
15. Martin Joyce-Brady. Antioxidant Strategies in the Treatment of Bronchial Asthma/ Martin Joyce-Brady, William W. Cruikshank ,Susan R. Doctrow// Bronchial Asthma - Emerging Therapeutic Strategies.- 2012.-P. 213-230.
16. Navaratnam, P. The impact of adherence and dis-
ease control on resource use and charges in patients with mild asthma managed on inhaled corticosteroid agents/ P. Navaratnam, H. Friedman, E. Urdaneta // Patient Prefer Adherence.- 2010.- V. 24.- No 4.- P. 197-205.
17. Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers / M. Cazzola [et al.]// European Respiratory J.- 2008.- V.31 (2).- P. 416-468.
18. Babusikova E. Oxidative Damage and Bronchial Asthma / E. Babusikova [et al.] //Respiratory Diseases.-
2012.- №1.- P. 151-176.
19. Oxidative stress induced Interleukin-32 mRNA expression in human bronchial epithelial cells / Megumi Kudo [et al.]// Respiratory Research.- 2012.- P. 11.
20. You Sook Cho. The Role of Oxidative Stress in the Pathogenesis of Asthma / You Sook Cho, Hee-Bom Moon //Allergy Asthma Immunol Respiratory.- 2010.-V.2(3).- P.183-187.
УДК: 616.72-002+616.12-008.331.1+615.849.19]:314:330.12
ПРИМЕНЕНИЕ ЛАЗЕРОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
Л.В. ВАСИЛЬЕВА, М.М. ГУЛЕВСКАЯ
ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н.Бурденко», улица Студенческая, 10, Воронеж, 394036
Аннотация: в статье приводятся данные об исследовании суточного мониторирования артериального давления и показателей качества жизни у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией при добавлении низкоинтенсивного лазерного излучения к стандартным схемам лечения. Исследование проводится на базе ревматологическом отделении ГУЗ «Областная больница №2» г. Липецка. В результате анализа показателей суточного мониторирования артериального давления, а также исследования качества жизни больных сделаны выводы об эффективности применения низкоинтенсивного лазерного излучения в комплексном лечении больных ревматоидным артритом с сопутствующей артериальной гипертензией. Разработанные методики лечения больных включены в практическую деятельность клиники, опубликованы в виде монографий, статей.
Ключевые слова: лазеротерапия, суточное мониторирование артериального давления, внутренние болезни, качество жизни, ревматоидный артрит.
LASER THERAPY IN COMPLEX TREATMENT IN THE PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS AND
ARTERIAL HYPERTENSION
L.V. VASILIEVA, M.M.GULEVSKAYA
Voronezh State N.N. Burdenko Medical Academy
Abstract: in the article the data on a day's monitoring of arterial pressure and characteristics of quality of life of the patients with rheumatoid arthritis and arterial hypertension after complex treatment by low intensive laser radiation and the standard schemes are presented. The research was carried out on the basis of the Rheumatology Department of Lipetsk Regional State Hospital № 2. According to the analysis of a day's monitoring of arterial pressure and characteristics of patients' quality of life, the author concluded that the low intensive laser radiation in complex treatment of the patients with rheumatoid arthritis and arterial hypertension is effective. The developed methods are included into the practical hospital treatment and are published in the form of monographs and articles.
Key word: laser therapy, a day's monitoring of arterial pressure , internal diseases, quality of life, rheumatoid arthritis.
Ревматоидный артрит - хроническое, аутоиммунное заболевание соединительной ткани, сопровождающееся преимущественным поражением периферических суставов с развитием в них эрозивнодеструктивных изменений и анкилозирования. Болезнь, как правило, имеет прогрессирующее течение, приводя к ранней потере трудоспособности и сокращению продолжительности жизни. Увеличение риска преждевременной смертности у пациентов РА
ассоциируется с тяжелой инвалидностью, экстраар-тикулярными (системными) проявлениями, а также активностью воспалительного процесса и серопози-тивностью по ревматоидному фактору. В целом смертность при РА на 70% выше, чем в популяции, и у пациентов, страдающих «тяжелым» РА, такая же, как при трехсосудистом поражении коронарных артерий, лимфопролиферативных опухолях, инсульте и сахарном диабете 2 типа.
