CC BY
29
u bolnoj r., 35 let, materi dvux zdorovyx detej. Innova-cionnye dostizheniya v diagnostike I terapii mukovisci-doza: materialy XIII Nacionalnogo kongressa. Sergiev Posad, 2017. Available at: https://mukoviscidoz.org/doc/ kongress/2017/dopolnenie-tezis.pdf. Accessed January 31. 12, 2020. (In Russ.)].
28. Красовский С. А., Каширская Н. Ю., Черняк А. В., Амелина Е. Л., Петрова Н. В. [и др.]. Генетическая характеристика больных муковисцидозом в Российской Федерации по данным национального Регистра (2014 г.). Пульмонология. 2016;26(2):133-151. [Krasovsky S. A., Kashirskaya N. Yu., Chernyak A. V., Amelina E. L., Petrova N. V. [et al.]. Genetic characterization of cystic fibrosis patients in Russian Federation 32. according to the National Register, 2014. Pulmonolo-
giya. - Pulmonology. 2016;26(2):133-151. (In Russ.)]. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2016-26-2-133-151
29. Петрова Н. В., Каширская Н. Ю., Васильева Т. А., Воронкова Н. Ю., Кондратьева Е. И. [и др.]. Фено- 33. типические особенности у больных муковисцидо-
зом с мутацией L138ins (p.Leu138dup). Педиатрия. 2017;96(6):64-72. [Petrova N. V., Kashirskaya N. Yu., Vasilyeva T. A., Voronkova N. Yu., Kondratyeva E. I. [et 34. al.]. Phenotypic features in patients with cystic fibrosis with L138ins (p.Leu138dup) mutation. Pediatriya. - Pediatrics. 2017;96(6):64-72. (In Russ.)]. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2017-96-6-64-72
30. Cotton C., Rezaee M., Wilson M., Parsons A., Chmiel J. 35. Identification of an Uncommon CFTR Mutation that Responds to Correctors. Available at: https://www.atsjour-nals.org/na101/home/literatum/publisher/thoracic/books/ content/ajrccm сonference/2018/ajrccmconference.2018.
b25/ajrccmconference.2018.197.1_meetingabstracts. a2838/20180430/ajrccm-conference.2018.197.1_meet-ingabstracts.a2838.fp.png_v01. Accessed January 12, 2020.
Cotton C., Rezaee M., Chmiel J., McBennett K., Roesch E. Primary human nasal epithelial cell air/liquid interface cultures: an in vitro model system for assessing CFTR function. European Cystic Fibrosis Society 16th ECFS Basic Science Conference. Conference Programme& Abstract Book. Dubrovnik, Croatia, 2019. Available at: https:// www.ecfs.eu/sites/default/files/conferences/basic-sci-ence-meetings/Final_Asbtract_Web_version.pdf. Accessed January 12, 2020.
Han S. T., Rab A., Pellicore M. J., Davis E. F., McCague A. F. [et al.]. Residual function of cystic fibrosis mutants predicts response to small molecule CFTR modulators. JCI Insight. 2018;3(14):e121159. https://doi.org/10.1172/jci.insight.121159 Loo T. W., Clarke D. M. Corrector VX-809 promotes interactions between cytoplasmic loop one and the first nu-cleotide-binding domain of CFTR. Biochem. Pharmacol. 2017;136:24-31. https://doi.org/10.1016Zj.bcp.2017.03.020 Odera M., Furuta T., Sohma Y., Sakurai M. Molecular dynamics simulation study on the structural instability of the most common cystic fibrosis-associated mutant AF508-CFTR. Biophys. Physicobiol. 2018;15:33-44. https://doi.org/10.2142/biophysico.15.0_33 Hwang T. C., Yeh J. T., Zhang J., Yu Y. C., Yeh H. I. [et al.]. Structural mechanisms of CFTR function and dysfunction. J. Gen. Physiol. 2018;150(4):539-570. https://doi.org/10.1085/jgp.201711946
Сведения об авторах:
Шадрина Вера Владиславовна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской и госпитальной педиатрии; тел.: (342)2218615; e-mail: verashadrina@mail.ru
Красовский Станислав Александрович, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории муковисцидоза; тел.: (495)4657415; e-mail: sa_krasovsky@mail.ru
Кондратьева Елена Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель научно-клинического отдела муковисцидоза; тел.: (495)5873366; e-mail: elenafpk@mail.ru
Фурман Евгений Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой факультетской и госпитальной педиатрии; тел.: (342)2218615; e-mail: furman1@yandex.ru
© Коллектив авторов, 2020 УДК 616.36-002.2
DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15070 ISSN - 2073-8137
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ АСПЕКТЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ АЛКОГОЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ
Я. В. Киселева \ Ю. О. Жариков \ Р. В. Масленников \ Ч. С. Павлов \ В. Н. Николенко 1 2
1 Первый Московский государственный медицинский университет
им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), Российская Федерация
2 Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова, Российская Федерация
MOLECULAR ASPECTS OF ALCOHOLIC LIVER FIBROSIS PROGRESSION
Kiseleva Ya. V. 1, Zharikov Yu. O. 1, Maslennikov R. V. 1, Pavlov Ch. S. 1, Nikolenko V. N. 1 2
1 I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Russian Federation
2 M. V. Lomonosov Moscow State University, Russian Federation
Фиброз печени представляет собой патологический процесс, возникающий на фоне длительного хронического повреждения печени различной этиологии и характеризующийся избыточным синтезом соединительной ткани, активированными звездчатыми клетками печени. Среди многочисленных факторов фиброгенеза токсический эффект алкоголя является одним из наиболее значимых и распространенных. Активация звездчатых клеток является
результатом взаимодействия множества молекулярных фиброгенных путей, запускаемых внутри- и внеклеточными, печеночными и внепеченочными стимулами. Углубление знаний о данных патологических путях в дальнейшем может способствовать улучшению прогноза и лечения алкогольной болезни печени.
Ключевые слова: фиброз печени алкогольной этиологии, патологические пути, молекулярные факторы
Liver fibrosis is a pathological process caused by chronic hepatic alteration of different etiology that features the excessive production of connective tissue by activated hepatic stellate cells (HSC). One of the most significant and prevalent fibro-genic factors is alcohol toxicity. Activation of HSC is the result of a variety of molecular fibrogenic pathways interaction, which is initiated by intra-, extracellular and intra-, extrahepatic triggers. Enhancing knowledge of these pathological pathways can facilitate improved prognosis and therapy of alcoholic liver disease.
Keywords: аlcoholic liver fibrosis, pathological pathways, molecular factors
Для цитирования: Киселева Я. В., Жариков Ю. О., Масленников Р. В., Павлов Ч. С., Николенко В. Н. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ АСПЕКТЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ АЛКОГОЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020;15(2):288-293. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15070
For citation: Kiseleva Ya. V., Zharikov Yu. O., Maslennikov R. V., Pavlov Ch. S., Nikolenko V. N. MOLECULAR ASPECTS OF ALCOHOLIC LIVER FIBROSIS PROGRESSION. Medical News of North Caucasus.2020;15(2):288-293. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15070 (In Russ.)
АБП - алкогольная болезнь печени АДГ - алгокольдегидрогеназа АлДГ - альдегиддегидрогеназа АФК - активные формы кислорода ЛПС - липополисахарид
МЭОС - микросомальная этанол окисляющая система ЭПР - эндоплазматический ретикулум CTGF - соединительнотканный фактор роста CYP - цитохром Р450
DAMP - молекулярные структуры, ассоциированные с
повреждением тканей HMGB1 - белок с высоко мобильной группировкой 1 IKKP - киназа ингибитора ядерного фактора каппа-В,
субъединица бета IL - интерлейкин JNK - С-Джун N-концевая киназа MMP - матричные металлопротеиназы NAD - никотинамидадениндинуклеотид NADPH - никотинамидадениндинуклеотидфосфат NF-kB - ядерный фактор каппа В NK - естественные клетки-киллеры
Фиброз печени представляет собой патологический процесс, возникающий на фоне длительного хронического повреждения печени различной этиологии и характеризующийся избыточным синтезом соединительной ткани активированными звездчатыми клетками печени. Фиброз развивается в исходе множества хронических заболеваний печени, таких как алкогольная и неалкогольная жировая болезни, аутоиммунные состояния, вирусная инфекция печени и другие [1]. Хроническая алкогольная интоксикация является одной из ведущих причин фиброза и цирроза печени, а также ассоциируется с повышенным риском развития гепатоцеллюлярной карциномы [2].
Алкогольная болезнь печени объединяет следующий спектр заболеваний: стеатоз, стеатогепатит, фиброз, цирроз, в терминальной стадии которого имеется высокий риск развития гепатоцеллюлярной карциномы [3].
Гепатотоксичные дозы этанола составляют 40 г/ сут для мужчин и вдвое меньше для женщин [4]. По данным статистики за 2016 год в структуре патологий алкогольного генеза смертность от цирроза печени составила 30 % у мужчин и 43,2 % у женщин в возрасте от 20 до 39 лет [5]. При этом из-за низкой обращаемости данной категории пациентов и затрудненной диагностики реальные показатели заболеваемости остаются невыясненными [6].
NLS - сигнал ядерной локализации NOX - никотинамидадениндинуклеотидфосфат оксидаза PAMP - ассоциированные с патогенами молекулярные структуры
PDGF - тромбоцитарный фактор роста PDGFRß - рецептор бета к тромбоцитарному фактору роста PPAR - рецептор, активирующий пролифератор перок-сисом
PRR - рецептор, распознающий молекулярные структуры RAGE - рецептор сильно гликированных конечных продуктов метаболизма REG3 - белок регенерирующих островков 3 SMAD - малые белки из группы «матери против дека-пентоплегии»
SREBP - белок, связывающийся с регулируемым стеро-
лами элементом TGF-ß - трансформирующий фактор роста бета TIMP - тканевые ингибиторы металлопротеиназ TLR - Толл-подобные рецепторы TNFa - фактор некроза опухолей альфа VEGF - эндотелиальный сосудистый фактор роста
Прогрессирующее течение фиброза печени ведет к развитию цирротических изменений органа, что, по данным статистики, ежегодно служит причиной более 1,4 млн летальных исходов в мире [6]. На сегодняшний день единственным способом затормозить темпы прогрессирования заболевания остается элиминация этиологического фактора, повреждающего орган [7]. Данные литературы показывают, что ключевым звеном фиброгенеза являются активированные различными патологическими молекулярными путями звездчатые клетки (клетки Ито), продуцирующие компоненты внеклеточного матрикса. Молекулы, участвующие в активации этих клеток, могут являться потенциальной терапевтической мишенью [8].
Несмотря на полиэтиологичность фиброза, в его основе всегда лежит активация звездчатых клеток печени и их дальнейшая модификация в миофибро-бласты. При этом синтез компонентов внеклеточного матрикса также осуществляют фибробласты и мио-фибробласты портального тракта, гладкомышечные клетки стенки сосудов и миофибробласты, расположенные вокруг центролобулярной вены [9]. Звездчатые клетки печени располагаются в перисинусои-дальном пространстве Диссе и в неактивированном состоянии депонируют витамин А (ретинол) в виде жировых капель, поэтому одно из их названий - ли-поциты. Интересно, что более половины запасов данного витамина содержится в этих клетких [10].
В момент повреждения печени сложные механизмы взаимодействия различных сигнальных путей ведут к активации клеток Ито [11]. Как известно, в паренхиме печени липоциты являются основными предшественниками миофибробластов, которые синтезируют компоненты межклеточного матрикса и замещают поврежденные участки органа. В норме этот процесс сопровождается реституцией, однако хроническая альтерация приводит к фиброзу и нарушению паренхиматозной и сосудистой архитектоники органа с дальнейшим развитием цирроза печени [12].
При алкогольной болезни печени факторами альтерации являются ацетальдегид, активные формы кислорода, лептин, эндоканнабиоиды, перекисное окисление липидов [13]. Помимо этого, происходит прямая активация липоцитов алкоголем и стимулирование секреции профиброгенных медиаторов клетками иммунной системы, эндотоксином кишечных бактерий, блокирование некоторых антифибротических путей, например NK-опосредованного апоптоза активированных звездчатых клеток [4,14]. При этом общим в патогенезе фиброгенеза является активация клеток Ито воспалительными цитокинами.
Медиаторы воспаления синтезируются различными клетками печени и инициируют каскад трансформации звездчатых клеток в фибробластоподоб-ные. TGF-p (Transforming growth factor P) считается наиболее сильным цитокином, оказывающим данное действие. TGF-p ингибирует апоптоз клеток Ито и активирует их рецептор 1 типа, который далее фос-форилирует внутриклеточные белки SMAD (Similar to Mothers Against Decapentaplegic) [15]. Преобладающим в процессе фиброгенеза является SMAD3, напрямую индуцирующий транскрипцию генов коллагена 1 и 3 типов и тканевого ингибитора матрикс-ной металлопротеиназы-1 [16]. SMAD7 образуется в меньших количествах, взаимодействует с рецепторами TGF-p 1 типа и предотвращает TGF-P1/SMAD-зависимый фиброгенез, однако при хроническом воспалении в органе этот механизм ингибирования недостаточен [17]. Ацетальдегид (метаболит этанола) усиливает экспрессию TGF-p липоцитами и увеличивает количество его рецепторов на поверхности цитоплазматической мембраны данных клеток [18]. TGF-p в большом количестве также секретируются активированными клетками Купфера и гепатоцитами, погибающими в результате индуцированного оксида-тивным стрессом апоптоза или некроза [19].
Фиброгенными свойствами обладает также CTGF (Connective tissue grow factor), усиливающий продукцию компонентов межклеточного матрикса, а также активирующий пролиферацию и миграцию клеток [20]. Клинические исследования FG3019 (монокло-нального антитела против CTGF) доказывают его способность ингибировать процессы фиброза печени [15].
Тромбоцитарный фактор роста PDGF (Platelet-derived growth factor), образующийся в ответ на повреждение печени, проявляет митогенную активность и является хемоаттрактантом. PDGF секрети-руется гепатоцитами, клетками Купфера, эндоте-лиоцитами, лейкоцитами и действует паракринно, активируя звездчатые клетки, которые в свою очередь осуществляют аутокринную регуляцию тем же медиатором [21]. На поверхности липоцитов в большом количестве экспрессируются рецепторы PDG-FRp (Platelet-derived growth factor receptor P), которые при взаимодействии с PDGF-B и PDGF-D активируют различные внутриклеточные пути, стимулирующие пролиферацию данных клеток [22]. В эксперимен-
тальных работах на животных, в которых проводилось лигирование желчных протоков и создавались условия интоксикации тетрахлорметаном (CCI4), у мышей с деплецией гена PDGFRß отмечалось снижение фи-брогенной активности клеток Ито [15].
TNFa (Tumor necrosis factor а) одним из первых секретируется клетками печени в ответ на длительный прием алкоголя, результатом которого является эндотоксинемия и оксидативный стресс. Синтез и выделение данного медиатора обусловлены активацией TLR4 и NF-kB (Nuclear factor-кВ) [23]. Действуя на клеточные рецепторы, TNFa активирует JNK и IKKß пути, результатом чего является повышенный синтез медиаторов воспаления и профиброгенов [24]. Интересно, что TNFa оказывает двойственный эффект на звездчатые клетки, так как, с одной стороны, способен ингибирировать экспрессию гена коллагена a1 типа и пролиферацию активированных липоцитов, а с другой - индуцировать синтез MMP9 и подавлять продукцию TIMP-1 (Tissue inhibitor of metalloprotein-ase-1). Однако за счет NK-кВ-зависимого ингибиро-вания апоптоза активированных клеток Ито профи-брогенное действие данного медиатора преобладает [25]. Кроме того, TNFa повышает активность синтазы жирных кислот и Ацетил-КоА-карбоксилазы, ингиби-руя тем самым окисление жирных кислот в гепатоци-тах и приводя к жировой инфильтрации печени [23].
Синусоидальные эндотелиальные и звездчатые клетки печени синтезируют VEGF (Vascular endothelial growth factor), который стимулирует пролиферацию миофибробластов и ангиогенез повережденного участка паренхимы [15]. Неоваскуляризацию и нарушение сосудистой архитектоники печени связывают с прогрессированием фиброза, а ингибирование ан-гиогенеза оказывает положительный эффект на течение хронического заболевания органа [26].
На фоне гибели эпителиальных клеток паренхимы печени и желчных протоков также инициируется секреция или пассивное высвобождение DAMPs (Damage associated molecular patterns), являющихся внутриклеточными компонентами различного происхождения, такими как нуклеиновые кислоты, ядерные и цитозольные белки и другие вещества [27]. Одним из ключевых медиаторов воспаления печени является HMGB1, вызывающий повреждение органа путем взаимодействия с различными PRR (Pattern recognizing receptors) [28].
HMGB1 (High Mobility Group Box-1) - негистоно-вый ядерный белок, участвующий в стабилизации структуры ДНК большинства эукариотических клеток, имеет два ДНК-связывающих домена (Box A и Box B) и отрицательно заряженный карбоксильный конец. HMGB1 в результате альтерации и дальнейшего некроза клеток пассивно поступает в межклеточный ма-трикс и выступает в качестве DAMP [29]. Гепатоциты и клетки врожденного иммунитета под воздействием PAMPs, цитокинов, окислительного стресса способны ацетилировать NLS (Nuclear localization signals) данного протеина, что препятствует его проникновению в ядро клетки и способствует активной секреции из клетки в процессе пироптоза или путем экзоцито-за в качестве провоспалительного цитокина [30].
Хронический прием алкоголя индуцирует воспаление в печени также за счет появления PAMPs (Pathogen-associated molecular patterns), активирующих PRR (преимущественно TLR4 и TLR2) на поверхности мембраны звездчатых и Купферовских клеток печени [13]. PAMPs являются компонентами клеток кишечного микробиома, который играет важную роль в про-грессировании АБП [31]. Хронический прием алкоголя
ассоциирован со снижением количества противоми-кробных REG3 лектинов кишечника, результатом чего является усиленный рост бактерий [32]. Помимо дис-биоза, этанол и его метаболиты вызывают разрушение защитного барьера кишечной стенки, что приводит к эндотоксинемии [33]. Алкоголь увеличивает содержание вторичных желчных кислот: литохолевой и дезок-сихолевой, последняя из которых нарушает барьерную функцию тощей и ободочной кишок [31]. Проницаемость кишечного эпителия для бактерий повышается еще и потому, что ацетальдегид индуцирует фосфо-рилирование тирозина окклюзина и Е-кадгерина ободочного эпителия, а этанол стимулирует образование мРНК-212 в энтероцитах, что приводит к нарушению синтеза белка плотных контактов 1 [18]. Муцин-гли-копротеин, секретируемый бокаловидными клетками кишечника и являющийся основным компонентом защитного слизистого барьера, теряет защитные свойства, меняя профиль гликозилирования под воздействием этанола [31].
Различные PAMPs и DAMPs, взаимодействуя с рецепторами врожденного иммунитета, активируют внутриклеточные пути, стимулирующие фиброгенез. TLR4 (Toll-like receptors 4), считаются главными стимуляторами развития и прогрессирования фиброза при алкогольной болезни печени [18]. Данный тип рецепторов в особо больших количествах представлен на мембранах клеток Купфера и звездчатых клетках. ЛПС/TLR4-взаимодействие приводит к секреции провоспалительных медиаторов, в особенности TGF-p, пара- или аутокринно активирующих липоци-ты [34]. В исследованиях, проведенных на мышах, особи с мутантным геном TLR4 были резистентны к развитию фиброза печени, несмотря на высокий уровень ЛПС в крови [35]. RAGE (Receptor for advanced glycation endproducts) представлены на мембранах гепатоцитов, звездчатых клеток, клеток Купфера, синусоидальных и других. Активация данного рецептора приводит к трансактивации белка NF-kB и индукции NF-кВ-зависимого синтеза медиаторов воспаления [30]. Интересно отметить, что лишь 20-30 % больных АбП имеют осложнения жировой инфильтрации печени в виде гепатита и фиброза, что связывают с эндо-токсинемией и развитием нестерильного воспаления в органе. До конца неясно, какие механизмы предотвращают повышение проницаемости кишечного барьера, однако открытие их в будущем создаст новые подходы к профилактике и лечению АБП [36].
В активации звездчатых клеток печени, вероятно, принимает участие аутофагия. Клетки здоровой печени постоянно подвергаются процессу внутриклеточной элиминации поврежденных митохондрий, агрегатов белков и т. д., что указывает на эссенциаль-ную роль аутофагии в печеночном метаболизме [37]. При хронической патологии данный процесс играет неоднозначную роль. С одной стороны, аутофагия обеспечивает поддержание критического уровня энергии в активированных клетках Ито, следствием чего становится уменьшение и полное исчезновение жировых капель. При этом путем химических превращений из ретинола образуется ретиноидная кислота, которая посредством алкоголь-дегидрогеназы 3 повышает экспрессию TGF-p и коллагена, а также сенсибилизирует против звездчатых NK-клеток, которые ингибируются ретинолом и в итоге не оказывают ан-тифибротического действия [11]. С другой стороны, аутофагия предупреждает фиброз, ингибируя алкогольный стеатоз и апоптоз в гепатоцитах, а в клетках Купфера снижает секрецию провоспалительных IL-1 а и IL-1 р [38].
Отдельного внимания заслуживает метаболизм этанола в организме человека. Утилизация этанола в печени осуществляется в основном двумя ферментными системами: алгокольдегидрогеназной (АДГ), микросомальной этанол-окисляющей системой (МЭОС). Также возможен каталазный путь, однако наибольшее значение он играет в тканях мозга
[18]. 90 % этанола под действием цитозольного АДГ окисляется до ацетальдегида, который затем образует ацетат за счет митохондриальной альдегидде-гидрогеназы (АлДГ). АДГ является NAD+-зависимой, поэтому результатом её повышенной активности становится снижение NAD+/NADH, что приводит к транс-гидрогеназной реакции образования NADPH при участии NADH в митохондриях печени. Таким образом стимулируется синтез жирных кислот в цитоплазме и их мобилизация из жировых депо [39]. Кроме деги-дрогеназ ингибируются также NAD+-зависимые деа-цетилазы, например цитозольные и митохондриаль-ные сиртуины, участвующие в процессах клеточного старения, антиоксидантной защите, метаболизме жиров [39].
АлДГ также является NAD+-зависимым ферментом и играет важную роль в метаболизме токсического ацетальдегида, а также других альдегидов и продуктов перекисного окисления липидов, предотвращая клеточное повреждение. Однако её активность может быть снижена в связи с различными повреждающими факторами алкоголя, что приводит к повреждению гепатоцитов ацетальдегидом и их гибели [40].
В физиологических условиях активность МЭОС позволяет метаболизировать не более 10 % поступившего этанола, однако хроническая алкогольная интоксикация индуцирует экспрессию изоферментов цитохрома Р450, таких как CYP2E1, CYP1A2, CYP3A, после чего данная ферментная система начинает играть важную роль в метаболизме этанола. CYP2E1 является наиболее активной среди изоформ [13]. Данный цитохром располагается на мембранах ЭПР и митохондрий, является NADPH-зависимым окислителем. Длительный прием больших доз алкоголя активирует работу МЭОС путем избыточного накопления NADH, участвующего в реакциях образования NADPH
[19]. Результатом катаболизма этанола за счет CY2E1 является образование ацетальдегида, а также активных форм кислорода (АФК) и радикала СНЗСНО^ [41], способных прямо индуцировать гены проколлаге-на-1, тканевого ингибитора ММР-1 и моноцитарно-го хемоаттрактантного протеина-1 [9]. Супероксид-анион кислорода нестабилен и образует перекись водорода (Н2О2), свободно диффундирующую через мембраны и повреждающую внутриклеточные макромолекулы. В результате реакции Фентона Н2О2, взаимодействуя с ионами переходных металлов, образует высокореактивный гидроксильный радикал (•ОН), токсичные эффекты которого включают повреждение оснований ДНК и разрыв цепей, липидное перекис-ное окисление, модификацию остатков аминокислот белков [19]. Помимо CYP450 2Е1, оксидативный стресс вызывают рецепторы TLR, которые при активации различными PAMPs взаимодействуют с регионом карбоксильного конца NOX и запускают образование 02-, превращающегося в Н2О2 [19].
Образуемый в реакциях окисления этанола аце-тальдегид обладает высокой реакционной способностью и токсичен для печени, так как способен взаимодействовать с генетическим аппаратом клетки, образуя экзоциклические ДНК-аддукты. Данные соединения вызывают ошибки репликации и мутации в онкогенах или онкосупрессивных генах, способствуя
ОБЗОРЫ
REviEwS
развитию гепатоцеллюлярной карциномы [18]. Активированные клетки Ито синтезируют избыточное количество коллагенов I и III типов, замещая коллаген IV типа, ламинины и протеогликаны, составляющие внеклеточный матрикс в норме [15]. Действие ацетальдегида на металлопротеиназы заключается в активации MMP-2 (Matrix metalloproteinase), гидролизующей коллаген 4 типа, и в ингибировании фибриллярной коллагена-зы MMP-1, что ведет к декомпозиции межклеточного вещества [18]. Путем Н202-зависимой фосфориляции ацетальдегид ингибирует PPARy, которые являются ядерными рецепторами, обнаруживаемыми преимущественно в адипоцитах, но также присутствующими в звездчатых клетках печени [18]. PPARy играют важную роль в поддержании неактивированного фенотипа липоцитов, так как лиганды к данным рецепторам подавляют эскпрессию воспалительных генов [42]. Ацетальдегид также способен ингибировать PPARa-ядерные рецепторы (Peroxisome proliferator - activated receptor а), регулирующие транскрипцию генов, ответственных за этерификацию и экспорт жирных кислот, их окисление. Хронический прием алкоголя приводит к жировой инфильтрации гепатоцитов и дальнейшему некрозу путем супрессии связывания PPARa с его консенсусной последовательностью, что повышает риск ковалентных модификаций данного участка ДНК ацетальдегидом или изменения его статуса фосфо-рилирования [18]. Под воздействием ацетальдегида повышается уровень экспрессии белка, связывающего стеролрегулирующие элементы-1 (Sterol regulatory element-binding protein-1, SREBP-1) - фактора транскрипции набора генов, отвечающих за синтез жирных кислот и триглицеридов. Синтезируемый в больших количествах SREBP-1 усугубляет жировую инфильтрацию гепатоцитов и способствует дальнейшему про-грессированию алкогольной болезни печени и морфо-функциональных изменений в ней [23].
Литература/References
1. Böttcher K., Pinzani M. Pathophysiology of liver fibrosis and the methodological barriers to the development of an-ti-fibrogenic agents. Adv. Drug. Deliv. Rev. 2017;121:3-8. https://doi.org/10.1016/j.addr.2017.05.016
2. Llovet J. M., Zucman-Rossi J., Pikarsky E., Sangro B., Schwartz M. [et al.]. Hepatocellular carcinoma. Nat. Rev. Dis. Primers. 2016;2:16018. https://doi.org/10.1038/nrdp.2016.18
3. Cohen S. M. Alcoholic liver disease. Clin. Liver. Dis. 2016;20(3). https://doi.org/10.1016/j.cld.2016.05.001
4. Ивашкин В. Т., Маевская М. В., Павлов Ч. С., Сиволап Ю. П., Луньков В. Д. [и др.]. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по ведению взрослых пациентов с алкогольной болезнью печени. Рос. журн. гастроэнтерол, гепатол, коло-проктол. 2017;27(6). [Ivashkin V. T., Mayevskaya M. V., Pavlov Ch. S, Sivolap Yu. P., Lunkov V. D. [et al.]. Management of adult patients with alcoholic liver disease: clinical guidelines of the Russian Scientific Liver Society. Ross. z. gastroenterol, gepatol, koloproktol. - Russian J. Gastroenterol., Hepatol., Coloproctol. 2017;27(6). (In Russ.)]. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2017-27-6-20-40
5. Семенова В. Г., Сабгайда Т. П., Михайлов А. Ю., За-порожченко В. Г., Евдокушкина Г. Н., Гаврилова Н. С. Смертность населения России от причин алкогольной этиологии в 2000-е годы. Социальные аспекты здоровья населения. 2018;(59):3. [Semenova V. G., Sabgay-da T. P., Mikhailov A. Yu., Zaporozhchenko V. G., Evdo-kushkina G. N., Gavrilova N. S. Mortality of the Russian population from alcoholrelated causes in the 2000s. Sot-sialnye aspekty zdorovya naseleniya. - Social aspects of population health. 2018;1(59):3. (In Russ.)]. https://doi.org/10.21045/2071-5021-2018-59-1-3
6. Богомолов П. О., Мациевич М. В., Буеверов А. О., Коки-на К. Ю., Воронкова Н. В., Безносенко В. Д. Цирроз печени в Московской области: цифры и факты. Аль-
Кроме этого, висцеральная жировая ткань продуцирует биологически активные вещества - адипо-кины, рецепторы к которым имеют многие ткани, в том числе печень. Длительный прием алкоголя приводит к альтерации жировой ткани, изменениям в ее метаболизме и повышению синтеза адипонектинов [43]. Ряд исследований доказал протективную роль адипонектина в развитии фиброза за счет ингибиро-вания активации и пролиферации звездчатых клеток путем супрессии SMAD2. Таким образом происходит угнетение TGF-р^индуцированной секреции CTGF -одного из основных факторов фиброгенеза, синтезируемого гепатоцитами [44]. Лептин, напротив, оказывает фиброгенное действие, так как стимулирует пролиферацию активированных звездчатых клеток и синтез ими провоспалительных медиаторов. Помимо адипокинов, фиброгенезу способствуют провоспа-лительные медиаторы, синтезируемые адипоцитами (TNFa, IL6 и другие) [45].
Заключение. Таким образом, прогноз заболевания при фиброзе печени алкогольной этиологии зависит от наличия целого ряда биомолекулярных факторов. Анализ данных и углубление знаний о патологических путях, участвующих на молекулярно-ге-нетическом уровне в прогрессии болезни, в том числе «агрессивном» течении с развитием цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, в дальнейшем может способствовать совершенствованию прогнозирования и лечения этой группы больных. Выявление корреляции между молекулярными агентами и клиническими данными может стать определяющим для составления в будущем математических моделей прогноза заболевания. Решение данной задачи откроет новые пути для индивидуального подхода к лечению диффузных заболеваний печени алкогольной этиологии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
манах клинической медицины. 2018;46(1):59-67. [Bogo-molov P. O., Matsievich M. V., Bueverov A. O., Kokina K. Y., Voronkova N. V., Beznosenko V. D. Liver cirrhosis in the Moscow Region: figures and facts. Almanakh klinicheskoy meditsiny. - Almanac of Clinical Medicine. 2018;46(1):59-67. (In Russ.)].
https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-1-59-67
7. Павлов Ч. С., Золотаревский В. Б., Томкевич М. С., Коган Е. А., Ивашкин В. Т. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006;16(1):20-29. [Pavlov Ch. S., Zolotarevsky V. B., Tomkevich M. S., Kogan Ye. A., Ivashkin V. T. An option of reversible development of liver cirrhosis (clinical and pathogenetic prerequisites). Ross. z. gastroenterol., gepatol., koloproktol. - Russian J. Gastroenterol., Hepatol., Coloproctol. 2006;16(1):20-29. (In Russ.)].
8. Higashi T., Friedman S. L., Hoshida Y. Hepatic stellate cells as key target in liver fibrosis. Adv. Drug. Deliv. Rev. 2017;121:27-42.
https://doi.org/10.1016/j.addr.2017.05.007
9. Pinzani M. Pathophysiology of liver fibrosis. Dig. Dis. 2015;33(4):492-497. https://doi.org/10.1159/000374096
10. Senoo H., Mezaki Y., Fujiwara M. The stellate cell system (vitamin A-storing cell system). Anat. Sci. Int. 2017;92(4):387-455.
https://doi.org/10.1007/s12565-017-0395-9
11. Lee Y. A., Wallace M. C., Friedman S. L. Pathobiolo-gy of liver fibrosis: a translational success story. Gut. 2015;64(5):830-841.
https://doi.org/10.1136/gutjnl-2014-306842
12. Zhang C. Y., Yuan W. G., He P., Lei J. H., Wang C. X. Liver fibrosis and hepatic stellate cells: etiology, pathological hallmarks and therapeutic targets. World J. Gastroenterol. 2016;22(48):10512-10522. https://doi.org/10.3748/wjg.v22.i48.10512
13. Stickel F., Datz C., Hampe J., Bataller R. Pathophysiology and management of alcoholic liver disease: update 2016. Gut Liver. 2017;11(2):173-188. https://doi.org/10.5009/gnl16477
14. Gao B., Bataller R. Liver fibrosis in alcoholic liver disease. Semin. LiverDis. 2015;35(2):146-156. https://doi.org/10.1055/s-0035-1550054
15. Tsuchida T., Friedman S. L. Mechanisms of hepatic stellate cell activation. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017;14(7):397-411. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2017.38
16. Xu F., Liu C., Zhou D., Zhang L. TGF-a/SMAD pathway and its regulation in hepatic fibrosis. J. Histochem. Cyto-chem. 2016;64(3):157-167. https://doi.org/10.1369/0022155415627681
17. Wu S. P., Yang Z., Li F. R., Liu X. D., Chen H. T., Su D. N. Smad7-overexpressing rat BMSCs inhibit the fibrosis of hepatic stellate cells by regulating the TGF-a1/Smad signaling pathway. Exp. Ther. Med. 2017;14(3):2568-2576. https://doi.org/10.3892/etm.2017.4836
18. Ceni E., Mello T., Galli A. Pathogenesis of alcoholic liver disease: Role of oxidative metabolism. World J. Gastroenterol. 2014;20(47):17756-17772. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i47.17756
19. Luangmonkong T., Suriguga S., Mutsaers H. A. M., Groo-thuis G. M. M., Olinga P., Boersema M. Targeting oxidative stress for the treatment of liver fibrosis. Rev. Physiol. Bio-chem. Pharmacol. 2018;175:71-102. https://doi.org/10.1007/112_2018_10
20. Cai Y., Huang G., Ma L., Dong L., Chen S. [et al.]. Smurf2, an E3 ubiquitin ligase, interacts with PDE4B and attenuates liver fibrosis through miR-132 mediated CTGF inhibition. Biochim. Biophys. Acta. Mol. Cell. Res. 2018;1865(2):297-308. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2017.10.011
21. Klinkhammer B. M., Floege J., Boor P. PDGF in organ fibrosis. Mol. Aspects. Med. 2018;62:44-62. https://doi.org/10.1016/j.mam.2017.11.008
22. Borkham-Kamphorst E., Weiskirchen R. The PDGF system and its antagonists in liver fibrosis. Cytokine Growth Factor Rev. 2016;28:53-61. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2015.10.002
23. Liu J. Ethanol and liver: recent insights into the mechanisms of ethanol-induced fatty liver. World J. Gastroenterol. 2014;20(40):14672-14685. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i40.14672
24. Li S., Tan H. Y., Wang N., Zhang Z. J., Lao L. [et al.]. The role of oxidative stress and antioxidants in liver diseases. Int. J. Mol. Sci. 2015;16(11):26087-26124. https://doi.org/10.3390/ijms161125942
25. Yang Y. M., Seki E. TNFa in liver fibrosis. Curr. Pathobiol. Rep. 2015;3(4):253-261. https://doi.org/10.1007/s40139-015-0093-z
26. Zhao Z. M., Liu H. L., Sun X., Guo T., Shen L. [et al.]. Levistilide A inhibits angiogenesis in liver fibrosis via vascular endothelial growth factor signaling pathway. Exp. Biol. Med. (Maywood). 2017;242(9):974-985. https://doi.org/10.1177/1535370217701005
27. Mihm S. Danger-associated molecular patterns (DAMPs): molecular triggers for sterile inflammation in the liver. Int. J. Mol. Sci. 2018;19(10). https://doi.org/10.3390/ijms19103104
28. Magdaleno F., Blajszczak C., Nieto N. Key events participating in the pathogenesis of alcoholic liver disease. Bio-molecules. 2017;7(1). https://doi.org/10.3390/biom7010009
29. Yang H., Wang H., Chavan S. S., Andersson U. High mobility group box protein 1 (HMGB1): the prototypical endogenous danger molecule. Mol. Med. 2015;21 (Suppl.1):S6-S12.
https://doi.org/10.2119/molmed.2015.00087
30. Gaskell H., Ge X., Nieto N. High-mobility group box-1 and liver disease. Hepatol. Commun. 2018;2(9):1005-1020. https://doi.org/10.1002/hep4.1223
31. Cassard A. M., Gerard P., Perlemuter G. Microbiota, liver diseases, and alcohol. Microbiol. Spectr. 2017;5(4). https://doi.org/10.1128/microbiolspec.bad-0007-2016
32. Tilg H., Cani P. D., Mayer E. A. Gut microbiome and liver diseases. Gut. 2016;65(12):2035-2044. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-312729
33. Bajaj J. S. Alcohol, liver disease and the gut microbiota. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019;16(4):235-246. https://doi.org/10.1038/s41575-018-0099-1
34. Kiziltas S. Toll-like receptors in pathophysiology of liver diseases. World J. Hepatol. 2016;8(32):1354-1369. https://doi.org/10.4254/wjh.v8.i32.1354
35. Seki E., Brenner D. A. Recent advancement of molecular mechanisms of liver fibrosis. J. Hepatobiliary Pancreat. Sci. 2015;22(7):512-8. https://doi.org/10.1002/jhbp.245
36. Forsyth C. B., Voigt R. M., Burgess H. J., Swanson G. R., Keshavarzian A. Circadian rhythms, alcohol and gut interactions. Alcohol. 2015;49(4):389-398. https://doi.org/10.1016/j.alcohol.2014.07.021
37. Gual P., Gilgenkrantz H., Lotersztajn S. Autophagy in chronic liver diseases: the two faces of Janus. Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2017;312(3):C263-C273. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00295.2016
38. Lodder J., Denas T., Chobert M. N., Wan J., El-Benna J. [et al.]. Macrophage autophagy protects against liver fibrosis in mice. Autophagy. 2015;11(8):1280-1292. https://doi.org/10.1080/15548627.2015.1058473
39. Teschke R. Alcoholic liver disease: alcohol metabolism, cascade of molecular mechanisms, cellular targets, and clinical aspects. Biomedicines. 2018;6(4):E106. https://doi.org/10.3390/biomedicines6040106
40. Teschke R. Alcoholic liver disease: current mechanistic aspects with focus on their clinical relevance. Biomedicines. 2019;7(3):E68.
https://doi.org/10.3390/biomedicines7030068
41. Peter Guengerich F., Avadhani N. G. Roles of cytochrome P450 in metabolism of ethanol and carcinogens. Adv. Exp. Med. Biol. 2018;1032:15-35. https://doi.org/10.1007/978-3-319-98788-0_2
42. Tai C. J., Choong C. Y., Lin Y. C., Shi Y. C., Tai C. J. The anti-hepatic fibrosis activity of ergosterol depended on up-regulation of PPARgamma in HSC-T6 cells. Food. Funct. 2016;7(4):1915-1923. https://doi.org/10.1039/c6fo00117c
43. Kema V. H., Mojerla N. R., Khan I., Mandal P. Effect of alcohol on adipose tissue: a review on ethanol mediated adipose tissue injury. Adipocyte. 2015;4(4):225-231. https://doi.org/10.1080/21623945.2015.1017170
44. Udomsinprasert W., Honsawek S., Poovorawan Y. Adi-ponectin as a novel biomarker for liver fibrosis. World J. Hepatol. 2018;10(10):708-718. https://doi.org/10.4254/wjh.v10.i10.708
45. Buechler C., Haberl E. M., Rein-Fischboeck L., Asla-nidis C. Adipokines in liver cirrhosis. Int. J. Mol. Sci. 2017;18(7):E1392. https://doi.org/10.3390/ijms18071392
Сведения об авторах:
Киселева Яна Валерьевна, студентка Международной школы «Медицина Будущего»; тел.: 89963322758; e-mail: kiselyana17@mail.ru; ORCID: 0000-0002-0009-9245
Жариков Юрий Олегович, кандидат медицинских наук, доцент кафедры анатомии института клинической медицины; тел.: 89166479938; e-mail: dr_zharikov@mail.ru; ORCID: 0000-0001-9636-3807
Масленников Роман Вячеславович, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней; тел.: 89160825701; e-mail: mmmm00@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-7513-1636
Павлов Чавдар Савов, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии, руководитель центра доказательной медицины; тел.: 89166829954; e-mail: chpavlov@mail.ru; ORCID: 0000-0001-5031-9798
Николенко Владимир Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой анатомии человека,
заведующий кафедрой нормальной и топографической анатомии;
тел.: 89647751134; e-mail: vn.nikolenko@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-9532-9957
