CC BY
114
УДК 616.36-002.17
патоморФологические аспекты Формирования Фиброза печени при нcv-инфекции и других
поражениях печени: современные представления
С.П. Лукапмк1, к.м.н.; В.М. Щркунов2, д.м.н, профессор
1 - УО «Белорусский государственный медицинский университет»
2 - Кафедра инфекционных болезней с курсом детских инфекций УО ««Гродненский государственный медицинский университет»
В обзоре представлены внутри- и внеклеточные механизмы фиброгенеза и спонтанной регрессии фиброза при различных повреждениях печени.
Ключевые слова: фиброгенез, внутри- и внеклеточные факторы, регрессия.
In the review the main intra- and extracellular mechanisms of fibrogenesis and its spontaneous regression in various liver injuries have been described.
Key words: fibrogenesis, mechanism, intracellular and extracellular factors, regression.
Введение
В современной гепатологии известно много факторов (вирусы, алкоголь, аутоиммунные реакции, метаболические нарушения и др.), приводящих к развитию хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП), склонных к прогрессирова-нию [1, 4, 5, 9]. Несмотря на такое этиологическое разнообразие, патогенетические механизмы хрони-зации и морфологические изменения в печени являются во многом однотипными, системными, эво-люционно устоявшимися, структурно однонаправленными [1, 2, 9]. В результате с течением времени у большинства больных наблюдается постепенное накопление фиброзной ткани с перестройкой патологического процесса в цирроз и формированием печеночной недостаточности, портальной гипертензии, которые предопределяют неблагоприятный прогноз и короткие сроки выживаемости пациентов [24, 45, 57].
В последнее время, после уточнения функции звездчатых клеток Ито (ЗКИ, липоциты) - основных продуцентов коллагена - произошел значительный прорыв во взглядах на проблему фибро-генеза. Было установлено, что ЗКИ при отсутствии повреждения гепатоцитов являются покоящимися клетками, накапливающими ретиноиды, экспрес-сирующими маркеры (PPARy, SREBP-1c, лептин), секретирующими ИЛ-10, снижающий уровень активности макрофагов печени. В норме ЗКИ продуцируют ограниченное количество протеинов внеклеточного матрикса [5, 9]. В дальнейшем были изучены ключевые медиаторы фиброгенеза (в основном при разработке экспериментальной модели на крысах и трансгенных мышах). С 1990 года, после получения доказательств обратимости фиброза, ведется активный поиск методов диагностики и антифиброзной терапии [4, 9].
По современным представлениям, фиброз печени - стереотипная реакция на хроническое повреждение, заканчивающаяся чрезмерным накоплением внеклеточных матриксных протеинов, включая коллаген. При этом фиброз не рассматривается как самостоятельный патологический процесс и входит в комплекс морфологических изменений, характерных для большинства ХДЗП [9, 27, 49, 60].
Патогенез
Патогенез фиброза сложен и обусловлен, с одной стороны, индивидуальными особенностями организма хозяина, с другой - свойствами этиологических агентов, вызывающих патологический процесс в печени. Сам процесс фиброгенеза принято рассматривать по следующим основным этапам развития:
• воздействие этиологического фактора;
• фаза воспаления: повреждение гепатоцитов и реакция непаренхиматозных клеточных популяций печени (активация сателитных клеток печени);
• фаза образования экстрацеллюлярного матрик-
са;
• фаза исходов - рассасывание или накопление фиброзной ткани.
Учитывая малую изученность тонких механизмов патогенеза, следует признать, что такая схема не лишена условностей.
События в ткани печени, как правило, начинаются с развития острого или хронического повреждения гепатоцитов, заканчивающегося двумя основными механизмами печеночной недостаточности: альтерацией гепатоцитов с последующей их гибелью путем некроза (альтеративная недостаточность) и/или с развитием регенераторно-пластичес-кой недостаточности и последующей гибелью ге-патоцитов путем апоптоза [3]. По-видимому, ука-
занные исходы зависят от силы и характера воздействия этиологического фактора на печеночную клетку. В результате повреждения гепатоциты начинают секретировать биологические вещества, активирующие макрофаги печени (клетки Купфе-ра) и эндотелий синусоидов, которые, в свою очередь, выделяют провоспалительные цитокины, ростовые факторы, продукты ПОЛ: интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), эн-дотелин, оксид азота, перекиси, тромбоцитактиви-рующий фактор (PDGF), активатор плазминогена, трансформирующий фактор роста-pi (TGFpi). Под их влиянием ЗКИ и портальные фибробласты выходят из состояния покоя и претерпевают фено-типические превращения [9, 29, 31, 36].
Активация ЗКИ свидетельствует о начале ранней стадии фиброгенеза. На первом этапе (этап инициации) ЗКИ утрачивают депо ретиноидов и начинают секретировать TGFpi, приобретая способность к миграции в очаг воспаления и самоактивации. На следующем этапе (этап закрепления), ЗКИ трансформируются в миофибробласты, которые, продолжая секретировать TGFpi, становятся способными к выработке коллагена [30]. Они содержат миофибриллы а-актина (а-SMA), обладают способностью к активному делению в участках воспаления и продуцируют компоненты экст-рацеллюлярного матрикса (преимущественно коллаген I типа, в меньшей степени - коллаген III и IV типов) [1, 46]. Кроме того, ЗКИ способны экспрес-сировать нейроэндокринные маркеры (реелин, не-стин, нейротрофины, синаптофизин и глиально-фибриллярные кислотные протеины) и нести на поверхности рецепторы нейротрансмиттеров [26, 37].
Еще одной важной функцией ЗКИ является регуляция некоторых этапов каскада воспалительных реакций:
• «рекрутирование» и активация лейкоцитов -MCP-1, MIP-2, IP-10, цинка, комплимента и остео-понтина;
• продукция протеинов острой фазы - ИЛ-6;
• адгезия лейкоцитов - ICAM-1, VCAM - 1;
• «рекрутирование» и активация тучных клеток;
• созревание лейкоцитов - M-CSF (моноцитар-ный колонийстимулирующий фактор);
• угнетение факторов воспаления [1, 9].
При этом ситуация, когда клетки воспаления и клетки, ответственные за фиброгенез, стимулируют друг друга, является часто встречающейся при патологии печени. Кроме того, активировать ЗКИ могут также коллаген IV типа, фибриноген, уроки-наза, активатор плазминогена, а также фибриллярный коллаген посредством рецепторов DDR2 (discoidin domain tyrosine kinase receptor-2) и ин-тегринов [9, 39].
При устранении повреждающего фактора ЗКИ начинают вырабатывать вещества, подавляющие
фиброобразование и стимулирующие рассасывание накопившегося внеклеточного матрикса. Основными ферментами, вызывающими деградацию межклеточного вещества, являются матриксные металлопротеиназы (ММП). Главный активатор ММП - белок плазмин. Подавляет активность ММП - тканевой ингибитор матриксных металло-протеиназ (ТИМП). ЗКИ могут тормозить активацию ММП путем подавления активности плазми-на. С другой стороны, источником ММП и факторов роста могут выступать поврежденные молекулы экстрацеллюлярного матрикса. В результате происходит полная резорбция коллагена, состоящего в основном из фибриллярного компонента, который стимулирует апоптоз активированных ЗКИ с последующей регенерацией гепатоцитов [2,
9].
Таким образом, развитие фиброза печени нельзя рассматривать только с позиции избыточной продукции и накопления экстрацеллюлярных матрик-сных белков. Несомненно, что это процесс более сложный и всегда связанный с нарушением равновесия в процессах образования и деградации компонентов внеклеточного матрикса [2, 5, 9]. Вместе с тем, имеющихся к настоящему времени сведений недостаточно для того, чтобы четко установить границы между последовательными стадиями такого перехода.
Внеклеточные и клеточные механизмы, участвующие в фиброгенезе
В последние годы значительно расширились знания о клеточных и молекулярных механизмах формирования фиброза при ДХЗП. В результате предложена модель, согласно которой замещение поврежденной паренхимы печени соединительной тканью рассматривается как репаративный процесс в ответ на длительное воздействие. Так, установлено, что при остром вирусном гепатите в результате развившегося повреждения клетки печени активно регенерируют, замещая некротизированные или подвергшиеся апоптозу гепатоциты, при этом белки экстрацеллюлярного матрикса накапливаются в ограниченном количестве. При хроническом вирусном гепатите, напротив, наблюдается замедление регенерации печеночных клеток и избыточное накопление белков экстрацеллюлярного мат-рикса, которые первоначально локализуются вокруг портальных трактов. По мере прогрессирова-ния процесса происходит трансформация коллаге-новых волокон в мостовидный фиброз, с последующим развитием цирроза [5, 9]. В такой ситуации внеклеточный матрикс увеличивается за счет накопления коллагена типов I и III, протеогликанов, фибронектина, гиалуроновой кислоты и других гликоконъюгатов [5].
Однако фиброгенез зависит не только от повреждающего (этиологического) агента, но и от
Таблица 1 - Генетические и негенетические факторы, влияющие на прогрессирование фиброза при ХГС
Тип болезни печени Ген-кандидат Ген-кандидат (полное имя) Негенетические факторы
Хроническая HCV-инфекция HFE Ген наследственного гемохроматоза Прием алкоголя Коинфекция ВИЧ, НСТ Возраст и время острой инфекции Трансплантация печени Диабет Неответчик на терапию
Angio-tensinogen Ангиотензиноген
TGF-p1 Трансформирующий фактор роста р1
TNF-a Фактор некроза опухоли а
ApoE Аполипопротеин Е
MEH Микросомальная эпоксид- гидроксилаза
MCP-1 Моноцит-хемотаксический протеин 1-го типа
MCP-2 Моноцит-хемотаксический протеин 2-го типа
Factor V Фактор V (Лейденский)
воздействия множества генетических и негенетических факторов [10]. Установлено, что при ХГС за персистенцию HCV, прогрессирование фиброза печени и характер ответа на антивирусную терапию может отвечать множество генов-кандидатов и негенетических факторов (табл. 1) [9, 11]. К генам, вовлеченным в иммунный ответ при HCV-ин-фекции, и ответственным за прогрессирование фиброза, относятся ассоциированные с процессин-гом антиген 2 (TAP2*0201), маннозо-связывающий лектин, специфические HLA-II аллели [6, 42, 46]. Кроме того, на развитие фиброза влияют гены, отвечающие за развитие гепатоцеллюлярного апоп-тоза и/или некроза (Bcl-xL, Fas) [15, 51], а также гены, регулирующие воспалительный ответ (IL-1b, IL-10, IL-13, IFN-y, SOCS-1, остеопонтин) [44, 45, 50, 57].
Однако в патогенезе фиброза печени при ХГС имеют значение и другие, не менее важные механизмы. Показано, что HCV, нарушая опосредованный HLA-II иммунный ответ, приводит к развитию оксидативного стресса и накоплению воспалительных клеток в печени. Оба этих фактора активируют ЗКИ с последующим депонированием в печени коллагена. Более того, вирусные Соге- и неструктурные протеины напрямую стимулируют воспаление и фиброгенетическую активность ЗКИ, а также инициируют изменения в липидном метаболизме или альтерацию сигнала трансдукции в инфицированных гепатоцитах, что приводит к образованию свободных радикалов и профиброгенных медиаторов (TGF-beta1) [9].
Кроме того, у больных ХГС встречаются ситуации суммарного воздействия на печень различных повреждающих факторов. В таких случаях наблюдается более активный процесс фиброгенеза, обусловленный сочетанным воздействием негенетических (алкогольное повреждение, метаболические
Таблица 2 - Генетические и негенетические факторы, влияющие на прогрессирование фиброза при различных болезнях печени
Тип болезни печени Ген-кандидат Ген-кандидат (полное имя) Негенетические факторы
Алкогольное поражение IL-10 Интерлейкин 10 Прием алкоголя Эпизоды алкогольного гепатита
IL-1 р Интерлейкин 1р
ADH Алкоголь-дегидрогеназа
ALDH Альдегид-дегидрогеназа
CYP2E1 Цитохром Р450, семейство 2, подсемейство е, полипептид 1
TNF-a Фактор некроза опухоли-а
CTLA-4 Цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген, тип 4
TAP2 Транспортер-ассоциированный антиген-процессинг тип 2
MnSOD Марганцевая супер-оксиддисмутаза
Неалкогольный стеато-гепатит HFE Ген наследственного гемохроматоза Возраст Степень ожирения Диабет Триглице- ридемия
Antio-tensinogen Ангиотензиноген
TGF-p1 Трансформирующий фактор роста-р1
нарушения, ко-инфекция ВИЧ и шистосомоз) и генетических профиброгенных стимулов (табл. 2), модулирущих иммунный ответ в сторону Th2 -реакций, а также реинфекции HCV на фоне холес-таза после трансплантации печени по поводу HCV-цирроза печени [9,13]. По-видимому, широкий спектр исходов, возникающих в ответ на воздействие схожих этиологических агентов, можно объяснить именно сочетанием таких факторов, что подтверждается результатами экспериментальных и клинических исследований [9].
Установлено, что при алкогольных поражениях печени нарушается популяция кишечных бактерий в сторону избыточного роста грамм-негативной флоры. Образовавшиеся липополисахариды, концентрация которых увеличивается в портальной крови, активируют купферовские клетки посредством стимуляции CD 14/ТоП-подобных рецепторов и продуцируют ROS посредством NADPH оксида-зы [54], что приводит к повреждению митохондрий и апоптозу гепатоцитов. Ацетальдегид и активированные ROS ЗКП стимулируют воспалительные и фиброгенетические сигналы [9, 32]. Оба процесса завершаются образованием и накоплением в печени фиброзной ткани. С другой стороны, установлено, что у больных с алкогольным поражением печени за прогрессирование процесса могут отвечать гены, кодирующие активность ферментов, метаболизирующих алкоголь, и протеинов, вовлеченных в образование токсических для печени субстанций [7], а также вариации генов, кодирующих воспалительные медиаторы: TNF-a, IL-1b, IL-10, цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген-4
(С^А-4), липополисахаридный рецептор CD14 и антиоксиданты (супероксид дисмутаза) [18, 21].
Патогенез фиброза печени при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) изучен недостаточно хорошо. Предполагается, что накопление в печени свободных жирных кислот, приводящее к несоответствию синтеза и секреции триглицеридов, стимулирует воспалительные реакции и фиброз; с другой стороны, оксидативный стресс и противовоспалительные цитокины индуцируют апоптоз гепа-тоцитов, имеющий существенное значение в механизмах фиброгенеза [1, 9]. Возможно, ситуация усугубляется ассоциированными с НАСГ состояниями: ожирением, 2 типом сахарного диабета, дислипидемией [53].
При хронических холестатических нарушениях (первичный билиарный цирроз печени - ПБЦ), персистирующее поражение желчных путей опосредуют Т-лимфоциты и цитокины [9, 43]. Билиар-ные клетки секретируют фиброгенные медиаторы, активирующие соседние портальные миофиброб-ласты, вырабатывающие молекулы экстрацеллю-лярного матрикса. Кроме того, в формировании фиброзной ткани установлена роль перисинусои-дальных ЗКИ. Однако более быстрые темпы про-грессирования при ПБЦ печени ассоциируются с полиморфизмом в составе ^-1Ь, рецепторов антагонистов ^-1, гена, кодирующего ТОТ-а [20]. Некоторые аллели гена аполипротеина Е при ПБЦ влияют на результаты терапии урсодезоксихолевой кислотой. Этот факт еще раз подтверждает предположение о том, что генетический полиморфизм может быть предиктором терапевтического ответа
[17].
Ключевым медиатором фиброгенеза у человека является TGF-P1 [27]. Он способствует трансформации ЗКИ в миофибробластоподобные клетки, стимулирующие синтез экстрацеллюлярного матрикса, и ингибирует деградацию последнего. Так, в эксперименте было показано, что воздействие на синтез TGF-P1 или на сигнальные пути, которые реализуются посредством этого фактора, значительно снижает фиброзообразование [49]. Установлено, что стимулировать развитие фиброза может моноцитарный хемотоксический белок 1 типа и RANTES, а ингибировать - ИЛ-10 и ИФН-у [48]. Кроме того, в развитии фиброза печени участвует фактор роста фибробластов (FGF) [9, 56].
В регуляции фиброобразования в печени участвуют цитокины с вазоактивными свойствами. Вазоконстрикторы (норадреналин, ангиотензин II, эндотелеин-1) обладают профибротической активностью. Вазодилатирующие субстанции (нитрит азота, релаксин) имеют прямо противоположный эффект [16, 38, 55]. Однако ведущую роль среди вазогенных субстанций играет ангиотензин II -эффекторный пептид ренин-ангиотензиновой системы. Доказано, что при ХДЗП ключевые компо-
ненты этой системы экспрессируются локально, а активированные ЗКИ de novo продуцируют ангиотензин II. Ангиотензин II индуцирует воспаление в печени и стимулирует фиброгенный потенциал активированных ЗКИ, что приводит к ремодели-рованию ткани печени [9, 12]. Наконец, обратное развитие экстрацеллюлярного матрикса после прекращения действия на печень повреждающего фактора регулируется TIMP-1 и TGF-b1 [52].
Кроме того, в развитие фиброза печени активное участие принимают адипокины — цитокины жировой ткани. Лептин активирует ЗКИ с последующим развитием фиброза [23], в то время как адипонектин в основном ингибирует фиброгенез печени как in vivo, так и in vitro [28]. Действие данных цитокинов необходимо учитывать при развитии фиброза у лиц с избыточной массой тела и у больных с метаболическим синдромом [40].
Изучение культуры ЗКИ и экспериментальные модели на мышах позволили получить данные о внутриклеточных путях регулирования фиброгене-за в печени. Предполагается, что существует несколько основных митогенактивированных проте-инкиназ, модулирующих фиброгенный потенциал ЗКИ. Было показано, что в условиях экспериментального острого гепатита происходит стимуляция внеклеточных сигнал-регуляторных киназ, опосредующие пролиферацию и хемотаксис ЗКИ [34]. Кроме того, профиброгенную и провоспалитель-ную активность ЗКИ может модулировать PPAR-г peroxisome proliferator-activated receptor-gamma). В то же время, PPAR-г лиганды способны ингиби-ровать фиброгенетическое действие ЗКИ и задерживать развитие фиброза in vivo [25, 35]. Ингиби-рующей активностью на процессы фиброобразо-вания в печени у больных ХГС обладает NF-кВ [14]. В культуре клеток доказана роль С-Jun N-terminal kinase, выражающаяся в регуляции апоптоза гепа-тоцитов и индукции секреции воспалительных цитокинов ЗКИ [9]. Предполагается, что в развитии фиброза печени важную роль могут играть и ряд других факторов транскрипции, модулирующих активность ЗКИ [33].
Обратим ли фиброз печени?
Последние исследования продемонстрировали, что даже выраженный фиброз может быть обратимым процессом [8]. В случае экспериментально индуцированного фиброза, прекращение воздействия повреждающих факторов на печень ведет к его регрессии [24]. Спонтанное разрешение фиброза у людей может встречаться после успешного лечения соответствующих болезней печени. Такой феномен описан у пациентов с синдромом перегрузки железом и медью, алкогольными поражениями печени, ХГВ, ХГС, XrD, гемахроматозом, вторичным билиарным циррозом, НАСГ и аутоиммунными гепатитами [8, 19, 22, 41]. Время, необ-
ходимое для значимой регрессии фиброза, варьирует в зависимости от причины, вызвавшей заболевание печени и тяжести фиброза.
В наших наблюдениях имеют место случаи полного регресса декомпенсированного алкогольного цирроза печени (асцит, кровотечения, энцефалопатия), с восстановлением функции органа до нормы и снятием с диспансерного наблюдения по заболеванию печени.
Основной механизм резорбции фиброзной ткани - повышение коллагенолитической активности [8]. Установлено, что фибриллярный коллаген I и III типов деградируют под воздействием интерсти-циальной металлопротеиназы (ММР-1,-8 и 13 у людей и ММР-13 у грызунов). В процессе разрешения фиброза активность металлопротеиназ повышается, а затем быстро снижается при экспрессии Т!МР-1. Наблюдается частичная деградация фибриллярных коллагеновых волокон, что приводит к ухудшению взаимодействия между активированными ЗКИ и экстрацеллюлярным матриксом [24]. Разрешение фиброза может происходить при уменьшении активированных ЗКИ после их апоп-тоза, которому способствует стимуляция рецепторов, вызывающих гибель активированных ЗКИ, и снижение факторов, способствующих их жизнеобеспечению, включая ТШР-1 [9].
При ХГС лечение интерфероном-а и рибавири-ном с последующим клиренсом вируса способствует редукции фиброза. Важно, что примерно 50% больных циррозом демонстрирует его обратное развитие или значительное уменьшение [16]. Сочетается ли этот эффект с долговременным улучшением и способствует ли это снижению портальной гипертензии, пока не известно [9].
Однако ряд вопросов до сих пор остаются неясными: возможно ли фармакологическими способами способствовать разрешению фиброза у людей? Каким образом фибротическая печеночная ткань полностью трансформируется в нормальную? Всегда ли обратим фиброз при заболеваниях печени?
Ответы на эти вопросы могут быть заключены в расшифровке перекрестных взаимодействий между компонентами экстрацеллюлярного матрикса и недостаточностью апоптоза активированных ЗКИ, что требует дальнейших исследований.
Литература
1. Бабак О. Я. Проблемы фиброгенеза неалкогольной жировой болезни печени / О.Я. Бабак // Сучасна гастроентералогия. - 2007. -№ 4 (36). - С. 4-10.
2. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки) / Ч.С. Павлов [и др.] // РЖГК. - 2006.
- №1. - С. 20-29.
3. Ультраструктурные реакции клеточных популяций печени при действии РНК- и ДНК-геномных вирусов гепатата В+С / Г. И. Непомнящих [и др.] // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 1999.
- Т. 128. - №7. - С.101-105.
4. Хронический вирусный гепатит / под. ред. В. В. Серова, З. Г. Апросиной. - М.: Медицина, 2002. - 384 с.
5. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 859 с.
6. Akuta N. Risk factors of hepatitis C virus-related liver cirrhosis in young adults: positive family history of liver disease and transporter associated with antigen processing 2(TAP2)*0201 allele / N. Akuta, K. Chayama, F. Suzuki // J. Med. Virol. - 2001. - 64(2):109-116.
7. Agarwal D. P. Genetic polymorphisms of alcohol metabolizing enzymes / D. P. Agarwal // Pathol. Biol. - 2001. - 49(9):703-709.
8. Arthur M. J. Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis following treatment for hepatitis C / M. J. Arthur // Gastroenterology. - 2002. -122(5):1525-1528.
9. Bataller R. Liver fibrosis / R. Bataller, D. A. Brenner // Journal of Clinical Investigation Volume. - 2005. - №2. - Р.209 - 218.
10. Bataller R. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal / R. Bataller, K. E. North, D. A. Brenner // Hepatology. - 2003. - 37(3):493-503.
11. Bataller R. Hepatitis C virus core and nonstructural proteins induce fibrogenic effects in hepatic stellate cells / R. Bataller, Y.H. Paik, J. N. Lindquist // Gastroenterology. - 2004. - 126(2):529-540.
12. Bataller R. Activated human hepatic stellate cells express the renin-angiotensin system and synthesize angiotensin II / R. Bataller, P. Sancho-Bru, P. Gin^ // Gastroenterology. - 2003. - 125(1):117- 125.
13. Berenguer M. Severe recurrent hepatitis C after liver retransplantation for hepatitis C virus-related graft cirrhosis / M. Berenguer, M.Prieto, A. Palau // Liver Transpl. - 2003. - 9(3):228-235.
14. Boya P. Nuclear factor-kappa B in the liver of patients with chronic hepatitis C: decreased RelA expression is associated with enhanced fibrosis progression / P. Boya, E. Larrea, I. Sola // Hepatology. - 2001. - 34(5):1041-1048.
15. Canbay A. Fas enhances fibrogenesis in the bile duct ligated mouse: a link between apoptosis and fibrosis / A. Canbay, H. Higuchi, S. F. Bronk // Gastroenterology. - 2002. - 123(4):1323-1330.
16. Cho J. J. An oral endothelin-A receptor antagonist blocks collagen synthesis and deposition in advanced rat liver fibrosis / J. J. Cho, B. Hocher, H. Herbst // Gastroenterology. - 2000. - 118(6):1169-1178.
17. Corpechot C. Apolipoprotein E polymorphism, a marker of disease severity in primary biliary cirrhosis? / C. Corpechot, P. Benlian, V. Barbu // J. Hepatol. - 2001. - 35(3):324-328.
18. Degoul F. Homozygosity for alanine in the mitochondrial targeting sequence of superoxide dismutase and risk for severe alcoholic liver disease / F. Degoul, A. Sutton, A. Mansouri // Gastroenterology. - 2001. -120(6):1468-1474.
19. Dixon J. B. Nonalcoholic fatty liver disease: Improvement in liver histological analysis with weight loss / J. B.Dixon, P. S.Bhathal, N. R. Hughes // Hepatology. - 2004. - 39(6):1647-1654.
20. Donaldson P. HLA and interleukin 1 gene polymorphisms in primary biliary cirrhosis: associations with disease progression and disease susceptibility / P. Donaldson, K. Agarwal, A. Craggs // Gut. - 2001. -48(3):397-402.
21. Jдrvelдinen H. A. Promoter polymorphism of the CD 14 endotoxin receptor gene as a risk factor for alcoholic liver disease / H. A. Jдrvelдinen, A. Orpana, M. Perola // Hepatology. - 2001. - 33(5):1148-1153.
22. Hammel P. Regression of liver fibrosis after biliary drainage in patients with chronic pancreatitis and stenosis of the common bile duct / P. Hammel, A. Couvelard, D. O'Toole // N. Engl. J. Med. - 2001. -344(6):418-423.
23. Ikejima K. Leptin receptor-mediated signaling regulates hepatic fibrogenesis and remodeling of extracellular matrix in the rat / K. Ikejima, Y. Takei, H. Honda // Gastroenterology. - 2002. - 122(5): 1399-1410.
24. Issa R. Spontaneous recovery from micronodular cirrhosis: evidence for incomplete resolution associated with matrix cross-linking / R. Issa, X. Zhou, C. M. Constandinou // Gastroenterology. - 2004. -126(7):1795-1808.
25. Galli A. Antidiabetic thiazolidinediones inhibit collagen synthesis and hepatic stellate cell activation in vivo and in vitro / A. Galli, D. W. Crabb, E. Ceni // Gastroenterology. - 2002. -122(7):1924-1940.
26. Geerts A. History, heterogeneity, developmental biology, and functions of quiescent hepatic stellate cells / A. Geerts // Semin. Liver Dis. - 2001. - 21(3). - Р. 311-335.
27. Gressner A.M. Roles of TGF-beta in hepatic fibrosis / A. M. Gressner, R. Weiskirchen, K. Breitkopf // Front Biosci. - 2002. - 1(7): d793-807.
28. Kamada Y. Enhanced carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice lacking adiponectin / Y. Kamada, S. Tamura, S. Kiso // Gastroenterology. - 2003. - 125(6):1796-1807.
29. Kinnman N. Peribiliary myofibroblasts in biliary type liver fibrosis / N. Kinnman, C. Housset // Front. Biosci. - 2002. - 7:496-503.
30. Lindquist J. N. Fibrogenesis. III. Posttranscriptional regulation of type I collagen / J. N. Lindquist, W. F. Marzluff, C. J. Parsons // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2000. - 279(3): 471-476.
31. Magness S. T. A dual reporter gene transgenic mouse demonstrates heterognity in hepatic fibrogenic cell populations / S. T. Magness, R. Bataller, L. Yang // Hepatology. - 2004. - 40:1151-1159.
32. Maher J. J. Acetaldehyde-induced stimulation of collagen synthesis and gene expression is dependent on conditions of cell culture: studies with rat lipocytes and fibroblasts / J. J. Maher, S. Zia, C. Tzagarakis // Alcohol Clin. Exp. Res. - 1994. - 18(2):403-409
33. Mann D.A. Transcriptional regulation of hepatic stellate cell activation / D. A. Mann, D. E. Smart // Gut. - 2002. - 50(6):891-6.
34. Marra F. Extracellular signal-regulated kinase activation differentially regulates platelet-derived growth factor's actions in hepatic stellate cells, and is induced by in vivo liver injury in the rat / F. Marra, M. C., Arrighi, M. Fazi // Hepatology. - 1999. - 30(4):951-958.
35. Marra F. Ligands of peroxisome proliferator-activated receptor gamma modulate profibrogenic and proinflammatory actions in hepatic stellate cells / F. Marra, E. Efsen, R. G. Romanelli // Gastroenterology. -2000. - 119(2):466-78.
36. Naito M. Differentiation and function of Kupffer cells / M. Naito, G. Hasegawa, Y. Ebe // Med. Electron Microsc. - 2004. - 37(1):16-28.
37. Oben J. A. Norepinephrine and neuropeptide Y promote proliferation and collagen gene expression of hepatic myofibroblastic stellate cells / J. A. Oben, S. Yang, H. Lin // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - 302:685-690.
38. Oben J. A. Hepatic fibrogenesis requires sympathetic neurotransmitters / J. A. Oben, T. Roskams, S. Yang // Gut. - 2004. -53(3):438-45.
39. Olaso E. DDR2 receptor promotes MMP-2-mediated proliferation and invasion by hepatic stellate cells / E. Olaso, K. Ikeda, F. J. Eng // J. Clin. Invest. - 2001. - 108(9):1369-1378.
40. Ortiz V. Contribution of obesity to hepatitis C-related fibrosis progression / V. Ortiz, M. Berenguer, J. M. Rayon // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - 97(9):2408-2414.
41. Pares A. Histological course of alcoholic hepatitis. Influence of abstinence, sex and extent of hepatic damage / A. Pares, J. Caballeria, M. Bruguera // J. Hepatol. 1986. - 2(1). - P. 33-42.
42. Powell E. E. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C / E. E. Powell, C. J. Edwards-Smith, J. L. Hay // Hepatology . - 2000. - 31(4):828-833.
43. Ramadori G. Portal tract fibrogenesis in the liver / G. Ramadori, B. Saile //Lab. Invest. - 2004. - 84(2):153-159.
44. Safadi R. Immune stimulation of hepatic fibrogenesis by CD8 cells and attenuation by transgenic interleukin-10 from hepatocytes. Gastroenterology / R. Safadi, M. Ohta, C. E. Alvarez // 2004. - 127(3):870-882.
45. Sahai A. Upregulation of osteopontin expression is involved in the development of nonalcoholic steatohepatitis in a dietary murine model. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physio / A. Sahai, P. Malladi, H. Melin-Aldana // 2004. - 287(1):G264-G273.
46. Sasaki K. Mannose-binding lectin polymorphisms in patients with hepatitis C virus infection / K. Sasaki, A. Tsutsumi, N. Wakamiya // Scand. J. Gastroenterol. - 2000. - 35(9):960-965.
47. Schuppan D. Hepatitis C and liver fibrosis / D. Schuppan, A. Krebs, M. Bauer // Cell Death Differ. - 2003. - 10(1):S59-S67.
48. Schwabe R. F. Human hepatic stellate cells express CCR5 and RANTES to induce proliferation and migration / R. F. Schwabe, R. Bataller, D. A. Brenner // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2003. -285(5): G949-58.
49. Shek F. W. How can transforming growth factor beta be targeted usefully to combat liver fibrosis? / F. W. Shek, R. C. Benyon // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - 16(2):127-33.
50. Streetz K. L. Interleukin 6/gp130-dependent pathways are protective during chronic liver diseases / K. L. Streetz, F. Tacke, L. Leifeld // Hepatology. - 2003. - 38(1):218-229.
51. Takehara T. Hepatocyte-specific disruption of Bcl-xL leads to continuous hepatocyte apoptosis and liver fibrotic responses / T. Takehara // Gastroenterology. - 2004. - 127:1189-1197.
52. Ueberham E. Conditional tetracycline-regulated expression of TGF-beta1 in liver of transgenic mice leads to reversible intermediary fibrosis / E. Ueberham, R. Lцw, U. Ueberham // Hepatology. - 2003. -37(5):1067-1078.
53. Wanless I. R. The pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis and other fatty liver diseases: a four-step model including the role of lipid release and hepatic venular obstruction in the progression to cirrhosis / I. R. Wanless, K. Shiota // Semin. Liver Dis. - 2004. - 24(1):99-106.
54. Wheeler M. D. The role of Kupffer cell oxidant production in early ethanol-induced liver disease / M. D. Wheeler, H. Kono, M. Yin // Free Radic. Biol. Med. - 2001. - 31(12):1544-1549.
55. Williams E. J. Relaxin inhibits effective collagen deposition by cultured hepatic stellate cells and decreases rat liver fibrosis in vivo / E. J. Williams, R. C. Benyon, N. Trim // Gut. - 2001. - 49(4):577-83.
56. Yu C. Role of fibroblast growth factor type 1 and 2 in carbon tetrachloride-induced hepatic injury and fibrogenesis / C. Yu, F. Wang, C. Jin // Am. J. Pathol.- 2003. - 163(4):1653-1662.
57. Yoshida T. SOCS1 is a suppressor of liver fibrosis and hepatitis-induced carcinogenesis / T. Yoshida, H. Ogata, M. Kamio // J. Exp. Med. - 2004. - 199(12):1701-1707.
Поступила 04.11.08
