МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КАК ОСНОВА ИНДИВИДУАЛИЗИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 616-006.6-091; 616-035.1; 616-039.37

Хомидова Т.Э., магистр кафедра естественных наук Ферганский Государственный Универститет

Исроилжонов С.

доцент

кафедра естественных наук Ферганский Государственный Универститет

МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

КАК ОСНОВА ИНДИВИДУАЛИЗИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Аннотация: Достижения молекулярной биологии принципиально изменили подходы к системному лечению рака молочной железы. Клинические решения по выбору оптимальных схем лечения принимаются на основе иммуногистохимической и молекулярно-генетических классификаций. Это привело к переходу от эмпирического к индивидуализированному и персонифицированному лечению. Основой для таких подходов являются знания об особенностях молекулярной эпидемиологии, гетерогенности, экспрессионных молекулярных подтипах, прогностических и предиктивных биомаркерах рака молочной железы, обсуждаемых в данном обзоре.

Khomidova T.E., master of science department of natural sciences Fergana State University Israeliano S. associate professor department of natural sciences Ferghana State University

MOLECULAR BIOLOGICAL RESEARCH METHODS AS A BASIS FOR INDIVIDUALIZED THERAPY OF BREAST TUMORS

Abstract: Advances in molecular biology had changed approaches to systemic treatment of breast cancer. Clinical decisions on the choice of optimal treatment regimens are performing on the basis of immunohistochemical and molecular genetic classifications. Their increasing uses have contributed changes of paradigm for cancer treatment - from the empirical to the individualized and personalized. The basis for such approaches is knowledge of molecular

epidemiology, heterogeneity of expression of molecular subtypes, prognostic and predictive biomarkers of breast cancer.

Введение

Рак молочной железы(РМЖ) является наиболее распространенным онкологическим заболеванием среди женщин во многих странах[1, 2].

По данным Всемирной Организацией Здраво-охранения(ВОЗ), в мире каждый год регистрируется1,1 млн. новых случаев заболевания. Ежегодно от РМЖ погибают более411 тысяч жен-щин. Смертность от РМЖ за последние10 лет выросла более чем в2,5 раза и заняла первое место по частоте у женщин[4]. С развитием методов молекулярной биологии принципиально изменился подход к терапии пациентов с РМЖ[5]. Несмотря на эмпирический характер подобной терапии, улучшение результатов было достигнуто за счет дифференцированного подхода, учитывающего рецепторный статус конкретной опухоли(клиническое решение принимается на основании молекулярно -генетической или иммуногистохимической классификации РМЖ) [6]. Важным достижением современной лекарственной терапии РМЖ является создание таргетных препаратов с новым, уникальным, индивидуальным механизмом действия. Таргетная терапия рака также осуществляется с учетом рецепторного статуса опухоли.

РМЖ представляет собой достаточно большую неоднородную группу опухолей, демонстрирующих широкое клиническое, морфологическое и молекулярно-генетическое разнообразие[1].

Иммуногистохимическая классификация и экспрессионные подтипы РМЖ. Исследование экспрессии генов клетками РМЖ и их корреляции с фенотипическими про-явлениями позволили выделить ряд биологиче-ских подтипов РМЖ, которые определяют есте-ственную историю, клинические, патологические и молекулярные свойства опухоли, а также являются ключевыми факторами, определяющими прогноз течения заболевания и эффективность системной лекарственной терапии[2].

Рецепторы эстрогенов. Экспрессия рецепторов эстрогенов в опухолевой клетке является практически единственным молекулярным тестом чувствительности опухоли к гормональной терапии, а количественное содержание стероидных рецепторов в опухоли имеет большое прогностическое значе-ние[4].

Рецепторы прогестерона. Прогностическая и предиктивная ценность прогестероновых рецепторов в клетках РМЖ значительно ниже. Проведенные исследования (например, мета-анализEBCTCG 1998) свидетельствуют, что сама по себе экспрессия рецеп-торов прогестерона в опухолевых клетках (без экспрессии рецепторов эстрогена) не является основанием для проведения гормонотерапии при РМЖ.

Рецепторы HER/2-neu. ГиперэкспрессияНег-2 в опухолевой клетке является результатом генной амплификации, которая наблюдается у15 -25% больных раком молочной железы. ГиперэкспрессияНег-2 приводит к активации внутриклеточных сигнальных каскадовМАРК, PI3/Akt, JAK/STAT и усилению процессов клеточной пролиферации, ангиогенеза и метастазирования. Выявление гиперэкспрессии этого рецептора в опухолевой клетке осуществляют с помощью иммуногистохимического метода, флуоресцентной гибридизациит situ или хромосомной гибридизациит situ. HER/2 является одновременно прогностическим и предиктивным онкомаркером.

Ki-67 является негистоновым белком. Этот маркер пролиферации обнаруживается во всех клетках, вышедших из фазы покояG0 клеточного цикла. Уровень экспрессииКь67 позволяет судить о пролиферативном потенциале опухоли, поскольку выявляет клетки, находящиеся и в процессе подготовки к делению, и в фазе митоза.

ЭкспрессияКь67 различна по интенсивности в разные фазы клеточного цикла. Максимум экспрессии белкаКь67 достигается в митозе; в Gl-фазе клеточного цикла содержание белка снижается; в течение S-фазы нарастает и достигает максимума к следующему митозу. В фазе G0 экспрессия Ki-67 отсутствует.

В тканях с нормальными клетками или клетками, расположенными в непосредственной близости к фиброаденомам, экспрессия Ki-67 очень низкая-около3%. Ki-67 практически отсутствует в ER-позитивных здоровых клетках, однако это свойство теряется при раке[38]. Одни исследователи принимают за точку отсчета наличие 14% Ki-67-положительных клеток, другие - 20%, третьи- 30%; для прогнозирования клинического течения заболевания принято также разделение на группы20; 40 и> 40% Ki-67 экспрессирующих клеток. Высокий риск развития рецидива заболевания имеют пациентки, с экс-прессиейЮ-67 более чем в 50% клеток.

Заключение.

РМЖ демонстрирует внутриопухолевую гетерогенность (различная клональная иерархия опухолевых клеток) и межопухолевую гетерогенность (многочисленные молекулярно-генетические субтипы опухоли у различных пациентов).

Достижения молекулярной онкологии привели к изменению общепринятой парадигмы противоопухолевой терапии в пользу проведения персонифицированной терапии рака. Данная парадигма основана на проведении молекулярного профилирования опухоли, выявлении предиктивных онкомаркеров, изученных в тканях индивидуальной первичной опухоли и ее наиболее значимых клинических метастазах.

Повысить эффективность терапии РМЖ можно, используя дифференцированный и персонифицированный подход, основанный на новой молекулярно-генетической классификации РМЖ(профилирование генов) или на ее аналоге - экспрессионной классификации РМЖ, в основу которой положен принцип иммуногистохимического разнообразия опухолевой ткани. Персонификация противоопухолевого лечения предполагает проведение терапии, основанной на изучении индивидуальных особенностей тканей не только первичной опухоли, но и ее метастазов.

Использованные источники:

1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics. CA: a cancer journal for clinicians. 2013;63(11):1.

2. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics. CA: a cancer journal for clini-cians. 2005;55:74-108.

3. Quinn M, Wood H, Cooper N, authors. Can-cer Atlas of the United Kingdom and Ireland 1991-2000. London: ONS; 2005. 68 p.

4. Jemal A, Siegel R, Ward E. Cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2008;58(2): 71-96.

5. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000;406:747-52.

6. Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R. Gene ex-pression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:10869-74.