CC BY
24
УДК 611.69
А.М. ЖУМАКАЕВА1, Е.И. ЖАППАРОВ1, Н.А. ШАНАЗАРОВ2, С.В. ЗИНЧЕНКО3, Н.К. СЕЙДАЛИН2,
Г.О. АРИПЖАНОВА2, А.Ф. ХАЛИРАХМАНОВ3
Многопрофильный медицинский центр акимата г. Нур-Султан, Казахстан
2Больница Медицинского центра Управления делами Президента РК, г. Нур-Султан, Казахстан
3Казанский (Приволжский) федеральный университет, г. Казань
Молекулярно-генетический полиморфизм рака молочной железы
Контактная информация:
Халирахманов Айрат Файзелгаянович — кандидат медицинских наук, врач отделения рентгенхирургических методов диагностики и лечения медико-санитарной части, старший преподаватель кафедры хирургии, акушерства и гинекологии Адрес: 420043, г. Казань, ул. Чехова, д. 1а., тел.: +7-929-722-33-34, e-mail: ai.bolit@mail.ru
Рак молочной железы (РМЖ) по показателям заболеваемости и смертностиво всем мире занимает лидирующие позиции в структуре онкологических заболеваний. Значительно увеличились показатели продолжительности жизни пациентов благодаря развитию современных методов лечения, таких как таргетная терапия, гормоно- и иммунотерапия. Такого рода лечение стало доступно в результате изучения молекулярно-генетических особенностей РМЖ и появлению новых диагностических методик детекции молекулярных структур. В настоящее время протоколы лечения РМЖ периодически обновляются и изменяются согласно результатам современных исследований и появлению нового спектра таргетных препаратов и новых мишеней воздействия лекарственных средств. В данном обзоре обобщены достижения современной медицины в области молекулярной генетики и особенности патогенеза РМЖ, такие как люминальные типы РМЖ, андро-генпозитивные типы РМЖ, новые особенности гиперэкспрессии Her2/neu и Ki-67.
Ключевые слова: рак молочной железы, биологические подтипы, рецепторы эстрогена, прогестерона, андрогеновые рецепторы,Her2/neu, Ki-67, однонуклеотидные полиморфизмы.
(Для цитирования: Жумакаева А.М., Е.И. Жаппаров Е.И., Шаназаров Н.А., Зинченко С.В., Сейдалин Н.К., Арипжанова Г.О., Халирахманов А.Ф. Молекулярно-генетический полиморфизм рака молочной железы. Практическая медицина. 2020. Т. 18, № 6, С. 34-38)
DOI: 10.32000/2072-1757-2020-6-34-38
A.M. ZHUMAKAEVA1, E.I. ZHAPPAROV1, N.A. SHANAZAROV2, S.V. ZINCHENKO3, N.K. SEYDALIN2, G.P. ARIPZHANOVA2, A.F. KHALIRAKHMANOV3
1 Multiprofile Medical Center, Nur-Sultan
2Hospital of Medical Center of the Executive office of the Kazakhstan President, Nur-Sultan 3Kazan (Volga) Federal University, Kazan
Molecular-genetic polymorphism of breast cancer
Contact details:
Khalirakhmanov A.F. — PhD (medicine), doctor of the Department of X-ray Surgical Diagnostic and Treatment Methods, Senior Lecturer of the Department of Surgery, Obstetrics and Gynecology
Address: 1a Chekhov St., Russian Federation, Kazan, 420043, tel.: +7-929-722-33-34, e-mail: ai.bolit@mail.ru
Breast cancer occupies a leading position worldwide in the structure of oncological diseases in terms of morbidity and mortality. The life expectancy of patients has increased significantly due to the development of modern treatment methods such as targeted therapy, hormone and immunotherapy. This kind of treatment became available as a result of studying the molecular genetic features of breast cancer and the emergence of new diagnostic methods for detecting molecular structures. Currently, breast cancer treatment protocols are periodically updated and changed according to the results of modern research and the emergence of a new spectrum of targeted drugs and new targets for the drugs. In this review, we summarized the achievements of modern medicine in the field of molecular genetics and the features of breast cancer pathogenesis, such as luminal types of breast cancer, androgen positive types of breast cancer, new features of Her2/neu and Ki-67 overexpression.
Key words: breast cancer, biological subtypes, estrogen and progesterone receptors, androgen receptors, Her2/neu, Ki-67, single nucleotide polymorphisms.
(For citation: Zhumakaeva A.M., Zhapparov E.I., Shanazarov N.A., Zinchenko S.V., Seydalin N.K., Aripzhanova G.P., Khalira-khmanov A.F. Molecular-genetic polymorphism of breast cancer. Practical medicine. 2020. Vol. 18, № 6, P. 34-38)
Рак молочной железы является актуальной проблемой здравоохранения во все мире. Из числа женщин заболевших раком в 2018 г. у 24,2% (2 088 849 случаев) выявлен рак молочной железы. Среди женщин, погибших от рака в 2018 г., пациентки с диагнозом рак молочной железы составили 15,0% (629 679 случаев). Следует отметить, что количество впервые диагностированного РМЖ увеличивается в зависимости от региона и страны проживания. В Азии отмечается наибольшее количество впервые выявленного РМЖ — 911 014 случаев за 2018 г., тогда как в странах Евросоюза заболеваемость составляет 522 513 случаев, а в Северной Америке — 262 347 случаев [1]. В Республике Казахстан впервые выявленные случаи злокачественных новообразовании в 2018 г. составили 34 629, из которых РМЖ — 4603 случая (13,2%) [2].
Недостаточное функционирование репродуктивной системы, раннее наступление менархе, частые прерывания беременностей, первые роды после тридцати лет, позднее наступление менопаузы, присутствие организма в длительном стрессе, применение гормональных противозачаточных препаратов, воздействие длительного ионизирующего излучения и факторов вредного производства (тяжелые металлы, асбест и др.) существенно повышают вероятность развития неопластического процесса в молочной железе. Среди этиологических факторов, способствующих возникновению рака молочной железы, большую роль играют наследственные нарушения, такие как мутации, ассоциированные с ВЯСА1 и ВЯСА2 [3, 4].
Показано, что в возрасте до 50 лет встречается до 25% всех случаев злокачественных поражений молочной железы и менее 5% случаев наблюдается в возрастной группе моложе 35 лет. Основной промежуток заболеваемости приходится на возраст 45-59 лет, тогда как заболеваемость злокачественными новообразованиями другой локализацией с возрастом увеличивается, достигая абсолютных значении к 70-80 годам [5-7]. Во многих странах показатель смертности снижается, в частности среди лиц молодой и средней возрастной категории, вследствие улучшения терапевтических подходов и совершенствования скрининговой системы. Однако РМЖ по-прежнему является главной причиной высокой летальности среди женского населения [8].
Высокая гетерогенность РМЖ делает принципиально важным аспектом молекулярную природу злокачественных клеток, которая связана с биологическим поведением опухоли и характеризует скорость их роста, способность к инвазии и мета-стазированию, а также оказывают влияние на прогноз заболевания [9, 10]. Процесс регуляции жизнедеятельности клеток молочной железы может активизироваться в результате внеклеточных сигналов, таких как факторы пролиферации клетки, некоторые стероидные гормоны, факторы, стимулирующие клеточную дифференцировку. А также существует многоуровневая система мониторинга процессов репликации внутри клетки [11].
Известно, что онкогены обеспечивают клеточный гомеостаз посредством баланса процессов
пролиферации и апоптоза. Нарушения экспрессии онкогенов и кодируемых ими ферментов, а также рецепторов и медиаторов способствует развитию неопластических процессов в молочной железе. Безусловно, идентификация морфологических и биохимических маркеров апоптоза и пролиферации клеток будет способствовать как углубленному пониманию патогенеза опухолей молочной железы, так и совершенствованию диагностики и методов лекарственного воздействия [12].
Существуют неспецифические системы подавления клеточной пролиферации, так называемые гены-супрессоры опухоли, которые способны ограничивать рост и пролиферацию в злокачественных поражениях молочных желез. Основной функцией данных генов является кодирование белков RB (белок ретинобластомы) и p53 (белок p53). Торможение процессов чрезмерного роста опухолевых клеток, путем контроля интра- и экстрацеллюлярных сигналов и включения механизма ингибирования клеточного цикла, обеспечивается благодаря он-косупрессорной функции белка ретинобластомы. Активация белка p53 возникает в результате возникновения повреждений в генетическом аппарате опухолевой клетки молочной железы и вызывает остановку клеточного деления в периоде G1, в результате запускается механизм репарации дНк или апоптоза [13].
Наличие мутации в гене р53 также имеет первостепенное значение, поскольку при сопутствующих неблагоприятных прогностических факторах, таких как отрицательный гормональный статус, гиперэкспрессия Her2neu, высокий индекс пролиферации Ki-67, низкая степень дифференцировки, может привести к снижению показателей безрецидивной и общей выживаемости. Наибольшая частота мутации в гене р53 встречается при базальнопо-добном варианте (трижды негативном) РМЖ, которая составляет почти 90%, тогда как в других типах встречается она реже и колеблется в промежутке от 20 до 50% [14]. В крупном исследования S.J. Done с соавт. с участием 6000 пациентов с РМЖ было показано, что мутация в гене р53 напрямую связана с плохим прогнозом РМЖ [15].
Клинические проявления и молекулярные профили РМЖ настолько разнородны, что ответ на проводимую одинаковую терапию может существенно различаться [16, 17].
При исследовании патогенетических механизмов развития опухолей молочной железы были установлены особенности течения рака молочной железы. Появившиеся в последнее десятилетие сведения указывают на необходимость выявления новых опухолевых маркеров, позволяющих персонифицировать лекарственную терапию по принципу «правильный маркер» правильное лекарство [18].
Серьезный прорыв был сделан C.M. Perou и T. Sorlie с соавт. в 2000 г., которые при молекуляр-но-генетическом исследовании более 8000 пациентов определили основные тканевые маркеры, что позволило выделить биологические типы РМЖ в зависимости от экспрессии эстрогена, прогестеронов, Her2neu и Ki-67 [19].
Впервые была изучена взаимосвязь выделенных молекулярно-биологических маркеров рака молочной железы с показателями общей и безрецидивной выживаемости, которые оказались самыми высокими при гормонозависимых опухолях и наихудшими при опухолях с гиперэкспрессией Her2neu [20, 21].
Однако методы генетического анализа довольно трудоемкие и экономически затратные, что затрудняло применение их в ежедневной практической работе. Ситуация коренным образом изменилась после публикации в 2009 г. работы M.C.U. Cheang et al., в которой приводилось сравнение прогностической значимости методов генетического типирования и основных маркеров опухолей в результате иммуно-гистохимических методов исследования. Авторами было доказано соответствие подтипов опухоли на основании данных иммуногистохимического определения рецепторов эстрогена и прогестерона, Her2neu и Ki-67 с продемонстрированными ранее генетическими анализами [22, 23].
Результатом проведенных исследований стала разработка классификации рака молочной железы (Сант-Галлен, 2011 г.) [24]. В основу данной классификации были положены патогенетические особенностях опухоли РМЖ: гормональный статус эстрогена, прогестерона, рецепторов тирозинкина-зы Her2neu, индекса пролиферативной активности Ki-67 [25, 26].
Большая часть злокачественных опухолей женской репродуктивной сферы, в частности рак молочной железы, являются гормонозависимыми. Доказано, что повышенное содержание эстрогенов запускает процессы пролиферации и трансформации в опухолевую клетку, а также активирует канцерогенез [27, 28]. Гормонозависимый РМЖ встречается до 70% случаев, из которых около 15% составляет люминальный В фенотип. Люминальный подтип А и люминальный подтип В без экспрессии Her2neu характеризуются благоприятным течением. Her2neu позитивный подтип люминального В РМЖ отличаются худшим прогнозом и высокой вероятностью к метастазированию. Клиническими особенностями данной опухоли являются: молодой возраст, большой размер опухоли и частое поражение региональных лимфатических узлов. Также для него характерно наличие кластеров генов: HRAS, ERBB2, ESR1, CCNB1, CCNE1, MYBL, GRB7 [29].
При изучении семейства тирозинкиназных рецепторов было обнаружено четыре гомологичных белка: Her1 (EGFR/ErbB1), Her2 (ErbB2/Neu), Her3 (ErbB3) и Her4 (ErbB4). Тирозинкиназные рецепторы состоят из внеклеточного домена, одиночного гидрофобного трансмембранного сегмента и прилежащего к мембране внутриклеточного киназного домена с С-концевым хвостом [29]. Белки этого семейства синтезируются на мембране клетки и выполняют функцию передатчика каскада клеточных сигналов, а также контролируют рост и дифферен-цировку клеток эпителиального происхождения. В результате правильной работы тирозинкиназных белков происходит дальнейшая трансдукция сигнала с начала к мембрано-ассоциированным белкам (например, RAS, Src) и дальше к МАР-киназным каскадам с последующей передачей сигнала либо цитозольным субстратам, либо ядерным транскрипционным факторам [30-32].
В настоящее время Her2neu играет важную роль в канцерогенезе рака молочной железы. Активация Her2neu происходит при его гетеродимеризации с Her1 и Her3, и вследствие произошедших внекле-
точных реакции возникает аутофосфорилирова-ние тирозиновых остатков внутрицитоплазматиче-ского домена и инициация различных сигнальных путей, где принципиальную роль играют МАРК (митоген активированные протеинкиназы), PI3K (фосфатидилиноситол-4,5-бифосфат 3-киназа) и PKC (протеинкиназа С) [33]. Димерные комплексы, которые содержат Her2neu, имеют наивысшую способность связываться с лигандом. Также, учитывая тот факт, что Her2neu находится в открытой кон-формации и имеет уникальную способность легко взаимодействовать с другими внеклеточными агентами, в результате этих реакции усиливается потенциал передачи клеточного сигнала. Например, гетеродимер HER2-HER3 в большей степени активирует PI3K-Akt каскад, играющий ключевую роль в выживании и дифференцировке опухолевых клеток. Более того, димеризация Her2neu вызывает нарушение локализации и деградацию ингибитора клеточного цикла, что также ведет к прогрессии клеточного цикла [34].
Относительно недавно стало известно, что около 30% Her2neu позитивных опухолей молочной железы имеет усеченную форму рецептора Her2neu (p95HER2) массой 100-115 kDa, содержащего несколько С-терминальных фрагментов. Таким образом, несмотря на потерю внеклеточного домена, Her2neu (p95HER2) имеет способность запускать процессы пролиферации через активацию нижестоящих мишеней. В таком случае применение антител против Her2neu будет недостаточно эффективным и может стать причиной резистентности к таргетным препаратам [35].
На сегодняшний день среди Her2neu положительных опухолей различают еще два подтипа. В одной подгруппе была выявлена высокая экспрессия EGFR. Вторая подгруппа отличалась высокой экспрессией кластера генов GATA3, BCL2 и ESR1, характерных для люминального типа [36]. Нег2-положительные опухоли имеют также высокую частоту мутаций pten, RAS. Другие варианты семейства HER включают такие мутации, как HER2 и HER3 [37].
Таким образом, эпигенетические, генотоксиче-ские химические факторы внешней среды, терминальные мутации в генах приводят к нарушениям в механизме передачи клеточных сигналов, и как следствие происходит онкогенная перестройка клеток молочной железы [38].
Амплификация Her2neu ассоциируется с повышенной клеточной пролиферацией, усиленным ан-гиогенезом, сниженной способностью к апоптозу и высоким потенциалом к метастазированию. Гиперэкспрессия Her2neu является независимым прогностическим фактором более частого развития метастазов в головной мозг от 25 до 53% случаев, а также коррелирует с отсутствием экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в опухоли [39].
В последние годы появились публикации, в которых описываются экспрессии андрогеновых рецепторов ^R) при люминальном В типе РМЖ. Андрогеновые рецепторы относятся к часто экс-прессируемым эпидермальным рецепторам. В проведенных ретроспективных исследованиях показано, что в эстроген и прогестерон позитивных опухолях экспрессия андрогеновых рецепторов широко варьирует от 10 до 50 % [40, 41].
В исследовании L.A. Niemeier с соавт. было показано, что у более 10% больных с положительным
статусом рецепторов эстрогена и прогестерона также обнаружили высокий уровень экспрессии андро-геновых рецепторов [42]. В исследовании Y.S. Tsang с соавт., проведенном в 2014 г., анализировалась экспрессия андрогеновых рецепторов 1144 случаев первичного инвазивного РМЖ. Экспрессия АЯ была обнаружена в основном в гормоноположительных опухолях и ассоциировалась с экспрессией прогестерона, низкой степенью злокачественности и вовлечением в процесс лимфатических узлов [43].
В результате генетических исследований были обнаружены повышенные уровни рецепторов ан-дрогена и мутации в гене Р1С3СА, наличие которых стало особенностью люминального андроген-ре-цептор позитивного типа. Частота встречаемости ЛАР при ТНРМЖ не велика и составляет всего около 11%. Однако последние данные подтверждают тот факт, что активация сигнальных путей, связанных с протеинкиназой С, является основной причиной в прогрессировании и метастазировании ЛАР, что может способствовать поиску новых терапевтических мишеней [44].
Поиск факторов, способных оценить пролифера-тивный статус опухоли, а также спрогнозировать ответ на терапию вызывает повышенный интерес у исследователей. Одним из таких прогностических маркеров является белок Ю-67 [45].
В многочисленных исследованиях было показано, что повышение экспрессии Ю-67 при РМЖ происходит в 20-50% случаев и коррелирует с разным исходом заболевания. Повышенная экспрессия Ю-67 встречается у пациентов РМЖ с агрессивным течением и повышенной способностью к метастази-рованию. Интересен тот факт, что Ю-67 практически отсутствует при люминальном А типе [46, 47].
Данные двух метаанализов свидетельствуют о том, что высокий уровень Ю-67 связан с частыми рецидивами РМЖ и низкой выживаемостью данной категории больных [48, 49].
Е. Luporsi с соавт. отмечают, что уровень Ю-67 оказывает влияние на отдаленные результаты у больных с РМЖ. Высокий уровень Ю-67 в результате предоперационной химиотерапии был связан с худшим прогнозом заболевания, при котором 5-летняя выживаемость составила 51% (р < 0,01) [50].
Экспрессию Ю-67 следует определять до и после неоадъювантной терапии, так как уровень Ю-67 может быть использован и для прогноза чувствительности больных к химиотерапии [51].
М. Matsubara с соавт. обнаружили различия в частоте высокой экспрессии Ю-67 в зависимости от этнических и расовых различий. Высокие показатели Ю-67 у японских пациенток с РМЖ при поражении подмышечных лимфатических узлов связаны с неблагоприятным прогнозом в отношении безрецидивной и общей выживаемости [52].
Возможности геномных исследований демонстрируют интерес к трижды негативному РМЖ (ТНРМЖ), как одному из самых злокачественных видов, поскольку при данном типе обнаружено до 90% мутации и амплификации в генетическом аппарате [53].
Авторами показаны исследования 597 случаев ТНРМЖ, в результате которых обнаружили шесть подгрупп с уникальными экспрессионными особенностями среди которых: базальноподобный первый и второй типы, мезенхимальный, мезенхимально-стволовой, иммуномодулирующий и люминальный андроген-рецептор позитивный тип (ЛАР) [54].
Мезенхимальный и мезенхимально-стволовой типы ТНРМЖ схожи между собой в экспрессион-
ной способности ростовых факторов, таких как трансформирующий фактор роста бета (TGFb), рецепторы фактора роста тромбоцитов (PDGFR), рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR) а также путями сигнальной трансдукции, такими как фосфатидилинозитол-3-киназа (Р13К) и мишень ра-памицина в клетках млекопитающих (mTOR) [55].
Но существуют характеристики, по которым данные типы отличаются между собой, например при мезенхимальном типе отмечается высокая экспрессия белков, регулирующих клеточную пролиферацию белков Ki-67, а при мезенхимально-стволовом типе встречается гиперэкспрессия фосфорилиро-ванной протеинкиназы Б (АКТ), мутированной формы PI3K и рецептора эпидермального фактора роста [56].
Согласно исследованиям B.D. Lehmann с соавт., при иммуномодулирующем типе ТНРМЖ отмечается выраженная экспрессия патогенетических агентов, ответственных за регуляцию иммуной системы, такие как интерфероны, гиперактивные януски-назы (JAK), фактор некроза опухоли (TNF), активаторы транскрипции (STAT) и ядерный фактор kB (NF-kB) [57, 58].
Таким образом, разнообразие молекулярно-гене-тических мутаций при РМЖ ставит на повестку дня поиск и изучение новых патогенетических маркеров. С этой точки зрения, актуально изучение мутации на уровне одного полиморфизма, которые, по результатам последних исследований, оказывают значительную роль в развитии и прогрессировании РМЖ.
ЛИТЕРАТУРА
1. https://www.who.int/ru World Health Organization (WHO), 2018.
2. Здоровье населения Республики Казахстан и деятельность организаций здравоохранения в 2018 г.: стат. сборник. — Астана. - 2018. — № 1.— С. 328-334.
3. Писарева Л.Ф., Бояркина А.Л., Одинцова И.Н. Гормонозави-симые опухоли: Материалы IX Всероссийской конференции онкологов. — СПб., 2010. — С. 69-72.
4. White A.J., O'Brien K.M., Niehoff N.M., Carroll R., Sandler D.P. Metallic air pollutants and breast cancer risk in a nationwide cohort study // Epidemiology. — 2019. — Vol. 30. — Р. 20-28.
5. Anderson K.N., Schwab R.B., Martinez M.E. Reproductive risk factors and breast cancer subtypes: a review of the literature // Breast.Cancer.Res.Treat. — 2014. — Vol. 144. — Р. 1-10.
6. Weiderpass E., Persson I.R. Онкологические заболевания в менопаузе: причины и способы предотвращения // Вопросы онкологии. — 2001. — Т. 47, № 2. — С. 139-147.
7. Copson E., Eccles B., Maishman T., Gerty S., Stanton L., Cutress R.I. et al. Prospective observational study of breast cancer treatment outcomes for UK women aged 18-40 years at diagnosis: the POSH study // J Natl Cancer Inst. — 2013. — Vol. 105. — Р. 978-988.
8. Ercan C., Diest P.J. Mammary Development and Breast Cancer: The Role of Stem Cells // Curr Mol Med. — 2011. — Vol. 11. — Р. 270-285.
9. Степина М.Б., Фролова М.А. Рак молочной железы: наиболее важные научные события и выводы последних лет // Практическая онкология. — 2011. — Т. 12, № 1. — С. 6-11.
10. Cardoso F., Costa A., Norton L., Senkus E., Aapro M., Andre F. et al. ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2) // Breast. — 2014. — Vol. 35. — Р. 489-502.
11. Jiang B.H., Liu L.Z. PI3K/PTEN signaling in angiogenesis and tumorigenesis // Adv Cancer Res. — 2009. — Vol. 102. — Р. 49-65.
12. Chiang S.P., Cabrera R.M., Segall J.E. Tumor cell intravasation // Am. J. Physiol. Cell Physiol. — 2016. — Vol. 311. — Р. 1-14.
13. Meek D.W. Regulation of the p53 response and its relationship to cancer // Biochem J. —2015. — Vol. 469. — P. 325-346.
14. Harding C., Pompei F., Burmistrov D., Welch H.G., Abebe R., Wilson R. Breast Cancer Screening, Incidence, and Mortality Across US Counties // JAMA Intern Med. — 2015. — Vol. 175. — P. 1483-1489.
15. Done S.J., Eskandarian S., Bull S., Redston M., Andrulis I.L. p53 missense mutations in microdissected high-grade ductal carcinoma in situ of the breast // J Natl Cancer Inst. —2001. — Vol. 93. — Р. 700-704.
16. Sorlie T., Perou C.M., Tibshirani R., Aas T., Geisler S., Johnsen H., Hastie T., Eisen M.B., et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical
implications // Proc Natl Acad Sci USA. - 2001. - Vol. 98. -Р. 10869-10874.
17. Cheang M.C., Chia S.K., Voduc D., Gao D., Leung S., Snider J., et al. Ki 67 index, HER-2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer // Journal of the National Cancer Institute. — 2009. — Vol. 101. — P. 736-750.
18. Odle T.G. Precision Medicine in Breast Cancer // Radiol Technol. — 2017. — Vol. 88. — Р. 401-421.
19. Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B., Rijn M., Jeffrey S.S. Molecular portraits of human breast tumors // Nature. — 2000. — Vol. 406. — P. 747-752.
20. Arteaga C.L., et al. Treatment of HER2-positive breast cancer: current status and future perspectives // Nat Rev Clin Oncol. — 2012. — № 9. — P. 16-32.
21. Hashmi A.A., Edhi M.M., Naqvi H., Khurshid A., Faridi N. Molecular subtypes of breast cancer in South Asian population by immunohistochemical profile and Her2neu gene amplification by FISH technique: association with other clinicopathologic parameters // Breast J. — 2014. — Vol. 20 (6). — P. 578-585.
22. Cheang M.C., Chia S.K., Voduc D., Gao D., Leung S., Snider J., Watson M., Davies S., Bernard P.S., Parker J.S., Perou C.M., Ellis M.J., Nielsen T.O. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer // J Natl Cancer Inst. — 2009. — Vol. 101 (10). — P. 736-750.
23. Blows F.M., Driver K.E., Schmidt M.K., Broeks A., Leeuwen F.E., Wesselling J. et al. Subtyping of breast cancer by immnohistochemistry to investigate a relationship between subtype and short and long term survival: a collaborative analysis of data for 10,159 cases from 12 studies // PLos Med. — 2010. — № 7. — Р. 279.
24. Goldhirsch A., Wood W.C., Coates A.S. et al. Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2011 // Ann Oncol. — 2011. — Vol. 22. — Р. 1736-1747.
25. Bauer K., Parise C., Caggiano V. Use of ER/PR/Her2 subtypes in conjunction with the 2007 St Gallen consensus statement for early breast cancer // BMC Cancer. — 2010. — № 10. — Р. 228.
26. Vuong D., Simpson P.T., Green B., Cummings M.C., Lakhani S.R. Molecular classification of breast cancer // Virchows Arch. — 2014. — Vol. 465. — Р. 1-14.
27. Иванцов А.О. Возможности иммуногистохимического исследования в диагностике опухолей / А.О. Иванцов, Д.Е. Мацко // Практическая онкология. — 2011. — Т. 12. — № 4. — С. 185-193.
28. Амиросланов А.Т., Мурадов Х.К., Велиева А.Г. Влияние эн-докринно-клеточного компонента на течение и прогноз гормоно-продуцирующего рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. — 2010. — Т. 9, № 4. — С. 51-54.
29. Yoon E.C., Schwartz C., Brogi E., Ventura K., Wen H., Darvishian F. Impact of biomarkers and genetic profiling on breast cancer prognostication: A comparative analysis of the 8th edition of breast cancer staging system // Breast J. — 2019. — Vol. 25. — Р. 829-837.
29. Wolff A.C., Hammond M.E., Allison K.H., Harvey B.E., Mangu P.B., Bartlett J.M., Bilous M. et. al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology / College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update // J Clin Oncol. — 2018. — Vol. 36. — Р. 2105-2122.
30. Rakha E.A, Pinder S.E., Bartlett J.M., Ibrahim M., Starczynski J., Carder P.J., Provenzano E. Updated UK Recommendations for HER2 assessment in breast cancer // J Clin Pathol. — 2015. — Vol. 68. — Р. 93-99.
31. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Тканевые маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы / под ред. С.А. Тю-ляндина, В.М. Моисеенко // Практическая онкология. — СПб.: Центр ТОММ, 2004. — С. 41-50.
32. Кулигина Е.Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы // Практическая онкология. — 2010. — Vol. 11. — С. 203-216.
33. Nguyen T.H., Nguyen V.H., Nguyen T.L., Qiuyin C., Phung, T.H. Evaluations of Biomarker Status Changes between Primary and Recurrent Tumor Tissue Samples in Breast Cancer Patients // Bio Med Research International. — 2019. — Vol. 23. — Р. 1-7.
34. Yan M., Parker B.A, Schwab R., Kurzrock R. Her2 aberration in cancer: Implications for therapy // Cancer treat Rev. — 2014. — Vol. 40. — Р. 770-780.
35. Zeune L., van Dalsum G., Decraene C., Proudhon C., Fhm T., Neubauer H. et al. Quantifying HER-2 expression on circulating tumor cells by ACCEPT // PloS one. — 2017. — № 12. — Р. 1-12.
36. Riethdorf S., Muller V., Zhang L., Rau T., Loibl S., Komor M. et al. Detection and HER2 expression of circulating tumor cells: prospective monitoring in breast cancer patients treated in the neoadjuvantGeparQuattro trial // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. — 2010. — Vol. 16. — P. 2634-2645.
37. Page K., Hava N., Ward B., Brown J., Guttery D.S., Ruangpratheep C. et al. Detection of HER2 amplification in circulating free DNA in patients with breast cancer // British journal of cancer. — 2011. — Vol. 104. — P. 1342.
38. McGranahan N., Swanton C. Biological and therapeutic impact of intratumor heterogeneity in cancer evolution // Cancer cell. — 2015. — № 27 (1). — P. 15-26.
39. Engels C.C., Kiderlen M., Bastiaannet E., van Eijk R., Mooyaart A. The clinical value of HER-2 overexpression and PIK3CA mutations in the older breast cancer population: a FOCUS study analysis // Breast Cancer Res Treat. — 2016. — Vol. 156. — P. 361-370.
40. Kono M., Fujii T., Lim B., Karuturi M.S., Tripathy D., Ueno N.T. Androgen Receptor Function and Androgen Receptor-Targeted Therapies in Breast Cancer: A Review // US National Library of Medicine National Institutes of Health JAMA Oncol. — 2017. — № 3. — P. 1266-1273.
41. Pietri E., Conteduca V., Andreis D., Massa I., Melegari E., Sarti S., Cecconetto L. Androgen receptor signaling pathways as a target for breast cancer treatment // Endocr Relat Cancer. — 2016. — Vol. 23. — P. 485-498.
42. Niemeier L.A., Dabbs D.J., Beriwal S. et al. Androgen receptor in breast cancer: expression in estrogen receptor-positive tumors and in estrogen receptor-negative tumors with apocrine differentiation // Mod Pathol. — 2010. — Vol. 23. — P. 205-212.
43. Tsang J.Y., Ni Y.B., Chan S.K. et al. Androgen receptor expression shows distinctive significance in ER positive and negative breast cancers // Ann Surg Oncol. — 2014. — Vol. 21. — P. 2218-2228.
44. Bleach R., McIlroy M. The Divergent Function of Androgen Receptor in Breast Cancer; Analysis of Steroid Mediators and Tumor Intracrinology // Front Endocrinol (Lausanne). — 2018. — № 9. — P. 594-607.
45. Zhang H., Sui X., Zhou S., Hu L., Huang X. Correlation of Conventional Ultrasound Characteristics of Breast Tumors With Axillary Lymph Node Metastasis and Ki-67 Expression in Patients With Breast Cancer // J Ultrasound Med. — 2019. — Vol. 38. — P. 1833-1840.
46. Kim K.I., Lee K.H., Kim T.R., Chun Y.S., Lee T.H., Park H.K. Ki-67 as a predictor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients // J Breast Cancer. — 2014. —Vol. 17. — P. 40-46.
47. Curtis C. et al. The genomic and transcriptomic architecture of 2,000 breast tumours reveals novel subgroups // Nature. — 2012. — Vol. 46. — P. 346-352.
48. Poulakaki N., Makris G.M., Papanota A.M., Marineli F., Marinelis A., Battista M.J., Boehm D., Psyrri A., Sergentanis T.N. Ki-67 Expression as a Factor Predicting Recurrence of Ductal Carcinoma In Situ of the Breast: A Systematic Review and Meta-Analysis // Clin Breast Cancer. — 2018. — Vol. 18. — P. 157-167.
49. Sadashima E., Hattori S., Takahashi K. Meta-analysis of prognostic studies for a biomarker with a study-specific cutoff value // Res Synth Methods. — 2016. — № 7. — P. 402-419.
50. Luporsi E., Andre F., Spyratos F. Ki-67: level of evidence and methodological considerations for its role in the clinical management of breast cancer: analytical and critical review // Breast Cancer Res. Treat. — 2012. — Vol. 132. — P. 895-915.
51. Chen X., He C., Han D., Zhou M., Wang Q., Tian J., Li L., Xu F., Zhou E., Yang K.. The predictive value of Ki-67 before neoadjuvant chemotherapy for breast cancer: a systematic review and metaanalysis // Future Oncol. — 2017. — Vol. 13. — P. 843-857.
52. Matsubara N., Mukai H., Fujii S., Wada N. Different prognostic significance of Ki-67 change between preand post-neoadjuvant chemotherapy in various subtypes of breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. — 2012. — Vol. 137. — P. 203-212.
53. Xu H., Eirew P., Mullaly S.C., Aparicio S. The omics of triplenegative breast cancers // Clin Chem. — 2014. — Vol. 60. — P. 122-133.
54. Lehmann B.D., Bauer J.A., Chen X., Sanders M.E., Chakravar-thy A.B., Shyr Y. et al. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies // J Clin Invest. — 2011. — Vol. 12. — P. 2750-2767.
55. Horgan X.J., Tatum H., Brannan E., Paull D.H., Rhodes L.V. Resveratrol analogues surprisingly effective against triple-negative breast cancer, independent of ERa // Oncol Rep. —2019. — Vol. 416. — P. 3517-3526.
56. Damaskos C., Garmpi A., Nikolettos K., Vavourakis M., Diamantis E., Patsouras A., Farmaki P. Triple-Negative Breast Cancer: The Progress of Targeted Therapies and Future Tendencies // Anticancer Res. — 2019. — Vol. 39. — P. 5285-5296.
57. Lehmann B.D., Bauer J.A., Chen X., Sanders M.E., Chakravarthy A.B., Shyr Y. et al. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies // J Clin Invest. — 2011. — Vol. 121. — P. 2750-2767.
58. Damaskos C., Garmpi A., Nikolettos K., Vavourakis M., Diamantis E., Patsouras A., Farmaki P., Nonni A. Triple-Negative Breast Cancer: The Progress of Targeted Therapies and Future Tendencies // Anticancer Res. — 2019. — Vol. 39 (10). — P. 5285-5296.
