CC BY
65
Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N14. Текущий раздел: Онкология
Проблемы индивидуализации лекарственного лечения у больных раком молочной железы
13 2 1 13 3
Генс Г.П.,' Моисеева Н.И., Овсий О.Г., Коробкова Л.И.,' Бяхов М.Ю., Рыбалкина Е.Ю.,2 Ставровская А.А.2
1 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России
2 ФГБУ «Российский онкологический центр имени Н.Н. Блохина» Российской Академии Медицинских Наук
3НУЗ «Центральная клиническая больница имени Н.А. Семашко» ОАО «РЖД» Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v14/papers/gens_v14.htm Статья опубликована 30 марта 2014 года.
Контактная информация:
Рабочий адрес: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20, стр.1, ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» МЗ РФ Генс Гелена Петровна - к.м.н., доцент кафедры онкологии и лучевой терапии, ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ
Овсий Оксана Геннадьевна - клинический ординатор, кафедра онкологии и лучевой терапии, ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова, МЗ РФ
Коробкова Любовь Ивановна - к.м.н., доцент кафедры онкологии и лучевой терапии, ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова, МЗ РФ
Рабочий адрес: 129128, Москва, ул. Будайская, д.2, ЦКБ им. Н.А. Семашко,
Бяхов Михаил Юрьевич - д.м.н., профессор, заведующий отделением химиотерапии, НУЗ
ЦКБ им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД»
Рабочий адрес: 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН
Моисеева Наталья Ивановна - к.м.н., научный сотрудник, лаборатория генетики опухолевых клеток, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН
Рыбалкина Екатерина Юрьевна - к.б.н., старший научный сотрудник, лаборатория генетики опухолевых клеток, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН
Ставровская Алла Александровна - д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник, лаборатория генетики опухолевых клеток, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН Контактное лицо:
Генс Гелена Петровна, 129128, Москва, ул. Будайская, д.2, ЦКБ им. Н.А. Семашко, отделение химиотерапии, тел.: +7(499)187-3674, e-mail: gelena974@gmail.com
Резюме
Цели исследования: Поиски подходов к индивидуализации химиотерапевтического лечения рака молочной железы. Подходы: 1. Исследование эффективности схемы CAF/AC при различных молекулярно-биологических подтипах; 2. Определение прогностической значимости степени экспрессии мРНК гена YB-1.
Материалы и методы: В исследование включены 399 больных раком молочной железы I-III стадии, отличающиеся по молекулярно-биологическим подтипам опухоли. Из них 205 больных получали химиотерапию, 194 больных не получали; экспрессию мРНК гена YB-1 в опухолях определяли методом ОТ-ПЦР.
Результаты: Молекулярно-биологические подтипы рака молочной железы играют определяющую роль в эффективности химиотерапии. Лечение по схеме БАС/АС оказалось не эффективным у больных с люминальным А типом рака молочной железы. Высокий уровень экспрессии мРНК гена YB-1 в опухоли позволяет выделить группу больных с неблагоприятным исходом (р=0.01) и является чувствительным прогностическим маркером у больных раком молочной железы.
Ключевые слова: рак молочной железы, эффективность химиотерапии, молекулярно-биологические подтипы, прогностические факторы опухоли, экспрессия гена YB-1
Individualization of adjuvant treatment in breast cancer patients
Guens G.P.,13 Moiseeva N.I.,2 Ovsii O.G.,1 Korobkova L.I.,1,3 Byakhov M.Y.,3 Rybalkina E.Y.,2 Stavrovskaya A.A.2
1 Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov 2N.N. Blokhin Russiаn Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences 3 Semashko Central Clinical Hospital JSCo "RZD"
Guens G.P. - Associate Professor, Department of Oncology and Radiology, MSUMD
Moiseeva N. I. - PhD, Researcher, Laboratory of Tumor Cells Genetics, N.N. Blokhin RCRC of
RAMS
Ovsii O.G. - Resident, Department of Oncology and Radiology, MSUMD Korobkova L.I. - Associate Professor, Department of Oncology and Radiology, MSUMD Byakhov M .Y. - Professor, Head, Department of Chemotherapy, Semashko CCH "RZD"
Rybalkina E.Y. - PhD, Senior Researcher, Laboratory of Tumor Cells Genetics, N.N. Blokhin RCRC of RAMS
Stavrovskaya A.A. - Professor, Leading Researcher, Laboratory of Tumor Cells Genetics, N.N. Blokhin RCRC of RAMS
Contact: Gelena Guens, e-mail: gelena974@gmail.com
Summary
Aims: To search approaches for individualization of the chemotherapeutic treatment in breast cancer patients: 1. To study the efficacy of chemotherapy CAF/AC in breast cancer patients; 2. To evaluate prognostic significance of YB-1 gene expression in this cohort.
Materials and Methods: 399 breast cancer patients, stages I-III, with four molecular subtypes of tumors, among them 205 patients who underwent chemotherapy; mRNA YB-1 expression was evaluated with RT-PCR.
Results: Tumor molecular subtypes determine the effectiveness of chemotherapy. CAF/AC chemotherapy regimen is not effective in luminal A subtype. Evaluation of the expression of mRNA YB-1 in breast tumors helps to select a group of patients with worse prognosis (p=0.01) and can serve as a prognostic factor in breast cancer patients.
Key words: breast cancer, efficacy of chemotherapy, molecular types of breast cancer, prognostic factors, YB-1 expression
Оглавление: Введение
Материал и методы Результаты и обсуждение Выводы
Список литературы Введение
Рак молочной железы (РМЖ) является самым распространенным онкологическим заболеванием у женщин в России (Каприн и др., 2013). Одним из основных видов лечения РМЖ является системная химиотерапия (ХТ) с включением антрациклинов. Однако вопрос об индивидуализации данной схемы ХТ с каждым годом становится все острее (Семиглазов и др., 2011; Goldhirsch et al., 2013). Perou C.M. с соавторами (Perou et al., 2000), исследуя образцы опухолей молочной железы, создали классификацию РМЖ, основанную на
вариации паттерна экспрессии генов. Эта классификация, постоянно усовершенствуемая, опирается на характеристики нескольких молекулярных маркеров: рецепторы эстрогенов (РЭ), рецепторы прогестерона (РП), экспрессия HER2/neu, экспрессия маркера пролиферации Ki67 (Goldhirsch et al., 2013). Целью данной работы является поиск подходов к индивидуализации химиотерапевтического лечения рака молочной железы: исследование эффективности антрациклиновых схем химиотерапии при различных молекулярно-биологических подтипах опухоли; определение прогностической значимости степени экспрессии мРНК гена YB-1 в ткани рака молочной железы. Важным направлением являются поиски дополнительных прогностических и предиктивных маркеров, которые помогут врачу принять решение о назначении полихимиотерапии (ПХТ) данной группе больных. Одним из таких маркеров является многофункциональный ДНК/РНК-связывающий белок YB-1, участвующий в развитии множественной лекарственной устойчивости клеток (МЛУ), увеличивающий метастатический потенциал опухоли, способствующий репарации ДНК (Wu et al., 2006; Генс, Ставровская, 2010; Елисеева и др., 2011). Белок YB-1 может быть локализован в цитоплазме и/или ядре клеток, где он выполняет разные функции: регулирует трансляцию или транскрипцию белков-мишеней. Ядерную локализацию белка YB-1 рассматривают как признак приобретения МЛУ опухолью (Kuwano et al., 2004). Известно, что повышенная экспрессия белка YB-1 при РМЖ может быть ассоциирована с худшим прогнозом больных (Habibi et al, 2008; Генс и др., 2010).
Нами показано, что повышенная экспрессия мРНК гена YB-1, исследуемая методом ПЦР в реальном времени и методом полуколичественного ОТ-ПЦР коррелирует с увеличением частоты метастазирования РМЖ (Stavrovskaya et al., 2012). В данной работе мы приводим результаты дальнейшего изучения прогностической значимости экспрессии мРНК гена YB-1 и в опухолевых клетках и связь этого показателя с другими значимыми биологическими факторами РМЖ. Перейти в оглавление статьи >>>
Материалы и методы
Пациенты. В исследование включено 399 больных РМЖ, I—III стадии. Больные получали лечение в отделениях онкохирургии, химиотерапии и отделении лучевой терапии Онкологического центра ОАО «РЖД» ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко (клиническая база кафедры онкологии и лучевой терапии МГМСУ им. А.И. Евдокимова). Больные, у которых исследовалась экспрессия мРНК гена YB-1, вошли в проспективное исследование. Характеристика больных представлена в таблице 1. Время наблюдения за пациентками составило от 1 до 241 месяца (средний срок наблюдения 44.4 месяца).
Таблица 1. Характеристика больных
Нет химиотерапии (n=194) Химиотерапия (n=205)
Больные (n) Процент Больные (n) Процент
Возраст, лет
< 50 лет 46 23.7% 94 45.9%
> 50 лет 148 76.3% 111 54.1%
Стадия
I стадия 36 18.6% 6 2.9%
II стадия 137 70.1% 100 48.8%
III стадия 21 11.3% 99 48.3%
Статус ЭР и ПР
ЭР/ПР- 113 58.2% 90 41.1%
позитивные 50 25.8% 62 30.4%
ЭР/ПР- 31 15% 52 28.5%
негативные
Неизвестно
Статус HER2
Отрицательный 49 84.5% 82 86.3%
Положительный 9 15.5% 13 13.7%
Критерии определения молекулярно-биологических подтипов опухоли соответствовали последним рекомендациям Сан-Галлена (Goldhirsch et al., 2013). К люминальному А относили опухоли с экспрессией РЭ и/или РП и низкой (<20%) Ki67. К люминальному Б относили опухоли с экспрессией РЭ, у которых была или высокий Ki67 (>20%), или гиперэкспрессия HER2/neu. При тройном-негативном раке (ТНР) нет экспрессии ни одного из основных маркеров, а при HER2/neu типе гиперэкспрессирован только этот рецептор. Лечение. Адъювантная химиотерапия (51.4% больных) в нашем исследовании проводилась по схеме CAF (доксорубицин 50 мг/м2, циклофосфан 500 мг/м2, 5-фторурацил 500 мг/м2) или АС (доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфан 600 мг/м2) каждые 21 день. Лучевая терапия проводилась у 41.4% больных, гормональная - у 64.9% больных.
Определение количества мРНК гена YB-1 проводили с помощью метода полуколичественной ОТ-ПЦР. Детали методики описаны ранее (Генс и др., 2010). Генами домашнего хозяйства служил GAPDH. Использовали следующие праймеры: GAPDH (513 п.н.) CCCCTGGCCAAGGTCATCCATGACAACTTT (прямой),
ааССАШЛааТССАССАСССТаТШСШТА (обратный), YB-1 (476 п.н.) АСААОААООТСАТСОСААСОААО (прямой), ааТТаСААТАСТаТООТСОАСО (обратный). Отсутствие экспрессии или экспрессия на один плюс «+» трактовалась как низкая, на «++» и «+++» - как высокая экспрессия мРНК гена YB-1.
Статистическая обработка. Безрецидивную выживаемость (БВ) и общую выживаемость (ОВ) анализировали методом Каплана-Мейера, сравнение данных показателей проводили с помощью лог-ранк теста. БВ определяли от даты операции до даты прогрессирования. ОВ рассчитывали от даты операции до последнего наблюдения или смерти. При расчете ОВ и БВ, выбывшие из-под наблюдения пациенты были цензурированы на момент проведения анализа по дате их последнего визита или телефонного интервью. Непараметрические данные, в зависимости от количества наблюдений, анализировали с использованием теста х2 или точного критерия Фишера. Во всех случаях применяли 95% доверительный интервал (95% ДИ) и двусторонний критерий значимости р, разница считалась статистически значимой при р<0.05. Статистическую обработку данных производили с помощью программы ОгарЬРаёРпвш 5.1. Перейти в оглавление статьи >>>
Результаты и обсуждение
1. Зависимость общей и безрецидивной выживаемости от различных молекулярно-биологических подтипов опухоли
В нашей выборке больных преобладающим был подтип люминальный А - 36.4%, затем по распространенности шли ТНР и люминальный Б - 27.8% и 26.5%, соответственно, на последнем месте был НБК2/пеи-позитивный подтип - 9.3% больных.
Самая высокая БВ выявлена в подгруппе люминального А - 74.1% больных наблюдались без признаков прогрессии заболевания около 8 лет (93 месяца), а самая низкая - в подгруппе ЫБК2/пеи-позитивного рака - на протяжении первого года у 50% пациентов выявлено прогрессирование заболевания (рис. 1А). В группе с подтипом ТНР - у 34% больных выявлены признаки отдаленного метастазирования на протяжении первых двух лет, а далее эта когорта пациенток наблюдалась в течение еще 7.5 лет без признаков прогрессирования. В группе с подтипом люминальный Б - у 30.1% больных выявлены признаки прогрессии опухоли в течение первых трех с половиной лет (43 месяца), в следующие 5.5 лет существенных «потерь» мы не отметили (рис. 1 А).
£
J и 100-
О
I 9 го-
п
а
^ да-
J
п
К 40-
Я
£
га
к 20
1
k
V (1-
L_ « 0
ej
Ш
п n t Ч 1 1 1 Р н—
ilia читальный Л Люминальный Б
ТИР
HER2Jneij
—I— 20
"Г
40
1 г 60
~S0~
ТОО
120
Месяцы
Б.
^ 100
а4 _
i 80
5 SO а
40
л ш
ё 20 3" О
о
J
11Н 1141 И-4
Lu
Люминальный A ^ ТНР —,
Люминальный Б -J- НШ2/иби
20
40
«0
Месяцы
so 100 120
Рисунок 1. Зависимость выживаемости от различных молекулярно-биологических подтипов опухоли. А. Безрецидивная выживаемость, р=0.07. Б. Общая выживаемость, р=0.06
Анализ ОВ показал, что также более благоприятный прогноз имеют больные группы люминальный А - 84.1% пациентов живут 10 лет. При люминальном Б 52.7% больных пережили 10 лет, тогда как при ИБК2/пеи-позитивном подтипе только 50% группы были живы к 5-тилетнему сроку наблюдения. Самая худшая ОВ отмечена в группе с ТНР-подтипом - 10 лет пережили 28.3% больных (рис. 1Б). Таким образом, в нашем исследовании больные из группы опухолей с фенотипом люминальный А имеют самую лучшую как БВ, так и ОВ. Все основные события, связанные с дальнейшим прогрессированием опухолевого процесса, происходят в этой группе в первые 40 месяцев, а далее наблюдается длительное плато, которое в нашем исследовании доходит до 9.5 лет. Высокая выживаемость пациенток в этой группе может быть обусловлена приемом гормонотерапии после завершения цитостатического лечения.
Быстрее всего в нашем исследовании прогрессировали и умирали пациентки группы ИБК2/пеи-позитивного рака - первые признаки прогрессирования отмечены на первом году наблюдения, ОВ также невелика и составляет 50% уже к пятому году наблюдения. Это коррелирует с международными исследованиями, в которых эти группы пациенток показывают наихудшие сроки выживаемости (Mulligan et al., 2008; Dawood et al., 2011; Haque et al., 2012).
Группа больных с подтипами опухоли люминальный Б и HER2/neu показали сопоставимый уровень БВ и ОВ, отличаясь от последнего только более поздними сроками наступления событий. Первое выявление отдаленного метастазирования в подгруппе пациенток с люминальным Б подтипом опухоли происходит в первые три года, уровень 50% ОВ в этой подгруппе достигается в течение 10 лет.
Также плохой прогноз имеют женщины с подтипом ТНР. В нашем исследовании показано, что все случаи прогрессирования произошли в первые два года от момента операции, а далее БВ выходит на один уровень и сохраняется в течение 7.5 лет. ОВ в этой подгруппе не превышает 25%, что в 3.3 раза хуже, чем ОВ в группе люминального А. Таким образом, мы выявили, что пациентки и в этой группе различаются по своим клиническим исходам: часть пациенток прогрессируют рано и умирают, несмотря на проводимое лечение, а часть - живут без признаков прогрессирования на протяжении длительного времени. Вероятно, что существуют неизвестные факторы, которые делают эту группу гетерогенной как клинически, так и на молекулярном уровне (Mulligan et al., 2008).
2. Зависимость общей и безрецидивной выживаемости от лекарственного лечения и молекулярно-биологического подтипа опухоли
Больные с гормонально-позитивной опухолью из группы люминального А подтипа, не получавшие химиотерапии (ХТ) (87.5%), показывают лучшую БВ по сравнению с больными, получавшими ХТ (66.7%). Более того, в группе, получавшей ХТ, первый случай прогрессирования выявлен через 8 месяцев от даты операции, тогда как при отсутствии лекарственного лечения первый случай прогрессирования отмечен через 36 месяцев от даты операции (рис. 2А).
В группе пациенток люминального Б подтипа, наоборот, у больных, не получавших ХТ, прогрессирование выявлялось после первых 3 месяцев, в то время, как у тех, кто получал лечение, первые признаки прогрессирования заболевания зарегистрированы только через 19 месяцев наблюдения (рис. 2Б).
Рисунок 2. Зависимость безрецидивной выживаемости от проведения химиотерапии.
А. Люминальный А, ОР=0.26, 95%ДИ 0.04-1.39, р=0.07. Б. Люминальный Б, ОР=1.01, 95%ДИ 0.25-4.10, р=0.7 . В. Тройной-негативный, ОР=3.85, 95%ДИ 0.75-19.69, р=0.1
У пациенток с ТНР, независимо от проведения ХТ, первые признаки отдаленного метастазирования диагностируют на ранних сроках - в первые месяцы наблюдения. Однако в группе больных, получавших ХТ, после 18 месяцев наблюдения случаев прогрессирования нет, в то время как в группе, не получавших лекарственное лечение, последний случай прогрессирования отмечен через 26 месяцев. Таким образом, уровень БВ в группе, не получавших ХТ, к концу наблюдения достигает 35%, а в группе тех пациентов, которых лечили - 79% (рис. 2В).
При анализе ОВ пациенток с люминальным А подтипом в первые годы наблюдения нет достоверной разницы между лечеными и не леченными больными, однако по мере приближения к 5 годам наблюдения (59 месяцев) от рака умирает 11% больных, не получавших химиотерапию, но получавших гормонотерапию. В то время как в группе с ПХТ в первые месяцы после пятилетнего срока (62 месяца) умерло от рака молочной железы 20% больных (рис. 3А).
В группе пациенток с гормонопозитивными, ЫБК2/пеи-положительными опухолями (люминальный Б) 10% больных, которые не получали химиотерапию, умерло по истечении 27 месяцев наблюдения, но в последующие годы наблюдения остальная часть когорты этих пациенток оставалась в живых в течение 10-летнего срока. Те пациентки, которые получили ПХТ, были живы 5 лет, затем количество умерших увеличивалось, достигнув 50% рубежа к 64 месяцам, а затем эта группа оставалась в живых до 10-летнего срока наблюдения (рис. 3Б).
Рисунок 3. Зависимость общей выживаемости от проведения химиотерапии.
А. Люминальный А, ОР=0.80, 95%ДИ 0.05-13.07, р=0.9. Б. Люминальный Б, ОР=0.79, 95%ДИ 0.11-5.75, р=0.8
Учитывая, что рак молочной железы - это весьма гетерогенное заболевание, эффект системного лечения различается в зависимости от подгрупп больных, опухоли которых отличаются по своим биологическим характеристикам. Первые такие наблюдения были сделаны при лечении цитостатическими препаратами эстроген-позитивных пациенток. Теперь, как отмечал проф. G. Hortobagyi, все онкологи признают тот факт, что выигрыш, который получают от химиотерапии пациентки с гормон-позитивными опухолями, гораздо скромнее, чем у пациенток с гормон-отрицательными опухолями (Hortobagyi, 2007). В нашем исследовании мы обнаружили ту же тенденцию, выживаемость в подгруппах люминального А и ТНР значительно разнится в зависимости от проведения химиотерапии -в группе ТНР лечение улучшало БВ и ОВ.
Однако известно, что эстроген-позитивные опухоли также гетерогенны. В этой группе могут быть как люминальные А опухоли, которые не несут на своей поверхности антигенов HER2/neu, так и люминальные В, к которым относят гормон-позитивные, HER2/neu положительные опухоли. Эта группа опухолей быстрее пролиферирует и, возможно, является более химиочувствительной (IBCSG, 2002). Действительно, в нашем исследовании пациентки этой группы (люминальный Б), проявляли большую чувствительность к химиотерапии и она имела в этой группе больший эффект в отличие от группы, где пациентки не получали ХТ. Так, в группе люминальный Б без лечения первый рецидив произошел через 3 месяца, а в группе люминального А - через 36 месяцев. Результаты по связи химиотерапии и выживаемости в группе HER2/neu-позитивных опухолей не представлены из-за малой выборки.
Группа ТНР подгруппа больных без системного лечения прогрессирует весьма быстро, но и с лечением - независимо от схемы терапии - прогрессирование наступает в первые три года (Dawood et al., 2011; Lehmann, Pietenpol, 2014).
Хотя как показано в нашем исследовании, адъювантная терапия продлевает время до прогрессирования и общую выживаемость, тем не менее, в отдельных подгруппах больных, страдающих РМЖ, этот вид лечения не приносит пользу всем больным, а иногда, возможно, даже вреден.
3. Прогностическая значимость экспрессии мРНК гена YB-1
Экспрессия мРНК гена YB-1 была определена у 95 больных (рис. 4): у 32 пациентов экспрессия отсутствовала или была низкой (-/+), а у 63 - высокая (++/+++): 33.7% и 66.3%, соответственно.
Рисунок 4. Экспрессия мРНК гена УВ-1 у больных раком молочной железы
В прошлых работах (Генс и др., 2010) нами показано, что экспрессия мРНК гена УБ-1 не ассоциирована с известными прогностическими факторами, такими как размер опухоли (Т), поражение регионарных лимфатических узлов (К), экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона (РЭ и РП).
В ланной работе мы проанализировали ассоциацию степени экспрессии мРНК гена УБ-1 с подтипом опухоли. Высокая экспрессия мРНК УБ-1 встречается при люминальном А, люминальном Б и ТНР в 74%, 73% и 58% случаев, соответственно. Сочетание подтипа ИБК2/пеи и экспрессии УБ-1 не анализировали в связи с малой выборкой. Статистически значимых отличий по распределению экспрессии УБ-1 среди подтипов опухолей не выявлено. Таким образом, экспрессия УБ-1 может являться независимым прогностическим признаком и может быть маркером опухолей всех биологических подтипов. Мы проанализировали БВ и ОВ у больных раком молочной железы с различной экспрессией мРНК гена УБ-1 на сроки наблюдения от 1 до 85 месяцев (средний срок наблюдения 44.7 месяцев).
Нами обнаружены статистически значимые различия по БВ в зависимости от экспрессии мРНК гена УБ-1 в ткани опухоли молочной железы (рис. 5А): так, в группе с низкой экспрессией гена УБ-1 ни у одной из больных не возникло отдаленных метастазов в течение 73 месяцев (6.08 лет). А в группе с высокой экспрессией гена УБ-1 БВ была достоверно худшей - 64.8% больных наблюдались без прогрессирования, и у 35.2% больных выявлены отдаленные метастазы, средний срок наступления события составил 23.4 месяца (р=0.01*; ОР=0.23; ДИ=0.07 до 0.73).
Отдельно мы анализировали подгруппу больных с малыми опухолями (Т1-2), выясняя, является ли и для этой благоприятной подгруппы экспрессия мРНК гена УБ-1 прогностическим маркером. Мы также выявили статистически значимую разницу: при низкой экспрессии мРНК гена УБ-1 БВ составляла 100% больных, а при высокой экспрессии - у 70% больных, средний срок возникновения метастазов был 28.4 месяца (р=0.03*; ОР=0.23; ДИ=0.06-0.91)
При анализе ОВ (рис. 5Б) в группах отмечена тенденция к лучшей выживаемости на поздних сроках наблюдения (после 5 лет) в прогностически благоприятной группе с низкой экспрессией мРНК гена УБ-1. Выживаемость в ней составила 82.7%, а в группе с высокой экспрессией мРНК гена УБ-1 ОВ была 52.5% (р=0.38; ОР=0,61; ДИ=0.19 до 1.88).
л.
£
100-Л*'^
эо во-и>-200- —
_I_|_|_ши_
'Ч.
к»" - 4
Низкая ¿кспресспя IЪ-1 Выефдш'Эфкпренэт ТВ-1
20
43 60 Месяцы
Ё0
? 100-[
1
1- ий-
и
Г5 00-
ас
к
Г* 40-
г
ш
& 20-
ч
и
о и4
100
чи^-мн г
и_-1
Нииккя жсарессма Котики я испреггия ТЯ-*]
20
—1—
40
—|—
во
30
Месяцы
100
Рисунок 5. Зависимость выживаемости от экспрессии мРНК гена УВ-1.
А. Безрецидивная выживаемость, ОР=0.23; 95%ДИ 0.07-0.73, р=0.01*. Б. Общая выживаемость, ОР=0.61; 95%ДИ 0.19-1.88, р=0.38
Затем мы проанализировали, улучшает ли химиотерапия общую и безрецидивную выживаемость в прогностически неблагоприятной группе больных с высокой экспрессией мРНК гена УБ-1 (рис. 6). В группе с высокой экспрессией мРНК гена УБ-1 безрецидивная выживаемость составила 73.4% в отсутствии ПХТ и 56.7% (р=0.4) при проведении ПХТ (рис. 6А). ОВ составила 73.8% в группе без ПХТ и 51.8% (р=0.44) в группе больных, получавших ПХТ (рис. 6Б). Но эти различия были статистически незначимыми. Таким образом, применение только антрациклиновых режимов химиотерапии у больных с высокой экспрессией гена УВ-1 не влияет на выживаемость больных.
Ii.
5 о
V 80
n
G
я
J
я E
X
□
s
Ц
Di m
J5
Г-Ч--
- ■ Нет XT
-i- XT 1 Г 1 1 :
ta
Месяцы
во
100
I eoi i
TO
a
I 40 Л
Гн
О 0
t—^^
Ь lliL
Нет XT ХГ
20
4Ü 60 Месяцы
ВО
100
Рисунок 6. Выживаемость в группах больных с высокой экспрессией мРНК гена УБ-1 в зависимости от наличия химиотерапии. А. Безрецидивная выживаемость, ОР=0.61; 95%ДИ 0.19-1.91, р=0.4; Б. Общая выживаемость, ОР=1.09; 95%ДИ 0.25-4.87, р=0.44
Суммируя результаты исследования прогностической значимости YB-1, мы показали достоверную связь высокой экспрессии мРНК гена YB-1 с короткой БВ больных РМЖ (р=0.01). Таким образом, гиперэкспрессия YB-1 является маркером высокой агрессивности опухолевых клеток. Высокая частота и раннее прогрессирование рака могут быть связаны с различными механизмами влияния Yß-1 на неопластическую ткань (Генс, Ставровская, 2010). Повышенная экспрессия белка Yß-1 в доброкачественных клетках молочной железы приводит к появлению у них метастатического потенциала (Carey et. al., 2006). Что касается функций Yb-1, то вполне вероятно, что он вовлечен в PI3K/Akt/mTOR сигнальный путь (Shiota et. al., 2008; Feng et. al., 2009) и пути, связанные с пролиферацией клеток (Stein et. al., 2001; Bergmann et. al., 2005; Evdokimova et. al., 2009). Следовательно, Yß-1 участвует в регуляции нескольких глобальных сигнальных путей, отвечающих за злокачественный потенциал опухолевых клеток (Jurchott et. al., 2003).
Мы показали, что экспрессия мРНК гена YB-1 не ассоциирована с каким-либо молекулярным подтипом РМЖ. При кластеризации генов Perou и Sorlie отнесли YB-1 в уникальную группу генов, которая не совпадает с уже выделенными молекулярно-биологическими подтипами РМЖ и значение которой требует дальнейшего изучения (Sorlie et. al., 2001). Эти данные, вместе с результатами наших предыдущих исследований (Stavrovskaya et. al., 2012), свидетельствуют в пользу универсального значения этого белка для прогноза течения РМЖ.
В следующей части нашей работы мы выявили, что проведение химиотерапии не влияет на выживаемость больных с различной экспрессией мРНК гена YB-1: при низкой экспрессии метастазирование в наблюдаемые сроки не зарегистрировано ни в одном случае, а при высокой экспрессии гена YB-1 метастазирование наступает в ранние сроки, несмотря на
проведение антрациклиновых режимов химиотерапии. Таким образом, определение уровня экспрессии гена YB-1 позволяет выделить ту группу пациентов, которой ХТ можно не проводить. Это согласуется с мировыми тенденциями об ограничении назначения ХТ в связи с ее токсичностью, побочными эффектами, снижением качества жизни пациентов, а также экономической нецелесообразностью (Goldhirsch et al., 2009; Goldhirsch et al., 2011). Интересно, что высокая экспрессия мРНК гена YB-1 была надежным показателем худшей БВ больных в выделенной благоприятной группе с малыми размерами опухоли (Т1-2). Ещё в 1989 году Carter et al. в одном из ранних крупных исследований на 24 750 пациентках (Carter et al., 1989) показали, что в группе больных с малыми опухолями существует небольшая часть, в которой пятилетняя выживаемость значительно ниже (54% против 94%) по сравнению с общей массой таких больных. Теперь известно, что не только размер опухоли предопределяет исход заболевания, но и молекулярно-биологические маркеры, к которым можно отнести экспрессию YB-1.
Таким образом, результаты нашей работы позволяют говорить о том, что существует, по меньшей мере, два подхода к индивидуализации лечения больных РМЖ. Один из них широко применяется в последнее время - это деление РМЖ на молекулярные подтипы. Однако с течением времени становится ясно, что это деление не может удовлетворять клиницистов, т.к. в прогностически благоприятных группах бывают пациенты, которые не отвечают на общепринятые схемы лечения. Это связано с гетерогенностью внутри каждой из подгрупп (Ciriello et al., 2013). Второй перспективный подход заключается в идентификации тех биологических маркеров, которые являются более универсальными и стоят на пересечении многих сигнальных путей, ответственных за опухолевую прогрессию, к которым, несомненно, относится белок YB-1. Перейти в оглавление статьи >>>
Выводы
1. Анализ общей и безрецидивной выживаемости больных раком молочной железы в зависимости от молекулярно-биологических подтипов опухоли показал, что эта зависимость соответствует литературным данным: наиболее благоприятное течение имеет люминальный А подтип опухоли.
2. Лечение по схеме БАС/АС малоэффективно у больных с люминальным А типом рака молочной железы.
3. Прогностическая значимость экспрессии мРНК гена YB-1:
Мы показали, что экспрессия гена YB-1 является независимой от молекулярно-биологических подтипов опухоли.
В группе больных с низкой экспрессией гена YB-1 выживаемость остается высокой независимо от молекулярно-биологических подтипов опухоли и проводимого лечения. Таким образом, определение экспрессии этого гена позволяет выделить прогностически благоприятную группу больных, которым химиотерапию можно не проводить. Результаты исследования уровня экспрессии гена YB-1 в опухолевых клетках рака молочной железы показали, что больные с высокой экспрессией этого гена имеют более короткую безрецидивную выживаемость, независимо от молекулярно-биологического подтипа опухоли и проведения химиотерапии. Таким образом, высокий уровень экспрессии мРНК гена YB-1 в опухоли позволяет выделить группу больных с неблагоприятным исходом (р=0.01) и является чувствительным прогностическим маркером у больных раком молочной железы.
Перейти в оглавление статьи >>> Список литературы
1. Генс Г.П., Моисеева Н.И., Стромская Т.П. и др. Определение количества мРНК гена YB-1 в тканях опухолей молочной железы с целью прогнозирования течения заболевания. // Клиническая и лабораторная диагностика. 2010. № 2. C. 29 -32.
2. Генс Г.П., Ставровская А.А. Белок YB-1 как фактор прогноза при раке молочной железы. // Вестник РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН. 2010. Т. 21. № 1. С. 3 - 10.
3. Елисеева И.А., Ким Е.Р., Гурьянов С.Г. и др. Y-бокс-связывающий белок 1 (YB-1) и его функции. // Успехи биологической химии. 2011. Т. 51. С. 65-163.
4. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году. Москва: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России. 2013. 17 с.
5. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев Р.М. и др. Индивидуализация адъювантной терапии рака молочной железы. // Фарматека. 2011. №7. С. 8-13.
6. Bergmann S., Royer-Pokora B., Fietze E. et al. YB-1 provokes breast cancer through the induction of chromosomal instability that emerges from mitotic failure and centrosome amplification. // Cancer Research. 2005. Vol. 65. P. 4078-87.
7. Carey L A., Perou C M., Livasy C A. et al. Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study. // JAMA. 2006. Vol. 295. P. 24492-24502.
8. Carter C L., Allen C., Henson D E. et al. Relation of Tumor Size, Lymph Node Status, and Survival in 24,740 Breast Cancer Cases. // Cancer. 1989. Vol. 63. P. 181-187.
9. Ciriello G., Sinha R., Hoadley K A. et al. The molecular diversity of Luminal A breast tumors. // Breast Cancer Res Treat. 2013. Vol. 141. P. 409-420.
10. Dawood S., Hu R., Homes MD. et al. Defining breast cancer prognosis based on molecular phenotypes: results from a large cohort study. // Breast Cancer Res Treat. 2011. Vol. 126. P. 185192.
11. Evdokimova V., Tognon C., Ng T. et al. Translational activation of snail 1 and other developmentally regulated transcription factors by YB-1 promotes an epithelial-mesenchymal transition. // Cancer Cell. 2009. Vol. 15. P. 402-415.
12. Feng Q., Huang S, Zhang A. et al. Y-box protein 1 stimulates mesangial cell proliferation via activation of ERK1/2. // Nephron Exp Nephrol. 2009. Vol. 113. P. 16-25.
13. Goldhirsch A., Ingle JN., Gelber R D. et al. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009. // Ann Oncol. 2009. Vol. 20. P. 1319-29.
14. Goldhirsch A., Wood W C., Coates A S. et al. Strategies for subtypes—dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. // Ann Oncol. 2011. Vol. 22. P. 1736-47.
15. Goldhirsch A., Winer E P., Coates A S. et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. // Ann Oncol. 2013. Vol. 24. P. 2206-23.
16. Habibi G., Leung S., Law JH. et al. Redefining prognostic factors for breast cancer: YB-1 is a stronger predictor of relapse and disease-specific survival than estrogen receptor or HER-2 across all tumor subtypes. // Breast Cancer Res. 2008. Vol. 10. R86.
17. Haque R., Ahmed A., Inzhakova G. et al. Impact of Breast Cancer Subtypes and Treatment on Survival: An Analysis Spanning Two Decades. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012. Vol. 21. P. 1848-1855.
18. Hortobagyi G. Preoperative systemic treatment for operable disease: biological correlates of response to neoadjuvant treatment. // VII Madrid Breast Cancer Conference: Changes in the treatment of breast cancer. Madrid: S13.
19. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100 000 women in 123 randomised trials. // Lancet. 2012. Vol. 379. P. 432-444.
20. Jurchott K., Bergmann S., Stein U. et al. YB-1 as a cell cycleregulated transcription factor facilitating cyclin A and cyclin B1 gene expression. // J Biol Chem. 2003. Vol. 278. P. 27988-96.
21. Kuwano M., Oda Y., Izumi H. et al. The role of nuclear Y-box binding protein 1 as a global marker in drug resistance. // Molecular cancer therapeutics. 2004. Vol. 11. P. 1485-1492.
22. Lehmann B D., Pietenpol J A. Identification and use of biomarkers in treatment strategies for triple-negative breast cancer subtypes. // The Journal of Pathology. 2014. Vol. 232. P.142-150.
23. Mulligan A M., Pinnaduwage D., Bull SB. et al. Prognostic Effect of Basal-Like Breast Cancers Is Time Dependent: Evidence fromTissueMicroarray Studies on a Lymph Node Negative Cohort. // Clin Cancer Res. 2008. Vol. 14. P. 4168-74.
24. Perou C M., Sorlie T., Eisen M B. et al. Molecular portraits of human breast tumours. // Nature. 2000. Vol. 406. P. 747-52.
25. Shiota M., Izumi H., Onitsuka T. et al. Twist promotes tumor cell growth through YB-1 expression. // Cancer Res. 2008. Vol. 68. P. 98-105.
26. Sorlie T., Perou C M., Tibshirani R et. al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. // Proc Nat Acad Sci USA. 2001. Vol. 98. P. 10869-10874.
27. Stavrovskaya A.A., Stromskaya T.P., Rybalkina E.Yu. et al. YB-1 protein and multidrug resistance of tumor cells. // Current signal transduction therapy. 2012. Vol. 07. № 03. P. 237-246.
28. Stein U., Jujrchott K., Walther W. et al. Hyperthermia-induced nuclear translocation of transcription factor YB-1 leads to enhanced expression of multidrug resistance-related ABC transporters. // J Biol Chem. 2001. Vol. 276. P. 28562-28569.
29. Wu J., Lee C., Yokom D. et al. Disruption of the Y-box binding protein-1 (YB-1) results in suppression of the epidermal growth factor receptor and Her-2. // Cancer Res. 2006. Vol. 66. P. 4872-4879.
Перейти в оглавление статьи >>>
ISSN 1999-7264 © Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России
