CC BY
12
(2017), in which the author proposed a new clinically effective and portable structure of the system, characterized by a number of original upgraded implementations that enable not only to expand the application of laser technologies in dentistry in general, but also to take into account the dynamic development of the technical components of these devices with the ability of their periodic improvement and replacement at the stage of choosing modified patient-centred treatment algorithms, based on available evidence base of provided systematic research.
УДК: 615.916'16+616-092.9
Костенко В.О., Акмов О.6., Ковальова 1.О., Мщенко А.В., Френкель Ю.Д.
МОЛЕКУЛЯРН1 МЕХАН1ЗМИ ВПЛИВУ ФТОРИД1В НА ОРГАН1ЗМ ССАВЦ1В
ВДНЗУ «Укра'Тнська медична стоматолопчна академiя», м. Полтава МиколаТ'вськиИ нацюнальний ушверситет iм. В.О. Сухомлинського, м. МиколаТ'в
У статтi представлений огляд лтератури з метою узагальнення сучасних даних про вплив йошв фтору на органiзм людини та ссав^в. Зроблено висновки, що йони фтору можуть мати позитив-ний вплив на к'юткову систему та зубну емаль, молекулярний механiзм якого полягае в утвореннi бльш резистентних до кислот фтор-апатит'т. Проте Ух позитивний ефект можливий лише у мк-ромолярних дозах. У той же час навть у цих концентра^ях генера^я вльних радикал!в i, як наслi-док, активац'я МАРК-залежних шлях'т апоптозу зростае у вс'к нших органах та системах. Окр'ш апоптичних зм/'н в рiзних органах та тканинах в'дбуваеться посилення процес'т пероксидацИ лпд'т. Функцонування циклу оксиду азоту змщуеться в 6/к активацИ ндуцибельних форм NO-синтаз, зниження аргназного шляху метабол'зму L-аргiнiну. Фтор здатний викликати одночасний розви-ток деклькох вид'т глокай. Розвиток деяких, найбльш загрозливих, ефектiв фторидiв е дозозале-жним i вимагае мiлiмолярних концентра^й. Враховуючи дан останнього десятилття постае пи-тання ефективностi фторування води як засобу профлактики стоматолог'чних захворювань. Тому досл'дження молекулярних механ1'зм1в впливу фторид'т, незважаючи на досл'дження проведен до цього часу, е перспективним напрямком для розширення уявлень про загальн механiзми розвит-ку фтор-асо^йованих захворювань.
Ключов1 слова: фториди, молекулярн мехажзми, органи та системи, оргажзм ссавц1в
Вступ бувае все бтьшо'Т актуальност у якост галоген-
^ - ного модифкатора лкарських препара^в. За-
Фтор - один i3 наирозповсюджешших елеме- ________о!.. г,™ о™™ ™
. ^ , м вдяки тому, що радiус Ван-дер-Ваальса атома
нпв на Землг Вш, у звязаному стаж, складае «i-
0,078% маси земно''' кори. Оптимальний вмют фтору у питнш водi 0,7-1,1 мг/л. 1снують регюни, де його вмют значно нижчий. Наприклад, у водах Англи та Уельсу вмют фтору не перевищуе 0,3 мг/л [8]. Аналопчна ситуа^я спостер^аеться у високопрних регюнах Закарпатсько''' обласп, де вмют фтору не перевищуе 0,15 мг/л. У той же час для вод Португалп характерна концентра^я фтору 12 мг/л, в 1спани вмют фтору може дося-гати в окремих регюнах 21 мг/л. У Полтавськш област вмют фтору у питнш водi складае 5 мг/л [13]. Отже, на територп бвропи та Укра'ни е репони, де вмют фтору в^зняеться вщ оптимального як у бтьшу, так i у меншу сторону. Обид-ва вщхилення вщ норми можуть мати негатив-ний вплив на органiзм ссав^в.
Метою роботи е огляд та систематиза^я даних лiтературних джерел, що висвптюють вплив йонiв фтору на оргашзм ссавцiв та мехажзми цього впливу.
Джерела надходження фтору в оргашзм
В оргашзм людини фторид-йони можуть над-ходити з питною водою, особливо в регюнах, де вмют цих йошв в фунтових водах значно перевищуе допустимi показники. Продукти харчуван-ня, особливо рослинного походження, також можуть виступати джерелом надлишкового надходження йошв фтору. В останн роки фтор на-
фтору знаходиться мiж атомом водню та кисню, включення цього галогену до структури лкарсь-ких засобiв збiльшуе 'х розчиннють у лiпiдах та кислотостiйкiсть, одночасно суттево не вплива-ючи на 'х конформацiю. Тому ятрогенне фтори-дне навантаження потребуе ретельного контролю. Йони фтору, маючи велику електронегатив-нiсть, здатнi в умовах шлунково' кислотностi утворювати плавiкову кислоту (HF), яка набагато легше проходить крiзь бiологiчнi мембрани [39].
Вплив фторифв на органи та системи
Вплив на к'юткову систему та зуби. Позитивний вплив йошв фтору на формування емалi е досить вивченим. Так фтор, як бтьш електро-негативний йон, мае здатнють витюняти iз моле-кули гщроксиапатиту гщроксильну групу, утво-рюючи таким чином новий вид апатиту - фтори-дний. Цей вид апатиту е бтьш стшким до дм кислот, що утворюються в порожнинi рота, та мае бтьшу мiкротвердiсть [20, 25, 35]. Фториди зда-тнi впливати i на швидкiсть ремiнералiзацil зубiв, особливо в умовах ураження зубiв флюорозом. Так Н. Alhawij та ствавтори показали, що зуби, враженi флюорозом, мають вищу здатнють до ремiнералiзацil, шж iнтактнi. Проте такий ефект спостер^аеться лише за умов наявност надли-шку йонiв фтору [19]. Також кислотнють у поро-жниш рота впливае на швидкiсть реакцп замн щення гщроксильно''' групи на йон фтору. Так,
оптимальна величина рН (4,5-5,1) збтьшуе швидкють замщення, також у процес реакцп може утворюватись фторид кальцш [20]. Оскть-ки гiдроксиапатити присутш i в кiстковiй тканинi, то схожий процес можливий i в скелет i, ймовiр-но, може посилити мщнють кiсток за рахунок збтьшення Тх мiкротвердостi [25]. Але важливо вiдмiтити, що процеси мiнералiзацiТ та демше-ралiзацiТ кiсток та зубiв проходять за рiзним ме-xанiзмом. Зубна емаль у сформованому 3y6i не мiстить клiтин, здатних виконувати ремшералн зуючу функцiю, тому цей процес залежить вщ мшерального складу ротовоТ рiдини. Також е да-нi про ремiнералiзуючий вплив зубного лквора, що миходить iз пульпи через дентин до емалк Кiстки ж мають у своему складi клiтини, що конт-ролюють процеси ремiнералiзацiТ та демшералн зацп. За мiнералiзацiю вiдповiдають остеоблас-ти, остеокласти ж навпаки резорбують кютку. Фторид натрiю у мiкромолярниx концентра^ях здатний iнгiбувати диференцiацiю ^тин-попередниш в остеокласти за умов вщтворення пародонтиту, цей ефект можливий за рахунок ш-гiбування матриксних металопротеТназ (ММ9 зо-крема) та шляхом зменшення активацiТ рецеп-торного активатора NF-kB лiганда (RANKL) [22]. Таким чином, йони фтору сприяють зменшенню резорбцп кiсток. Проте збiльшення концентрацй йошв фтору до мiлiмолярниx величин (1 мМ та вище) навпаки збтьшуе процеси резорбцп та може призвести до деструкци кютковоТ тканини. Мехашзм цього явища пов'язаний iз актива^ею процесiв апоптозу у остеобластах [25, 43]. Цей ефект пов'язаний iз збтьшенням мембранного потенцiалу та збтьшенням проникносп мембра-ни мiтоxондрiй. Це створюе умови для потрап-ляння цитохрому с в цитоплазму. Також було встановлено, що йони фтору здатш посилювати експресш BCL2 та BIM та активувати каспази (8,9,10) [43]. У концентрацй вщ 50 мкМ йони фтору здатш збтьшувати продукцiю супероксидного анiон-радикала в мiтоxондрiяx остеоблас-тiв, одночасно зменшуючи використання ними кисню [26]. Збтьшена продукцiя активних форм кисню вщбуваеться в умовах зниження активно-ст антиоксидантних систем: супероксиддисму-таза (СОД, К.Ф. 1.15.1.1) та каталаза (КАТ, К.Ф. 1.11.1.6) рiзко зменшують свою активнють в умовах iнтоксикацiТ фторидами. Хондроцити та-кож зазнають токсичного ушкодження, а це створюе умови для резорбцп хрящовоТ тканини [30]. Таким чином, вплив йошв фтору на кютко-ву систему залежить вщ дози, i може бути як по-зитивним,так i негативним.
Нервова система. Кюткова система не едина система оргашзму, що зазнае впливу йошв фтору. Даних про позитивний ефект на нервову систему в лiтературi за останш 15 рош немае. Але негативний ефект описаний досить детально. Так, вщомо, що при концентрацй йошв фтору в питнш водi понад 1,2 мг/л суттево знижуеться ш-телект (за даними IQ-тесту) людей [24, 31]. Ме-
хашзмом, що лежить в ochobî нейротоксичносп, е змша об'ему астроцитiв. Це пов'язано з акти-вацieю йонних каналiв для Cl-, надлишкове ви-ведення хлору i3 клiтини змшюе осмотичний баланс та призводить до зневоднення кл^ини [29]. Осктьки об'ем клiтини та функцiонування йонних каналiв вiдiграе важливу роль у передачi не-рвового iмпульсу, то функцiонування нейронiв в умовах штоксикаци' фторидами значно утрудню-еться. G данi про те, що актива^я цих каналiв вiдбуваеться за участю мтоген-активовано''' про-тешкшази (MAPK). Йони фтору е активаторами G^m^ та iнгiбiторами фосфатаз, тому вони здатш активувати MAPK-залежш хлорнi йонш канали [29, 31].
Система кровi та серцево-судинна система. Йони фтору здатш зменшувати швидкють глiколiзу в цтьнш кровi. Цей ефект можна пояс-нити шактива^ею енолази (К.Ф. 4.2.1.11) [23]. Осктьки еритроцити не здатш використовувати аеробний шлях окиснення глюкози, шактива^я анаеробного шляху призведе до енергетичного голодування еритроци^в, що, у свою чергу, спричинить 'хне ушкодження шляхом гемолiзу через порушення роботи АТФ-залежних йонних каналiв [34]. Збiльшений гемолiз еритроци^в створюе умови для формування гемiчноï ппоксп.
G данi про ушкодження лiмфоцитiв людини йонами фтору у мiкромолярних концентрацiях (<1 мкМ). Мехашзмом ушкодження в даному ви-падку е збтьшення генерацп у них втьних ради-калiв. Це створюе умови для змши функцюну-вання iмунноï системи в бiк зниження iмунноï резистентностi [28].
Нами було експериментально встановлено, що йони фтору здатш впливати на функцюну-вання NO-синтаз (NOS, К.Ф. 1.14.13.39) та арп-наз (К.Ф. 3.5.3.1) у кровк Йони фтору здатнi збн льшувати загальну активнiсть NoS, одночасно знижуючи активнiсть аргiназ. Надмiрна продук-цiя оксиду азоту (NO) може збтьшити фторид-iндукований оксидацiйний стрес через формування пероксиштриту. Арпназний шлях метабо-лiзму L-аргiнiну призводить до утворення полiа-мiнiв (путресцину, спермщину, спермiну), якi бе-руть участь у мтотичному подiлi кл^ин, тому пригнiчення цього шляху призведе до зниження регенераторних властивостей тканин [1]. Вмют штри^в за цих умов збтьшуеться. Нiтрити е окисненими похщними NO, який утворився через посилену дiяльнiсть NOS. Нiтрити можуть штру-вати бiлки плазми кров^ знижуючи 'х функцюна-льну активнють чи повнiстю iнактивуючи 'х.
За даними наших дослщжень, активнiсть NOS в серц щурiв зростае при введен фториду натрiю в дозi 10 мг / кг протягом 30 дшв. Актив-нiсть арпназ знижуеться, що в цiлому мае схожу тенденцш до змiн iз кров'ю. Вiдмiнним е зниження вмюту нiтритiв в гомогенат серця.
Система травлення. Йони фтору здатш знижувати важливi бiохiмiчнi показники дiяльно-стi слинних залоз. D.C. Picco iз спiвавторами по-
казав, що при додаванш 20 ppm NaF до питно'1 води протягом 30 дшв, збiльшуeться слиновидн лення. Також знижуеться концентра^я йонiв ка-льцш в секретi слинних залоз [32].
Власы дослщження продемонстрували, що штоксика^я фторидом натрiю в дозi 10 мг/кг при введены в оргашзм протягом 30 дшв здатна змн нювати функцiонування циклу NO у тканинах пародонта, слинних залоз та слизово'1 оболонки шлунка щурiв [7,15,18]. Пщ впливом фториду натрiю зростае активнють NOS та зменшуеться активнють арпназ. У цей же час збтьшуеться вмiст пероксинiтритiв лужних та лужно-земельних металiв (ONOO-) [7,18]. Збтьшення продукцп NO та вмюту ONOO- свiдчить про мож-ливють розвитку нiтрозативного ушкодження клн тин, а зниження активносл аргiназ зменшить можливостi регенерацп пародонта та слизово'1 оболонки шлунка. В слизовiй оболонц шлунка зростае активнiсть нiтрит-редуктаз, що може ро-зглядатись як компенсаторна реак^я на збть-шення вмюту штртчв [18]. Також зростае проду-кцiя супероксидного анiон-радикалу НАДФН-залежними електроно-транспортними ланцюга-ми (ЕТЛ; вщ мiкросом та NO-синтаз), НАДН-залежними ЕТЛ (вщ мiтохондрiй) та НАДФН-оксидазою (вiд фагоцитiв тканини). На цьому ™i знижуеться активнiсть каталази та збтьшуеться активнють супероксиддисмутази. Таким чином, йони фтору змщують прооксидантно-антиоксидантний баланс у бк переважання про-цесiв оксидацп, що пщтверджуеться зростанням в цих умовах концентрацй продук^в, що реагу-ють з тюбарб^уровою кислотою (ТБК-реактантiв) [2].
За даними А.В. Мщенка та А.Г. Костенко, го-стра фторидна штоксика^я, яка моделювалась шляхом перорального введення фториду натрш у дозi 200 мг/кг, знижуе активнiсть супероксид-дисмутази та каталази в тканинах тонкого кишечнику бтих щурiв. Закономiрно в цих умовах зростае концентра^я ТБК-реактан^в [9]. Також у тканинах тонкого кишечнику пщ впливом гостро'Г фторидно'1 штоксикаци знижуеться дихальний контроль, що показуе залежнють процесiв тка-нинного дихання вщ концентрацй аДф. Коефщн ент ефективностi фосфорилювання АДФ/O через 5 дiб пiсля введення розчину фториду на-трiю зменшуеться. Активнють термшального ферменту дихального ланцюга (цитохромокси-дази, К.Ф. 1.9.3.1) знижуеться. що створюе умови для розвитку тканинно'Г ппоксп в тканинах тонкого кишечнику [10, 12]. В цих умовах вмют АТФ знижуеться у 1 добу пюля введення фториду натрш та зростае вмют АМФ [11].
Генера^я втьних радикалiв та шдук^я апоп-тозу е мехашзмами, що лежать в основi ушкодження печшки при фтористш штоксикаци'. Це створюе умови для накопичення продук^в, що не зазнали детоксикацп, та збiльшуе загальну штоксикацш органiзму [21, 27].
Нещодавно дослщжено роль нейронально'1
(nNOS) та шдуцибельно'Г (iNOS) NO-синтаз, пероксиштриту та ядерного фактора kB (NF-kB) у механiзмах пошкодження пародонта та слинних залоз щурiв за умов поеднано'1 токсично!' дм шт-рату та фториду натрiю [3-7,14-16]. Виявлено, що одночасний вплив цих сполук призводить до дизрегуляторних змш активностi ферметчв оки-сного (NO-синтазного) та неокисного (аргшазно-го) шляхiв метаболiзму L-аргшшу в м'яких тканинах пародонта, потенцше продукцiю супероксидного анюн-радикала НАДфН- i НАДН-залежними ЕТЛ, збтьшуе його генерацш НАДФН-оксидазою лейкоци^в, потенцiюе перок-сидне окиснення лт^в (ПОЛ), знижуе актив-нiсть каталази, посилюе колагенолiз у м'яких тканинах пародонта, збтьшуе резорбцш альве-олярних вщростюв щелеп.
Показано, що за умов поеднано'1 штоксикаци' нiтратом та фторидом натрш стан втьноради-кальних процеав у тканинах пародонта i слинних залоз залежать вщ функцюнально!' активно-стi nNOS i iNOS, що реалiзують вiдповiдно про-тективнi та цитотоксичнi ефекти ендогенного NO [4,15].
Автори показали, що введення щурам тутора активацп NF-kB JsH-23 при моделюваннi поеднано'1 хрошчно!' штоксикаци нiтратом i фторидом натрш зменшуе в м'яких тканинах пародонта сумарну активнють NOS, збтьшуе активнють орштиндекарбоксилази, знижуе у них про-дукцш супероксидного анюн-радикала, обмежуе активнiсть ПОЛ, пщвищуе антиоксидантний по-тенцiал, а також зменшуе колагенолiз та депо-лiмеризацiю протеоглiканiв як у м'яких i кютковш тканинах пародонта, знижуе резорб^ею альвео-лярних вiдросткiв щелеп [5].
Серцево-судинна система. Беручи до уваги змши у використанш кисню мiтохондрiями за умов фторидно'1 штоксикаци тканини, що потре-бують велико!' ктькосп кисню для свое!' роботи, зазнають iстотних ушкоджень. М'язова тканина загалом та серцевий м'яз зокрема суттево пош-коджуються в умовах фторидно'1' штоксикаци. Процеси некрозу через збтьшення ПОЛ та апо-птозу в м'язовш тканинi вiдбуваються одночасно. Ушкодження серцевого м'язу створюе умови для поступового розвитку циркуляторно'1 ппоксп [21, 42].
Сечовидльна система. Нирки також страж-дають вщ збтьшено!' генерацп супероксидного анюн-радикалу та деградацп антиоксидантних систем. У нирках фторидно-опосередкована ак-тивацiя апоптозу виражена меншою мiрою. При цьому використання антиоксидан^в суттево зменшуе пошкодження викликаш йонами фтору [21, 36, 41].
Система дихання. Також е данш про необо-ротнi ушкодження тканини легень, що проявля-ються, з одного боку, потовщенням альвеоляр-ноТ стiнки. При цьому потовщена альвеолярна стшка мiстить збiльшену кiлькiсть макрофапв. З iншого боку, частина альвеолярних перетинок
руйнуеться, збтьшуючи ктькють повiтряних npocTopiB. Це зменшуе загальну поверхню газо-обмшу, що може призвести до рестраторно'Г п-поксп' [17].
Статева система. Осктьки збiльшена ге-нера^я вiльних радикалiв на тлi знижено'1 актив-ностi антиоксидантних систем призводить до ак-тивацп пероксидного окиснення лт^в (ПОЛ), що е ушверсальним механiзмом ушкодження клiтин, це створюе умови, за яких вмiст кл^ин буде потрапляти в оточуючi тканини, стимулюю-чи запальну вiдповiдь оргашзму. Механiзми апо-птозу, що також запускаються фторидною шток-сикацiею, в такому випадку в^грають захисну роль, осктьки зменшують запальну вiдповiдь. Але актива^я процесiв апоптозу в тканинах, як постiйно перебувають в процес подiлу, утруднена. Цим можна пояснити розвиток запалення у яечках за умов фтористо'1' штоксикацп, осктьки сперматогенез вщбуваеться постiйно протягом життя ссав^в [40]. Оскiльки в органiзмi ссавцiв тканини яечок знаходяться за специфiчним бар'ером, iмунологiчна толерантнiсть до них не розвиваеться, тому розвиток запалення в них за-грожуе розвитком аутамунного ушкодження. Це лежить в основi зниження фертильностi за умов хрошчно'Г штоксикацп' фторидами.
Ендокринна система. G дан про змiни функ-цп щитоподiбноï залози, а саме зниження проду-кцп гормонiв (переважно тироксину та трийодти-ронiну), оскiльки ц гормони мають переважно анаболiчний ефект, зменшення Тх кiлькостi зни-жуе регенеративний потенцiал [33].
Шюра. Еттелш також не уникае ушкоджень за умов фторидно'|' штоксикацп'. Змiни в еттелп пов'язанi iз активацiею ПОЛ та апоптозу. Було встановлено суттеве пошкодження ДНК в етте-лiальних клiтинах. Морфологiчно таке ушкодження проявляеться у виглядi ерозiй та вира-зок [27, 37, 38].
Висновки
Отже можна зробити таю висновки, щодо впливу фтору на оргашзм:
1. Йони фтору можуть мати позитивний вплив на кюткову систему та зубну емаль, але Тх позитивний ефект можливий лише у мiкромолярних дозах. У той же час нав^ь у цих концентра^ях генера^я втьних радикалiв i, як наслщок, акти-ва^я МАРК-залежних шляхiв апоптозу зростае у вах iнших органах та системах.
2. Фтор здатний викликати одночасний розвиток дектькох видiв гтоксш.
3. Розвиток деяких найбiльш загрозливих ефек^в, спричинених фтори дами, е дозозалеж-ним i вимагае м^молярних концентрацiй.
4. Враховуючи данi останнього десятил^тя, постае питання ефективностi фторування води як засобу профтактики стоматолопчних захворювань. Тому дослiдження молекулярних меха-нiзмiв впливу фторидiв, незважаючи на попере-днi напрацювання, е перспективним для розши-
рення уявлень про загальн механiзми розвитку фтор-асоцшованих захворювань.
Перспективи подальших дослiджень
Перспективними е дослщження впливу фто-ридiв на розвиток та перебiг соматичних захворювань. Для практичних лiкарiв актуальною е проблема лкування та профтактики негативного впливу фторидiв. Ефективним засобом для запоб^ання надлишковому надходженню Ионiв фтору в оргашзм може бути використання сор-бентчв.
Лiтература
1. Акiмов Ü.S. Функцюнування аргiназного та NO-синтазного шляху метабстзму L-аргiнiну в кровi щурiв за умов поеднаного надлишкового надходження штрату та фториду натрiю та за-стосування суспензп нанодисперсного кремнезему / Ü.S. Аю-мов, I.Ü. Ковальова, В.О. Костенко // Актуальш проблеми сучасно' медицини: Вiсн. УкраТнськоТ' мед. стоматол. академп. -2016. - Т.16, - №1. - C.169-173.
2. Акимов О.Е. Генерация свободных радикалов и процессы пероксидного окисления липидов в слизистой оболочке желудка крыс в условиях сочетанноИ нитратной и фторидной интоксикации / О.Е. Акимов, А.В. Мищенко, В.О. Костенко // Вестник АГУИВ. - 2016. - №3. - С.42-45.
3. Богданов О.В. Втьнорадикальш процеси в тканинах пародон-та щурiв за умов поеднаного надлишкового надходження штрату та фториду натрто / О.В. Богданов, В.О. Костенко // Актуальш проблеми сучасно'' медицини: Вюн. Укра'нсько' мед. стоматол. академп. - 2016. - Т.16, №2. - C. 210-213.
4. Богданов О.В. Вплив шпбпх^в та субстрату NO-синтаз на вн льнорадикальш процеси в тканинах пародонта щурiв за умов поеднаного надлишкового надходження штрату та фториду натрто / О.В. Богданов, В.О. Костенко // Актуальш проблеми сучасно'' медицини: Вюн. Укра'''нсько''' мед. стоматол. академп.
- 2016. - Т.16, №3. - C. 143-146.
5. Богданов О.В. Вплив шпбп"ора ядерно'' транслокацп транскри-пцшного фактора kB на окисний метаболiзм у тканинах пародонта щурiв за умов поеднаного надлишкового надходження штрату та фториду натрто / О.В. Богданов, В.О. Костенко // Актуальш проблеми сучасно'' медицини: Вюн. Укра'''нсько''' мед. стоматол. академп. - 2017. - Т.17, №1. - C. 217-219.
6. Богданов О.В. Вплив скевенджерiв пероксиштриту на окисний метаболiзм у тканинах пародонта щурiв за умов поеднаного надлишкового надходження штрату та фториду натрто / О.В. Богданов, В.О. Костенко // Свп" медицини та бюлогм. - 2016. -№3. - С. 95-98.
7. Богданов А.В. Механизмы дизрегуляции нитроксидергической системы в тканях пародонта крыс в условиях сочетанного избыточного поступления нитратов и фторида натрия / А.В. Богданов, Ю.М. Гришко, В.А. Костенко // Wiadomosci Lekarskie. -2016. - T. LXIX, №3 (cz. II). - S. 457-461.
8. Жовинский Э.Я. Прикладное значение геохимии фтора / Э.Я. Жовинский, Н.О. Крюченко // Пошукова та еколопчна геохiмiя.
- 2007. №1. - С.3-13.
9. Мщенко А.В. Вплив гостро' фтористо'' штоксикацп на змшу ак-тивност антиоксидантного захисту i процеЫв перекисного оки-слення лшщв у тканинах тонкого кишювника бтих щурiв / А.В. Мщенко, А.Г. Костенко // Вюник Вшницького державного ме-дичного ушверситету. - 2000. - №2. - С.409-410.
10. Мщенко А.В. Змша тканинного дихання та окисного фосфори-лування в тканинах тонкого кишечнику i печшки бтих пацююв пщ впливом фтористо' штоксикацп та радiацiТ / А.В. Мщенко, А.Г. Костенко // Вюник Вшницького державного медичного ушверситету. - 2001. - №2. - С.329-331.
11. Мщенко А.В. Змши вмюту аденiннуклеотидiв у тканинах тонкого кишечнику та печшки бтих щурiв при фтористш штоксикацп та впливу юшзуючо' радiацiТ / А.В. Мщенко, А.Г. Костенко, Л.Ю. Глебова // Актуальш проблеми сучасно' медицини. -2001. - Т. 1., Вип. 1-2. - С. 34-35.
12. Мищенко А.В. Механизмы повреждения клетки при фтористой интоксикации / А.В. Мищенко // Вюник проблем бюлогм i медицини. - 1999. - №6. - С.36-39.
13. Назаренко Е.А. Проблеми забруднення фторидами грун^в i вод геохiмiчно''' провшцп (на прикладi Полтавсько' област^ / Е.А. Назаренко, Ю.Б. Нiкозять, О.Д. 1ващенко // Екологiчна безпека. - 2014. - №1. - С. 59 - 63.
14. Стасюк О.А. Змши окиснювального метаболiзму у слинних за-лозах щурiв за умов сптьного надлишкового надходження штрату та фториду натрто / О.А. Стасюк, В. О. Костенко // Актуальш проблеми сучасно'' медицини: Вюн. Укра'нсько' мед. стоматол. академп. - 2012. - Т.12, №4. - C. 167-171.
15. Стасюк О.А. Роль iзоформ NO-синтази у мехашзмах порушень вiльнорадикальних процесiв у слинних залозах щурiв за умов сшльного надлишкового надходження нiтрату та фториду на-трiю / О.А. Стасюк, В. О. Костенко // Свп" медицини та бюлогм.
- 2012. - № 4. - C. 101-104.
16. Стасюк О.А. Вплив скевенджерiв пероксинприту на окиснюва-льн процеси у тканинах слинних залоз бтих щурiв за умов сшльного надлишкового надходження штрату та фториду на-трiю / О.А. Стасюк, В. О. Костенко // Проблеми екологп та медицини. - 2012. - Т.16, №5-6. - С. 30-33.
17. Abdel-Gawad F.A. Lung damage after long-term exposure of adult rats to sodium fluoride / F.A. Abdel-Gawad, M.H. Ashmawy, S.M. Zaki [et al.] // Arch Med Sci. - 2014. -Vol. 10. - № 5. -P.1035-1040.
18. Akimov O.Ye. Functioning of nitric oxide cycle in gastric mucosa of rats under excessive combined intake of sodium nitrate and fluoride / O.Ye. Akimov, V.O. Kostenko // J. Ukr. Biochem. - 2016.
- Vol.88 - №6. - P.70-75.
19. Alhawij H. Relative fluoride response of caries lesions created in fluorotic and sound teeth studied under remineralizing conditions/ H. Alhawij, F. Lippert, E.A. Martinez-Mier // J Dent. - 2015. -Vol.43. - № 1. - P:103-109.
20. Arnold W.H. Effect of pH of amine fluoride containing toothpastes on enamel remineralization in vitro / W.H. Arnold, A. Haase, J. Hacklaender [et al.] // BMC Oral Health. -2007. - №17. -P.7-14.
21. Bharti V.K. Effects of melatonin and epiphyseal proteins on fluoride-induced adverse changes in antioxidant status of heart, liver, and kidney of rats. / V.K. Bharti, R.S. Srivastava, H. Kumar [et al.] // Adv Pharmacol Sci. -2014. - Art. №532969
22. Bhawal U.K. Micromolar sodium fluoride mediates anti-osteoclastogenesis in Porphyromonas gingivalis-induced alveolar bone loss / U.K. Bhawal U.K., H.J. Lee, K. Arikawa [et al.] // Int J Oral Sci. -2015. -Vol. №7. -№4. -P. 242-249.
23. Bonetti G. Effectiveness of citrate buffer-fluoride mixture in Terumo tubes as an inhibitor of in vitro glycolysis / G. Bonetti , M. Carta, M. Montagnana [et al.] // Biochem Med (Zagreb). -2016. -Vol. №26. -№ 1. -P.68-76.
24. Choi A.L. Developmental fluoride neurotoxicity: a systematic review and meta-analysis / A.L. Choi, G. Sun, Y. Zhang [et al.] // Environ Health Perspect. - 2012. -Vol. №120. - № 10. - P.1362-1368.
25. Everett E.T. Fluoride's Effects on the Formation of Teeth and Bones, and the Influence of Genetics / E.T. Everett // J Dent Res.
- 2011. - №5. - P. 552-560.
26. Fina B.L. Fluoride Increases Superoxide Production and Impairs the Respiratory Chain in ROS 17/2.8 Osteoblastic Cells / B.L. Fina, M. Lombarte, J.P. Rigalli [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. № 9. - № 6. - Art.e100768.
27. He L.F. DNA damage, apoptosis and cell cycle changes induced by fluoride in rat oral mucosal cells and hepatocytes / L.F. He, J.G. Chen // World J Gastroenterol. - 2006. -Vol. №12. - № 7. -P.1144-1148.
28. Jothiramajayam M. Sodium fluoride promotes apoptosis by generation of reactive oxygen species in human lymphocytes / M. Jothiramajayam, S. Sinha, M. Ghosh [et al.] // J Toxicol Environ Health A. - 2014. - Vol. №77. -№ 21. -P.1269-1280.
29. Lee J. Fluoride Induces a Volume Reduction in CA1 Hippocampal Slices Via MAP Kinase Pathway Through Volume Regulated
Anion Channels / J. Lee, Y.E. Han, O. Favorov [et al.] // Exp Neurobiol. - 2016. - Vol. №25. -№2. -P.72-78.
30. Meng H. Sodium fluoride induces apoptosis through the downregulation of hypoxia-inducible factor-1a in primary cultured rat chondrocytes / H. Meng, T. Zhang, W. Liu [et al.] // Int J Mol Med. - 2014. - Vol. №33. -№2. -P.351-358.
31. Nguyen Ngoc T.D. Sodium fluoride induces apoptosis in mouse embryonic stem cells through ROS-dependent and caspase- and JNK-mediated pathways / T.D. Nguyen Ngoc, Y.O. Son, S.S. Lim [et al.] // Toxicol Appl Pharmacol. - 2012. -Vol. №259. - №3. -P.329-337.
32. Picco D.C. The effect of chronic treatment with fluoride on salivary activity, tooth, and bone in spontaneously hypertensive rats (SHR)/ D.C. Picco, A.C. Delbem, K.T. Sassaki [et al.] //Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 2014. - Vol.387. - № 4. -P:321-328.
33. Sarkar C. Ameliorative effect of resveratrol against fluoride-induced alteration of thyroid function in male wistar rats / C. Sarkar, S. Pal // Biol Trace Elem Res. - 2014. - Vol. №162. - № 1-3. -P.278-287.
34. Shashi A. Inhibitory Effect of Fluoride on Na+,K+ ATPase Activity in Human Erythrocyte Membrane / A Shashi, G. Meenakshi // Biol Trace Elem Res. - 2015. - Vol. №168. -№ 2. -P.340-348.
35. Shetty K.P. Comparative evaluation and effect of organic and inorganic fluoride dentifrices on enamel microhardness: An in vitro study / K.P. Shetty K.P., S.V. Satish, V. Gouda [et al.] // J Int Soc Prev Community Dent. - 2016. - Vol. №6. -№ 2. -P.130-133.
36. Song G.H. Sodium fluoride induces apoptosis in the kidney of rats through caspase-mediated pathways and DNA damage / G.H. Song, J.P. Gao, C.F. Wang [et al.] // J Physiol Biochem. - 2014. -Vol. №70. -№3. -P.857-868.
37. Susik M.S. Effects of Different Concentrations of Fluoride in Oral Mucosal Cells in Albino Rats / M.S. Susik, P.A. Prakash, T.M. Rao // J Clin Diagn Res. - 2015. - Vol. №9. -№12. - P.ZF01-ZF04.
38. Tabuchi Y. Genes and Gene Networks Involved in Sodium Fluoride-Elicited Cell Death Accompanying Endoplasmic Reticulum Stress in Oral Epithelial Cells / Y. Tabuchi, T. Yunoki, N. Hoshi [et al.] // Int J Mol Sci. - 2014. - Vol. №15. -№ 5. -P.8959-8978.
39. Tressaund A. Fluorine and Health / A. Tressaund, G. Haufe. -Elsevier, Hungary. - 2008. - 805 P.
40. Wei R. Chronic fluoride exposure-induced testicular toxicity is associated with inflammatory response in mice / R. Wei R., G. Luo, Z. Sun [et al.] // Chemosphere. - 2016. - №153. -P.419-425.
41. Yadav N. Protective role of diet supplements Spirulina and Tamarind fruit pulp on kidney in sodium fluoride exposed Swiss albino mice: Histological and biochemical indices / N. Yadav N, S. Sharma, K. Sharma [et al.]// Indian J Exp Biol. - 2016. - Vol. №54. -№ 1. -P.44-55.
42. Yan X. Sodium Fluoride Induces Apoptosis in H9c2 Cardiomyocytes by Altering Mitochondrial Membrane Potential and Intracellular ROS Level / X. Yan, X. Yang, X. Hao [et al.] // Biol Trace Elem Res. - 2015. - Vol. №166. -№ 2. -P.210-215.
43. Zhang Y.L. Genes associated with sodium fluoride-induced human osteoblast apoptosis / Y.L. Zhang Y.L., Q. Luo, Q. Deng [et al.] // Int J Clin Exp Med. - 2015. - Vol. №8. -№ 8. -P.13171-13178.
Реферат
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ФТОРИДОВ НА ОРГАНИЗМ МЛЕКОПИТАЮЩИХ Костенко В.А., Акимов О.Е., Мищенко А.В., Ковалёва И.А., Френкель Ю.Д.
Ключевые слова: фториды, молекулярные механизмы, органы и системы, организм млекопитающих
В статье сделан обзор литературы с целью обобщения современных данных о влиянии фторид-ионов на организм человека и млекопитающих. Сделаны выводы о том, что ионы фтора могут иметь положительное влияние на костную систему и зубную эмаль, молекулярный механизм которого заключается в образовании более резистентного к кислотам фтор-апатита. Однако их положительный эффект возможен лишь в микромолярных дозах. В то же время даже в этих концентрациях генерация свободных радикалов и, как следствие, активация МАРК-зависимых путей апоптоза растет во всех других органах и системах. Кроме апоптотических изменений в различных органах и тканях происходит усиление процессов перекисного окисления липидов. Функционирование цикла оксида азота смещается в сторону активации индуцибельных форм NO-синтазы, снижения аргиназного пути метаболизма L-аргинина. Фтор способен вызвать одновременное развитие нескольких видов гипоксий. Развитие некоторых, наиболее угрожающих, эффектов фторидов является дозозависимым и требует милимолярных концентраций. Учитывая данные последнего десятилетия, возникает вопрос эффективности фторирования воды, как средства профилактики стоматологических заболеваний. Поэтому исследования молекулярных механизмов влияния фторидов, несмотря на исследования, проведенные до сих пор, является перспективным направлением для расширения представлений об общих механизмах развития фтор-ассоциированных заболеваний.
Summary
MOLECULAR MECHANISMS OF FLUORIDES INFLUENCE ON MAMMALIAN ORGANISM
Kostenko V.O., Akimov O.Ye., Mischenko A.V., Kovalova I.O., Frenkel' Yu.D.
Key words: fluorides, molecular mechanisms, organs and systems, mammalian organism
The article reviews the literature in order to generalize current data on the effect of fluoride ions on the human and mammalian organism. We concluded that fluoride ions can have a positive effect on the bone system and tooth enamel, the molecular mechanism of which lies in the formation of a more acid-resistant fluoroapatite. However, their positive effect is possible only in micromolar doses. At the same time, even in these concentrations, the generation of free radicals and, as a consequence, activation of MAPK-dependent pathways of apoptosis grows in all other organs and systems. In addition to apoptotic changes in various organs and tissues, there is an intensification of the processes of lipid peroxidation. The functioning of nitric oxide cycle shifts towards the activation of inducible forms of NO-synthase, reducing the arginase dependent pathway of L-arginine metabolism. Fluoride can cause simultaneous development of several types of hypoxia. The development of some of the most threatening effects of fluoride is dose-dependent and requires millimolar concentrations. Taking into account the data of the last decade, the question of effectiveness of water fluoridation as a means of preventing dental diseases arises as discussible. Therefore, studies of the molecular mechanisms of fluorides effects, in spite of the investigations have been already conducted, are a promising direction for broadening the understanding of general mechanisms of fluoride-associated diseases development.
УДК 616.5-006.6-036.22 Кравець К.1., Богомолець О.В.
НАЙПОШИРЕН1Ш1 НЕМЕЛАНОМН1 РАКИ ШК1РИ
Харшська медична академiя пюлядипломноТ освгги
Мета. Оскльки немеланомнi раки е найпоширенiшою групою злояюсних новоутворень шюри, метою дано)' роботи було провести лтературний огляд та узагальнити сучасн знання в ц/'й сфер/'. О^м кп1'н1'чно'1' картини, досить важливим е дерматоскопчний аналiз структури новоутворень, який пд-вищуе р'вень д'агностики на 46-90%, а лкувальна тактика не обмежуеться лише видаленням. До найрозповсюдженших вар'ант'в раку шюри в'дносяться плоскоклiтинний та базально-клiтинний. Розр1'зняють внутр1'шньоеп1'дермальний та ¡'нвазивний плоскоклiтинний рак шюри. До внутршньое-п'дермально)' форми належать хвороба Боуена та ерiтроплазiя Кейра. 1нвазивний плоскоклiтинний рак шюри може бути екзофтним та ендофтним. Розр1'зняють деклька п1'дтип!в базально-клтинного раку шюри: виразкова форма, пгментована форма, юстозна форма, склеродермопод'б-на форма, поверхнева форма, фiброепiтелiома Пнкуса, синдром Горлiна. Лкування немеланомних раюв шюри подляеться на хiрургiчне (хiрургiчне виачення, крiотерапiя, лазерна абля^я, опера^я по Мосу) та консервативне (медикаментозне лкування, фотодинамiчна терапя). Нещодавн досл-дження патогенезу немеланомних рак'т шюри запропонували застосування молекулярно-ор/'ентовано)' терапи як альтернативи традицiйнiй х'ш'ютерапи. Висновки. З групи немеланомних раюв шюри найчастше зустр'чаються плоскоклiтинний та базально-клтинний раки шюри. Всм-десят в'дсотюв (80%) новоутворень розвиваеться на шк'р голови, 20% - на шк'р тулуба. Д'агнос-тика на ранн1'х етапах розвитку новоутворень дозволяе застосовувати лкування з найменшими насл'дками для пацiентiв, а свтова тенден^я направлена на пошуки нових метод'в лкування. Ключов1 слова: немеланомж раки шк1ри, базально-штинний рак шфи, плоскоклггинний рак шк1ри, л1кування рак1в шк1ри.
Згщно Нацюнального канцер-реестру УкраТ- ють. Люди, як отримали ошки в дитячому вiцi ни, в 2016 роц група немеланомних раюв шюри часпше схильн до появи раку шюри. Доведений (НМРШ) поста 1 мюце серед чоловшв i склала пщвищений ризик для жителiв екваторiальних 21,6% вщ уах злояюсних новоутворень, i 2 мюце зон.
серед жшок i склала 17,6% [1]. Основною причи- Ультрафюлетове (УФ) свито розподтяеться
ною Тх появи вважаеться сонячне випромшю- по дiапазонам: УФА (315-400 нм), УФВ (280-315 вання [2]. Дань модi та потоншення озонового нм), УФС (200-280 нм). Озоновий шар не пропу-шару вважаються складовою проблеми. Соляр- скае УФ свито нижче рiвня 290 нм. Ттьки УФА не пошкодження залежить вщ типу шюри, куму- досягае дерми, увесь шший спектр поглинаеться лятивноТ експозицп ультрафюлетового опромн епщермюом. УФ свито викликае пошкодження нення, штенсивносп експозици, сонячноТ експо- на кл^инному рiвнi. УФВ викликае мутацш гена-зицп в дитинствк Солярний кератоз та плоскок- супресора пухлин, в^граючи головну роль у па-л^инна карцинома виникають внаслщок хрошч- тогенезi [3]. УФ-випромшювання викликае пряме ного сонячного опромшення. Деяю форми мела- пошкодження ДНК, але це також може призвес-номи виникають у пра^вниюв закритих прими ти до утворення реактивних видiв кисню та реа-щень (офюи, фабрики, шахти), яю потрапляють ктивних азотних промiжних сполук, яю по™ вина сонце лише шд час вщпустки i часто згора- кликають непрямi окислювальн пошкодження
