CC BY
44
ЖИВОТНОВОДСТВО, РЫБОВОДСТВО И ВЕТЕРИНАРИЯ
УДК / UDC 547.914.2/.3:615.2:615.011.5
МОДИФИКАЦИЯ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ ПРОИЗВОДНЫХ СМОЛЯНЫХ КИСЛОТ И PASS C&T ПРОГНОЗ СПЕКТРОВ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ
АКТИВНОСТИ
MODIFICATION OF THE CHEMICAL STRUCTURE OF DERIVATIVES OF RESIN ACIDS AND PASS C&T FORECAST OF THE RANGE OF THEIR PHARMACOLOGICAL ACTIVITY
Чудов И.В.*, доктор биологических наук, профессор кафедры морфологии, патологии, фармации и незаразных болезней Chudov I.V., Doctor of Biology, Professor at the Department of Morphology, Pathology, Pharmacy and Noncontagious Diseases Зиганшин A.C., аспирант Ziganshin A.S., Postgraduate Student ФГБОУ ВО Башкирский государственный аграрный университет,
Уфа, Россия Bashkir State Agrarian University, Ufa, Russia *E-mail: [email protected] Казакова О.Б., доктор химических наук, профессор, ведущий научный сотрудник Kazakova O.B., Doctor of Chemistry, Professor, Leading Researcher ФГБНУ Уфимский институт химии Российской Академии наук, Уфа, Россия Ufa Institute of Chemistry, Russian Academy of Sciences, Ufa, Russia
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА
фармакология, тритерпеноиды, лупаны, бетулин, аддукты левопимаровой кислоты, биологическая активность.
KEY WORDS
pharmacology, triterpenoids, lupane, betulin, adducts left-pieroway acids, biological activity.
Большое значение в фармакологии приобретает модификация молекул биологически активных веществ растительного происхождения. Путем замены в известных соединениях одного или нескольких радикалов (фармакофорных групп) на другие, введением в состав исходной молекулы других химических элементов или иных модификаций, благодаря чему удается увеличить активность исходного компонента, сделать его действие более избирательным, а также уменьшить нежелательные стороны его действия и токсические свойства [1, 2, 4, 5, 9]. Такая модификация химической структуры известных биологически активных компонентов лекарственного растительного сырья преследует не только практическую цель - получение новых лекарственных веществ с нужными фармакологическими и биологическими свойствами, но и является одним из методов познания общих и частных закономерностей обусловливающих переход одного вида активности в другой [3, 4, 6].
Одновременно с этим подвергнуть даже первичным доклиническим испытаниям большое количество модифицируемых производных химических
веществ на все вероятные виды активности остается малореальным даже в современных условиях развития фармации. По этой причине в настоящее время фармакологи и токсикологи всего мира используют возможности определения потенциала биоактивности новых химических веществ путем компьютерного анализа [4, 6, 7]. Такой подход основан на кластерном изучении и сопоставлении большого массива известных лекарственных веществ с подтвержденными клиническими исследованиями фармакологическими свойствами, сгруппированных по их химической структуре и по видам проявляемых ими видов биологической активности [4, 5, 9].
Целью наших исследований явилось изучение вероятного изменения фармакологической активности аддуктов смоляных кислот, являющихся перспективной основой для дизайна новых биологически активных соединений для фармацевтической промышленности, в виду того, что даже незначительные изменения структуры их молекул приводят к существенному изменению проявляемых видов активности.
Объектом исследований явились 21 новая производная смоляных кислот (абиетиновая кислота и ее озонат, хинопимаровая кислота и 5 ее производных; малеопимаровая кислота, 13 ее линейных амидов и амидов с аминокислотными остатками), совместно разработнных и синтезированных в ФГБУН «Институт химии Уфимского научного центра Российской академии наук» (рис. 1).
/ '"'21СООН (!)
'COOR (H) R = H
ОН
'R (VII) R = СООСНз,
Рисунок 1 - Схема синтеза новых производных смоляных кислот
Анализ вероятных видов биологической активности новых производных смоляных кислот и их выраженность осуществляли с использованием авторизованного доступа к международной компьютерной системе PASS C&T (Prediction of Activity Spectra for Substances: Complex & Training) Ver. 2.0, разработанной в ФГБУ «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича» Российской академии медицинских наук (http://pharmaexpert.ru/PASSOnline) [10].
Проведенный нами компьютерный PASS C&T анализ возможности изменения фармакологической активности новых производных смоляных кислот (рис. 1) в зависимости от радикалов, присоединяемых в их наиболее реакционно-способных положениях (С20 - для производных малеопимаровой
кислоты; С15, С18 и С21 - для производных хинопимаровой кислоты), показал на изменения как количества потенциальных фармакологических эффектов (рис. 2), так и вероятности их выраженности.
Как видно из рисунка 2, количество видов биологической активности хинопимаровой кислоты (соединение I) и ее новых производных (соединения II, III, VI-VIII) при условии достоверности Pa > Pi было примерно одинаковым, и составляло 370,6±36,6 возможных эффектов, а при условии достоверности Pi < Pa > 0,05 - 66,6±0,9 видов активности.
ш
ш о
4
5
ш
X _0 2 ± <u 5 го го
5 о ft ^ о о
о ®
р iE
0 (5 т °
1 §
Es ю
I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XI V XV XV I XV II XV II XI X XX XX I
Pa>Pi 378 396 299 284 250 378 368 405 124 102 124 350 350 103 350 118 108 172 220 634 300
™«Pi<Pa>0,05 57 69 56 52 41 64 72 68 12 13 13 47 47 11 47 11 15 14 33 74 74
Рисунок 2 - Количественное распределение ожидаемых видов биологической активности новых производных смоляных кислот
Наиболее существенные изменения количественного состава ожидаемых биологических видов активности нами были отмечены при возможных заменах радикалов малеопимаровой кислоты (соединение IV) в положении С20. Так, компьютерный РЛББ С&Т анализ химической структуры малеопимаровой кислоты (соединение IV), ее метилового эфира (соединение V), а также линейных амидов с фрагментами аминокислот, представленными ¿-лейцином, ¿-валином и ОЬвалином в положении С20 малеопимаровой кислоты (соединения XII, XIII и XV соответственно), имели количество вероятных видов биологической активности, при условии Ра > Р/, в пределах ~284-350, а при условии Р1 < Ра > 0,05 - 46,8±3,9, тогда как включение в положение С20
кислоты амидных фрагментов, представленных - а- и ^-аланином, ¿-метионином, ¿-фенилаланином IX, X и XIV соответственно), а также фрагментов М-(соединение XVI) и 1Н-имидазола (соединение XVII), приводило как к снижению количества ожидаемых эффектов до 114,2±10,9 при условии Ра > Р1 и, до 12,0±1,0 при условии Р1 < Ра > 0,05, что в ~2,6 и ~3,9 раз соответственно меньше, в сравнении с исходной структурой кислоты малеопимаровой (соединение IV).
Абиетиновая кислота (соединение XX), служащая источником для получения левопимаровой кислоты и ее аддуктов (хино- и малеопимаровая кислоты), равно как и их производных, характеризовалась наибольшим количеством ожидаемых видов биологической активности, равной 634 при условии Ра > Р/, а при условии Р1 < Ра > 0,05 - 74 эффектов, и, несмотря на то, что продукт ее озонолиза (соединение XXI) характеризовался уменьшением ожидаемых видов биологической активности до 300 при условии Ра > Р1 (в ~2
малеопимаровои аминокислотами (соединения XI, метилпиперазина
раза меньше в сравнении с исходной кислотой абиетиновой), состав и количество ожидаемых эффектов у озоната абиетиновой кислоты, при условии Pi < Pa > 0,05, оставались неизменными.
Анализом наиболее выраженных ожидаемых видов биологической активности рассматриваемых производных смоляных кислот, были выделены следующие виды активности: мембраностабилизирующая; цито- и гепатозащитная; противоязвенная; противовоспалительная;
иммуностимулирующая и иммуносупрессорная; противовирусная; холестерин-и кальций регулирующая, а в отдельных случаях антиоксидантная и антитоксическая.
Нами установлено, что продукт озонолиза абиетиновой кислоты (соединение XXI), а также хино- и малеопимаровая кислоты (соединения I и IV), полученные в реакции циклоприсоединения Дильса-Альдера, уступают исходной кислоте абиетиновой (соединение XX) по многим из выделенных показателей. Так, вероятность цитопротекторной активности у хино- и малеопимаровой кислот (соединения I и IV) была меньше в сравнении с кислотой абиетиновой (соединение XX) в ~1,5 раз, такой же уровень понижения вероятности активности составил у хинопимаровой кислоты (соединение I) в отношении мембраностабилизирующей и гепатозащитной активности, а у малеопимаровой кислоты (соединение IV) вероятность
мембраностабилизирующей активности отсутствовала даже в зоне абсолютно недостоверных значений, хотя ожидаемые гепатозащитные свойства в сравнении с кислотой абиетиновой (соединение XX) превышали на 11,3%. Как у хино-, так и у малеопимаровой кислот (соединения I и IV) компьютерный PASS C&T анализ показал отсутствие вероятности проявления противоязвенной активности, хотя у кислоты абиетиновой (соединение XX) вероятность этой активности находилась на уровне 58,4±1,2%. Однако, со стороны вероятности противовоспалительной активности нами установлена противоположная зависимость, когда ее отсутствие в зоне достоверности у кислоты абиетиновой (соединение XX), достоверно ожидалось у хино- и малеопимаровой кислот (соединения I и IV) на уровне 38,2±1,5% и 47,1±4,6% соответственно. Вероятность проявления противовоспалительной активности хино- и малеопимаровой кислотами (соединения I и IV) подтверждается еще и тем, что PASS C&T анализ структуры их химических молекул показал также вероятность антагонизма к арахидоновой кислоте на уровне 23,5±1,9% для хинопимаровой кислоты (соединение I), и, антагонизма к гистамину, на уровне 27,9±1,6%, для кислоты малеопимаровой (соединение IV).
Соотношение вероятности иммуностимулирующей активности к иммуносупрессорной у абиетиновой кислоты (соединение XX) составило 1 : 1,55, тогда как у кислоты малеопимаровой (соединение IV) оно ожидалось на уровне 1 : 1,2, а анализ указанных биологических видов активности у кислоты хинопимаровой (соединение I) показал отсутствие вероятности проявления иммуностимулирующей активности, при ожидаемой иммуносупрессорной на уровне до 78,1±0,7%, а также антибактериальной и противовирусной активностей на уровне 28,7±6,5% (Р>0,05) и 62,9±1,16 (Р<0,05) соответственно.
PASS C&T анализ биологических видов активности абиетиновой кислоты (соединение XX) в доверительных пределах показал отсутствие вероятности проявления антиоксидантных свойств при вероятности проявления антитоксических свойств на уровне 30,4±5,1%, напротив, анализ химической структуры хино- и малеопимаровой кислот (соединения I и IV) показал
отсутствие вероятности проявления антитоксических свойств при ожидаемой вероятности антиоксидантной активности на уровне 24,1±3,9% и 14,0±1,6% (Р>0,05) соответственно.
Необходимо также отметить, что ожидаемая активность озоната абиетиновой кислоты (соединение XXI) находилась в таких же пределах, что и у кислоты хинопимаровой (соединение I), за исключением холестеринрегулирующего действия, вероятность проявления которого у кислоты абиетиновой (соединение XX) отсутствовала, а у озоната абиетиновой кислоты (соединение XXI) и кислоты малеопимаровой (соединение IV) доверительно прогнозировалась на уровне 48,0±4,1% и 43,4±0,5% соответственно, что в ~1,7 раз превышало вероятность проявления этого вида активности у кислоты хинопимаровой (соединение I).
Дигидрохинопимаровая кислота (соединение II), являющаяся производным хинопимаровой кислоты (соединение I), благодаря отсутствию двойной связи в положении С16-С17 (рис. 1), показала увеличение вероятности проявления мембраностабилизирующей и цитопротекторной активности в ~1,4 раз в сравнении с соединением I, при равноценном снижении антиоксидантных свойств и увеличении вероятности проявления гепатопротекторной активности до уровня 80,7±0,4% (что в ~1,7 раз выше вероятной активности хинопимаровой и озоната абиетиновой кислот - соединения I и XX), а также вероятности проявления холестеринрегулирующей активности до 66,2±1,7% (что в ~2,5 и ~1,4 раз выше вероятности проявления этой же активности хинопимаровой и озонатом абиетиновой кислот соответственно). Разрыв двойной связи в положении С16-С17 хинопимаровой кислоты также характеризовался понижением вероятности проявления иммуносупрессорной и противовирусной активностей до 35,7±0,6% и 38,3±1,1% (в -2,1 и ~1,6 раз меньше) соответственно, в сравнении с вероятностью проявления аналогичных видов активности кислотой хинопимаровой (соединение I). Кроме того, в отличие от отсутствующей противоязвенной активности у кислоты хинопимаровой (соединение I) ее вероятность проявления у кислоты дигидрохинопимаровой составила 26,3±1,3% при некотором увеличении вероятности противовоспалительной активности, что также можно связать с наличием у соединения II в спектре вероятных активностей антагонизма не только к кислоте арахидоновой, но и к гистамину, в пределах 21,7±2,4% и 15,8±0,4% соответственно. Несмотря на то, что вероятность противоязвенной активности у кислоты абиетиновой (соединение XX) была в -2,2 раз выше в сравнении с кислотой дигидрохинопимаровой (58,4±1,2% против 26,3±1,3%), тем не менее, наряду с кислотой хинопимаровой (соединение I) у них присутствовала достаточно высокая вероятность проявления противовоспалительной активности.
Метилирование карбоксильной группы дигидрохинопимаровой кислоты (соединение II) в положении С21 с получением метилового эфира дигидрохинопимаровой кислоты (соединение III) приводило к снижению вероятности проявления мембраностабилизирующей и цитопротекторной видов активностей в -1,4 и -1,3 раз в сравнении с соединением II, хотя гепатопротекторная активность не имела значительного отличия и оставалась в -1,7 раз более выраженной в сравнении с кислотой хинопимаровой (соединение I). Наличие метоксикарбонильной группы у соединения III в положении С21 также приводило к появлению вероятности ожидаемой иммуностимулирующей активности до уровня 22,2±1,1%, при отсутствии
доверительной вероятности иммуносупрессии и повышении вероятности противовирусной активности в ~1,4 раз, в сравнении с кислотой дигидрохинопимаровой (соединение II), однако, она оставалась в ~1,2 раз меньше вероятности этой активности в сравнении с соединением I. Вероятность холестеринрегулирующей активности метилового эфира дигидрохинопимаровой кислоты (соединение III) оставалась на том же уровне, как и у кислоты хинопимаровой (соединение I).
Замена одной кетонной группы в положении С18 метилового эфира дигидрохинопимаровой кислоты (соединение III) на стереогидроксильную, с получением метилового эфира 1 ^-гидроксидигидрохинопимаровой кислоты (соединение VI) приводило к самому сильно выраженному увеличению вероятности большинства из анализируемых видов биологических активностей в сравнении с соединениями I, II и III. В частности, вероятность цито- и гепатопротекторной видов активностей у соединения VI составила 62,4±2,2% и 90,8±6,3% (что в ~1,7 и 1,9 раз выше вероятной активности кислоты хинопимаровой - соединения I; в ~1,6 и 1,1 раз выше вероятной активности метилового эфира дигидрохинопимаровой кислоты - соединения III) соответственно. Вероятность проявления противовоспалительной активности 1^-гидроксидигидрохинопимаровой кислотой составила 53,4±4,7% против 38,2±1,5% и 39,6±0,9 (что в ~1,4 раз меньше) в сравнении с кислотой хинопимаровой (соединение I) и ее метиловым эфиром (соединение III). Присутствие гидроксильной стереогруппы в положении С18 химической структуры метилового эфира 1 ^-гидроксидигидрохинопимаровой кислоты также способствовало повышению вероятности равноценных иммуностимулирующих и иммуносупрессорных свойств, составив соответственно 42,5±5,0% и 47,3±4,8%, при самой высокой, из всех производных хинопимаровой кислоты (соединений ММ и VII-VIII), вероятностью противовирусной активности на уровне 68,0±0,7%. Одновременно с этим следует отметить исключение вероятности проявления соединением VI, в отличие от описанных выше производных хинопимаровой кислоты, мембраностабилизирующей и холестеринрегулирующей видов активности при появлении вероятности участия в обмене ионов кальция до 37,8±0,5%.
Замена кетонных групп в положениях С15 и С18 дигидрохинопимаровой кислоты при наличии метоксикарбонильной группы в положении С21 (соединение VII), а также замена карбонильного радикала в положении С21 на метоксигидроксильную группу, при одновременной замене двух кетонных групп в положениях С15 и С18 на стереогидроксильные (соединение VIII) не приводило к значительному изменению вероятности проявления цито- и гепатопротекторной, противовоспалительной, а также иммуностимулирующей и иммуносупрессорной активностей в сравнении с метиловым эфиром 1@-гидроксихинопимаровой кислотой, однако, благодаря указанным модификациям структуры химических молекул соединений VII и VIII ожидаемая мембраностабилизирующая активность составила 42,7±1,6% и 56,0±1,1% соответственно, при ее отсутствии у сравниваемого соединения VI. Одновременно с этим, у соединения VII, присутствие двух стереогидроксильных групп в положениях С15 и С18, в сравнении с соединением VI, у которого стереогидроксильная группа присутствовала только в положении С18 с кетонной группой в положении С15, при равноценной вероятности проявления кальцийрегулирующей активности на уровне ~38,7±0,5%, приводило к появлению вероятности выраженной холестеринрегулирующей активности,
отсутствующей у соединений VI и VIII, и, составившей 66,8±1,1%. Напротив, замена карбонильного радикала в положении С21 на метоксигидроксильный, при наличии двух стереогидроксильных групп в положениях С15 и С18 (соединение VIII) в сравнении с метиловым эфиром 1@-гидроксидигидрохинопимаровой кислотой (соединение VI) приводило к потере вероятности проявления холестерин- и кальцийрегулирующей активностей, с появлением вероятности антиоксидантной активности, достигающей 18,3±6,7%, тогда как она отсутствовала у всех производных кислоты хинопимаровой, за исключением дигидрохинопимаровой кислоты (соединение II).
Таким образом, хинопимаровая кислота (соединение I) и ее производные (соединения II, III VI-VIII) характеризуются достаточно высокой вероятностью проявления мембраностабилизирующей, цито- и гепатозащитной, а также противовоспалительной видами активностей, имеющих важное значение при лечении многих патологий заразной и незаразной этиологии, в качестве патогенетического влияния на организм больного животного.
При компьютерном PASS C&T анализе возможной биологической активности малеопимаровой кислоты (соединение IV) и ее производных (соединения V, IX-XIV) нами, также как и в случае с производными хинопимаровой кислоты (соединения I-III и VI-VIII), отмечены существенные изменения отдельных показателей. Так, метилирование малеопимаровой кислоты (соединения IV) посредствам замены карбоксильной группы в положении С20 на метоксикарбонильную (с образованием соединения V -метиловый эфир малеопимаровой кислоты), приводило к снижению вероятности цитопротекторной и холестеринрегулирующей активностей с 46,5±0,7% до 37,2±1,1%, и, с 43,4±0,5% до 35,2±0,8% соответственно (снижение вероятности в ~1,25 раз), а также к понижению вероятности иммуностимулирующей активности с 40,6±5,2% до 26,3±0,9% (снижение вероятности в ~1,5 раз), при этом сдвиг иммуностимулирующей активности к иммуносупрессорной был более негативным, составив 1,0 : 1,6 у метилового эфира малеопимаровой кислоты (соединение V) против соотношения 1,0 : 1,2 -у исходной кислоты малеопимаровой (соединение IV). Понижение вероятности ожидаемого иммуностимулирующего эффекта у соединения V с одновременным угнетением супрессии приводило и к снижению вероятности его противовирусной активности.
Присоединение к карбоксильной группе в положении С20 малеопимаровой кислоты (соединение IV) остатков аминокислот (6-аланина - соединение IX; L-метионина - соединение X; а-аланина - соединение XI; L-лейцина -соединение XII; L-валина - соединение XIII; L-фенилаланина - соединение XIV и DL-валина - соединение XV) с образованием соответствующих метиловых эфиров характеризовалось вероятностью ожидаемой кальцийрегулирующей активности на уровне 24,4-30,6% при отсутствии вероятности проявления антиоксидантной и антитоксической активностей. Амиды малеопимаровой кислоты с аминокислотными остатками, представленными а-, в-аланином (соединения XI и IX) и гексиламина (соединение XVIII), имели одинаковые значения вероятностей по всем рассматриваемым показателям, отличаясь от остальных амидов малеопимаровой кислоты с аминокислотными остатками (соединений X, XII-XV) отсутствием вероятности мембраностабилизирующей активности и наличием вероятности холестеринстимулирующей активности на уровне 22,7±1,8%, однако, также необходимо отметить, что все показатели имели достоверно меньшие значения в сопоставлении с аналогичными
показателями вероятных активностей кислоты малеопимаровой (соединения IV). Наиболее высокая вероятность гепатопротекторной активности, из всех амидов малеопимаровой кислоты с аминокислотными остатками отмечена у соединения X, включающего остаток а-аланина, ожидаемая активность при этом составила 87,9±0,3%, что было достоверно близким к аналогичному показателю малеопимаровой кислоты (соединения IV), однако, в отличие от последнего, равно как и ее рассматриваемых амидов, в спектре действия амида малеопимаровой кислоты с метиловым эфиром а-аланина (соединение X) присутствовала вероятность возможной противоязвенной активности, на уровне 21,8±1,8%. Кроме того, компьютерный PASS C&T анализ структуры химической молекулы соединения Б показал в ~1,2 раз более высокую вероятность иммуностимулирующей активности в отличие от кислоты малеопимаровой (соединения IV), однако вероятность противовоспалительной активности у соединения Б составляла лишь 31,8±0,8%, тогда как у кислоты малеопимаровой (соединения IV) это значение составляло 47,1±4,6% (что в ~1,5 раз выше в сравнении с соединением Б).
Значения показателей вероятных активностей амидов малеопимаровой кислоты с фрагментами метиловых эфиров L-лейцина (соединение XII), L-валина (соединение XIII) и DL-валина (соединение XV), установленных посредством компьютерного PASS C&T анализа характеризовались сравнимой с вероятностью цитопротекторной и гепатозащитной видов активностей кислоты малеопимаровой (соединения IV). При этом вероятность проявления мембраностабилизирующей активности соединениями XII, XIII и XV составила 48,0±1,4%, тогда как вероятность этого вида биологической активности у кислоты малеопимаровой (соединения IV) отсутствовала. Однако, вероятность иммуностимулирующей активности у соединений XII, XIII и XV составила лишь 33,2±6,8%, что в ~1,2 раз меньше вероятности этой же активности у кислоты малеопимаровой (соединения IV), кроме того, в сравнении с последним, соотношение вероятностей иммуностимулирующей и иммуносупрессорных эффектов у амидов малеопимаровой кислоты с фрагментами метиловых эфиров L-лейцина, L-валина или DL-валина (соединения XII, XIII и XV) имело тенденцию к смещению в сторону супрессии, составив 1,0 : 1,4 против 1,0 : 1,2 у кислоты малеопимаровой (соединения IV).
Коньюгат малеопимаровой кислоты с фрагментом метилового эфира L-фенилаланина (соединение XIV) наряду с выраженной, на уровне 60,8±1,2%, вероятностью мембраностабилизирующей активности, характеризовался отсутствием вероятности проявления цито- и гепатозащитных свойств. Вместе с этим вероятность противовоспалительной активности составила 39,6±1,0% (в ~1,2 раз меньше в сравнении с кислотой малеопимаровой - соединением IV), а вероятность проявления иммуностимулирующей, равно как и иммуносупрессорных видов активности была в ~1,7 и ~1,9 раз меньше в сравнении с исходной кислотой малеопимаровой (соединением IV), при соотношении выраженности того или иного эффектов на уровне 1,0 : 1,1.
Амиды малеопимаровой кислоты с фрагментами W-метилпиперазина (соединение XVI) и 1Н-имидазола (соединение XVII) по результатам компьютерного PASS C&T анализа биологической активности показали самую низкую, в сравнении со всеми производными малеопимаровой кислоты, активность гепатопротекции, на уровне 70,5±0,7% и 62,9±1,0% (что в ~1,2 и ~1,3 раз меньше в сравнении с вероятной активностью кислоты малеопимаровой -соединением IV), соответственно. Наряду с метиловым эфиром
малеопимаровой кислоты, включающим фрагмент L-метионина, соединения XVI и XVII оказались лишены вероятности проявления мембраностабилизирующей и цитопротекторной активностей, при этом метиловый эфир малеопимаровой кислоты с фрагментом W-метилпиперазина (соединение XVI), помимо прочего, был лишен вероятности проявления противовоспалительной активности, а вероятность противовоспалительной активности метилового эфира малеопимаровой кислоты с фрагментом 1 Н-имидазола, составила только 29,1 ±1,6% (в 1,6 раз меньше при сравнении с ожидаемой противовоспалительной активностью исходной кислоты малеопимаровой -соединения IV). Не лишним будет отметить и то, что соединения XVI и XVII имели и самый низкий спектр биологических видов активности, рассматриваемых нами.
Наиболее выгодно, с точки зрения спектра и вероятности выраженности рассматриваемых параметров, из производных малеопимаровой кислоты, равно как и из производных хинопимаровой кислоты, выделяется монометиловый эфир кетотетракарбоновой кислоты (соединение XIX). Компьютерный PASS C&T анализ химической структуры соединения XIX показал вероятность мембраностабилизирующей активности на уровне 94,1±0,4% (что сопоставимо с вероятностью активности абиетиновой кислоты -соединения XX, в ~1,6 раз превосходит вероятность этой активности у озоната абиетиновой кислоты - соединения XXI и кислоты хинопимаровой - содинения I), при этом вероятность цито- и гепатозащитной видов активностей составила соответственно 62,4±2,2% и 88,6±0,9%. Несмотря на более низкую вероятность антитоксических свойств у монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты в ~1,8 раз в сравнении с озонатом абиетиновой кислоты (соединением XXI), вероятность антиоксидантной активности соединения XIX была сравнима как с вероятностью этой активности у кислоты хинопимаровой (соединение I), так и с активностью озоната абиетиновой кислоты (соединения XXI). Наряду с высокой вероятностью противовоспалительной активности, компьютерный PASS C&T анализ химической структуры монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты (соединения XIX) показал вероятность противоязвенной активности на уровне 44,4±0,7%, в ~1,7-2,0 раз превосходя вероятность этого вида активности у кислоты дигидрохинопимаровой (соединения II) и метилового эфира малеопимаровой кислоты с фрагментом L-метионина в положении С20 (соединения X). Несмотря на то, что у кислоты абиетиновой (соединения XX) вероятность противоязвенной активности была несколько выше, чем у монометилового эфира кетотетракарбоновой кислоты (58,4±1,2% против 44,4±0,7%), в спектре действия первого, вероятность противовоспалительной активности отсутствовала. Вероятность иммуностимулирующей активности монометилового эфира
кетотетракарбоновой кислоты (соединения XIX) составила 60,3±2,3% (что в ~2 раза выше в сравнении с абиетиновой кислотой - соединением XX), при этом вероятность иммуносупрессорной активности составила лишь 10,1 ±0,9%, а их соотношение - 6,0 : 1,0. Как и у многих производных малеопимаровой кислоты, рассматриваемых нами, монометиловый эфир кетотетракарбоновой кислоты (соединение XIX) характеризовался высокой вероятностью кальцийрегулирующей активности (на уровне 38,6±0,4%) при одновременной вероятности холестеринрегулирующей активности на уровне 36,8±0,3%.
Таким образом, компьютерный PASS C&T анализ возможных видов биологической активности и их вероятности выраженности у 21 новой
производной абиетиновой, хино- и малеопимаровой кислот позволили нам выявить наиболее перспективные соединения, представленные дигидрохинопимаровой кислотой (соединение II), монометиловым эфиром кетотетракарбоновой кислоты (соединение XIX), абиетиновой кислотой (соединение XX) и ее озонатом (соединение XXI), а также позволили выявить следующие принципиальные зависимости химической структуры соединений, и, проявляемых ими видов активности:
- проявление противоязвенной активности производными хинопимаровой кислоты возможно при условии перевода ее в кислоту дигидрохинопимаровую (соединение II) посредствам разрыва С16-С17 двойной связи с одновременным присутствием карбоксильной группы в положении С21;
- проявление противоязвенной активности производными малеопимаровой кислоты возможно при условии метилирования карбоксильной группы в положении С20 при одновременном присутствии группы метилмеркаптана (как у метилового эфира малеопимаровой кислоты с фрагментом ¿-метионина), либо при одновременном присутствии карбоксильных групп;
- метилирование карбоксильной группы в положении С21 дигидрохинопимаровой кислоты приводит к снижению вероятности проявления рассматриваемых видов биологической активности с появлением маловыраженной вероятности иммуностимулирующего эффекта;
- метилирование карбоксильной группы в положении С20 малеопимаровой кислоты с включением фрагментов М-метилпиперазина или 1Н-имидазола приводит как к снижению вероятности рассматриваемых видов биологических активностей, так и их спектра;
- замена одной кетонной группы в положении С18 на гидроксильную, в структуре метилового эфира дигидрохинопимаровой кислоты приводит к потере вероятности мембраностабилизирующей активности;
- замена одной или двух кетонных групп в положениях С15 и (или) С18 в структуре метилового эфира дигидрохинопимаровой кислоты приводит к появлению равноценно выраженных иммуностимулирующего и иммуносупрессорного видов биологической активности;
- повышение вероятности иммуностимулирующей активности производных малеопимаровой кислоты возможно при метилировании и карбоксилировании малеопимаровой кислоты;
- вероятное проявление кальцийрегулирующей активности производными хинопимаровой кислоты возможно только при наличии метоксикарбонильного радикала в положении С21 с одновременным разрывом двойной связи в положении С16-С17, с заменой одной или двух кетонных групп в положениях С15 и С 17 на гидроксильные;
- вероятное проявление кальцийрегулирующей активности производными малеопимаровой кислоты возможно при метилировании карбоксила малеопимаровой кислоты в положении С20 с включением в ее состав амидов фрагментами аминокислот;
- наличие вероятности проявления антиоксдантных свойств производными хинопимаровой кислоты обуславливается наличием гидроксильных групп радикалов, расположенных в положении С21 (карбоксильного или метоксльного);
- присутствие вероятности антиоксидантных и антитоксических свойств у производных малеопимаровой кислоты возможно путем насыщения их структуры реакционно-способными карбоксильными группами.
БИБЛИОГРАФИЯ
1. Бузлама B.C. Перспективы и пути развития современной экспериментальной и клинической ветеринарной фармакологии / B.C. Бузлама // Современнные проблемы ветеринарной фармакологии и токсикологии: мат-лы II съезда ветеринарных фармакологов и токсикологов России. - Казань: ФЦТРБ-ВНИВИ. - 2009. - С. 580-582.
2. Дорожкин В.И. Определение содержания экотоксикантов в сельскохозяйственной продукции растительного происхождения, выращенных на полях после внесения осадков сточных вод с очистных сооружений / В.И. Дорожкин / Биотехнология: токсикологическая, радиационная и биологическая безопасность: материалы Междунар. науч.-практич. конф. - Казань: ФГБУ ФЦТРБ ВНИВИ, 2010. - С. 45-46.
3. Казакова О. Б. Синтез и противовоспалительная активность производных хинопимаровой кислоты / О.Б. Казакова, И.В. Чудов, А.Ф. Исмагилова и др. // Биоорганическая химия, 2010. - Т. 36. - № 2. - С. 277-282.
4. Поройков В.В. Компьютерный прогноз биологической активности химических соединений как основа для поиска и оптимизации базовых структур новых лекарств / В.В. Поройков, Д.А. Филимонов // Азотистые гетероциклы и алкалоиды. - М.: Иридиум-пресс. - 2001. - Т.1. -С. 123-129.
5. Уша Б.В. Перспективность различных направлений нанобиотехнологии для ветеринарии / Б.В. Уша, А.А. Концевова, A.M. Смирнов и др. // Ветеринария. - 2012. - № 2. - С. 53-55.
6. Флехтер О.Б. Синтез, прогноз и изучение гепатопротекторной активности производных тритерпеноидов / О.Б. Флехтер, В.В. Поройков, Л.Т. Карачурина [и др.] // Органический синтез и комбинаторная химия: Тез. докл. Междунар. науч. конф. - Москва-Звенигород. - 1999. - С. 21.
7. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев, Е.В. Арзамасцев, Э.А. Бабаян [и др.] - М.: ФГУ научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2005. - 829 с.
8. Kazakova O.B. Synthesis, structure, and pharmacological activity of (7R,8S)-epoxy-(13R, 17R)-trioxolane abietic acid / O.B., Kazakova, I.E. Smirnova, I.V. Chudov, A.F. Ismagilova et al. // Bioorganic Chemistry, 2013. - T. 39. - № 2. -C. 202-210.
9. Lagunin A. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances / A. Lagunin, A. Stepanchikova, D. Filimonov, V. Poroikov // Bioinformatics. - 2000. - V.16. - № 8. - P. 747-748.
10. Pharma expert predictive services «PASS online» [Electronic resource]: FSBI «Research Institute of biomedical chemistry named after V.N. Orekhovich» The Russian Academy of medical Sciences. - Mode of access: URL: http://pharmaexpert.ru/PASSOnline (дата обращения: 14.09.2016).
