МОДИФИКАЦИЯ ХИМИЧЕСКИМИ ФАКТОРАМИ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ БЛАСТОМОГЕНЕЗА, ИНДУЦИРОВАННОГО НИТРОЗОДИМЕТИЛАМИНОМ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Walter R., Bagdasaryan G. A. et al. — Ibid., 1978, Bd 24, S. 598-601

Поступила 10.10.82

Summary. A literature review on regulating virus pollution of water used for different purposes is given. The

data on enteroviruses rate and stability in water objects, the role of water in the etiology of intestinal virus infections, minimum virus doses^causing diseases in man, indicator microorganisms with regard to water viruses, etc. are presented.

УДК 616"006-02:615.277.41092.9

Н. Н. Литвинов, В. И. Казачков, В. М. Воронин, В. С. Журков

МОДИФИКАЦИЯ ХИМИЧЕСКИМИ ФАКТОРАМИ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ БЛАСТОМОГЕНЕЗА, ИНДУЦИРОВАННОГО Н ИТРОЗОДИМЕТИЛ АМИНОМ

НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, Москва

Вопросы воздействия на организм канцерогенных агентов изучаются давно и интенсивно. В то же время в реальных условиях человек подвергается не изолированному действию канцерогенов, а воздействию их в комбинации со множеством химических факторов окружающей среды малой интенсивности, не обладающих канцерогенной активностью. В настоящее время доказана принципиальная возможность изменения интенсивности бластомогене-за, индуцированного различными канцерогенами при одновременном воздействии ряда других химических соединений (гормонов, аскорбиновой кислоты и др.). Вместе с тем остается нерешенным вопрос о возможном модифицирующем действии химических соединений на уровнях; близких к пороговым, т. е. сопоставимых с реальными условиями окружающей среды. Теоретической базой для предположения о возможной модифицирующей роли химических факторов малой интенсивности является их способность при действии на пороговом уровне снижать неспецифическую резистентность организма и делать его более чувствительным к действию бластомогенов (Н. Н. Литвинов; Н. Н. Литвинов и Ю. И. Прокопенко).

Целью данного исследования являлось выяснение степени изменения интенсивности канцерогенеза, индуцированного нитрозодиметиламином (НДМА), при одновременном пероральном поступлении в организм неканцерогенных 1 и 10 ПДК химических загрязнителей питьевой воды. При этом ставилась задача установить количественную зависимость доза — эффект для модельного канцерогенного соединения — НДМА и получить количественные и качественные характеристики блас-томогенеза, индуцированного им, при комбинированном поступлении в организм канцерогена и неканцерогенных химических соединений: анили-на (А), нитрата свинца (НС), алкилсульфата натрия (АН).

В качестве модельного канцерогенного соединения был выбран НДМА, обладающий известной ор-ганотропностью, что необходимо для точной количественной оценки модифицирующего канцероге-

нез действия неканцерогенных химических соединений (М. Ф. Савченков и соавт.; Montesano и Barth). В качестве неканцерогенных химических веществ были взяты распространенные загрязнители воды: А, НС, АН (поверхностно-активное вещество). По данным литературы, бластомогенными свойствами эти вещества не обладают.

Эксперимент выполнен на 930 беспородных белых крысах-самцах с начальной массой 150—170 г, содержащихся в металлических клетках на обычном рационе.

Для анализа зависимости эффекта от дозы НДМА крысы получали питьевую воду с канцерогеном в концентрации 0,4, 2, 10 и 50 мг/л. При оценке модифицирующего эффекта к питьевой воде с НДМА в концентрациях 0,4 и 10 мг/л добавляли изучаемые вещества на уровне 1 и 10 ПЛК: А — 0,1 и I мг/л, НС — 0,03 и 0,3 мг/л, АН — 0,5 и 5 мг/л. Длительность эксперимента 19 мес. По истечении этого срока все животные были забиты путем декапи-тации. Морфологическому исследованию подвергнуты печень, почки, легкие, селезенка, а также участки тканей и других органов, подозрительные на наличие опухолей. Количественные характеристики канцерогенеза включали следующие показатели: число животных в начале опыта, число и процент животных, доживших до окончания эксперимента (19 мес), число и процент животных с опухолями из числа доживших до окончания эксперимента. К качественным характеристикам относились локализация опухолей по органам и гистологическая структура опухолей.

Оценку достоверности различия между выбранными совокупностями проводили по %2-критерию Пирсона (с применением поправки Йейтса) и точному критерию Фишера (Г. Ф. Лакин). Регрессионный анализ выполняли согласно рекомендациям Дрейпера и Смита. Сравнение полученных зависимостей доза — эффект при изолированном действии канцерогена и его комбинированном действии с не-канцерогеннымн химическими веществами осуществляли с помощью пробит-анализа методом Миллера и Тейнтера (М. Л. Беленький).

Влияние модификаторов на количественные характеристик и бласгомогене^а. индуцированного НДМД

О.*

ы

I?

0,4 2 10 50

0,4 10 0,4 10 0,4 10

0,4 10

0,4 10

0,4 10

X <

о а

НС

АН

«с

О —

а о

Количество животных

га -

-I

я о

х я

з а

а ~

х ° 5

* "5

О О с

ччо

сюпухолямн

абс.

%

с?

ш

■н

4 г

и X

50 38 1 2,6 _

— 60 52 3 5,77

_ 60 45 7 15,55 8,4+4,6

_ 50 42 25 59,52

— 50 39 33 84,60

1 60 50 4 5 5,4±3,5 84

50 38 20 52,63

10 60 47 5 10,64 2,1 + 1,4 50

50 44 39 88,64

1 50 44 2 4,54 7,4+7,3

50 46 23 50 16

10 60 50 3 6 5,8±5,6

50 41 24 58,54

1 60 45 2 4,44 9±8,9

50 42 18 42,86

60 51 3 5,88 84

10 6±6,1

50 35 20 57,12 50

У животных контрольной группы обнаружена лишь одна опухоль — саркома подкожной клетчатки в области живота. Этот тип характерен для спонтанных новообразований нелинейных крыс (А. И. Высамяэ). Результаты хронического онкологического эксперимента по изучению изолированного действия НДМА показали, что с повышением концентрации НДМА увеличивались число и процент животных с опухолями (см. таблицу). Зависимость частоты опухолей у экспериментальных животных от дозы НДМА удовлетворительно описывается уравнением: у=22,29 1п где х — концентрация НДМА (в мг/л), — у процент животных с опухолями. При концентрации НДМА 0,4 мг/л выход опухолей у крыс не отличался достоверно от такового в контроле (Р>0,05). Достоверное увеличение частоты опухолей по сравнению с частотой у интактных животных отмечено при концентрации НДМА 2 мг/л (Я<0,05) и выше.

Для полной и точной оценки возможного модифицирующего канцерогенез влияния неканцерогенных химических факторов, действующих на том или ином уровне, в количественном отношении необходимо сопоставление зависимостей доза — эффект при изолированном воздействии канцерогена и комбинации его с модификатором, выполненных графически на вероятностно-логарифмической сетке (метод пробит-анализа). Несовпадение линий зависимостей доза — эффект свидетельствует об изменяющем канцерогенез действии химического модификатора. Метод Миллера и Тейнтера позволяет оценить достоверность обнаруженного моди-

Кривые зависимости доза — эффект при изолированном действии НДМА-¿(а) и его комбинированном действии с А (/1), НС (Б) и АН (Я) на уровне 1 (б) и 10 (в) ПДК.

По оси абсцисс — концентрация НДМА (в мг/л): по оси ординат — процент животных с опухолями (в пробитах); 1—3 — фактический процент животных с опухолями.

фицирующего эффекта по соотношению изоэф-фективных доз, например, ЕО50 изолированного и совместного с модификатором действия канцерогена, учитывая стандартную ошибку ЕОБ0.

С целью точного проведения графика зависимости доза — эффект для изолированного действия НДМА на пробитной сетке был выполнен регрессионный анализ, показавший, что зависимость процента животных с опухолями от концентрации канцерогена удовлетворительно описывается уравнением у=\,АЪ *+3,634, где у — процент животных с опухолями (в пробитах); х — логарифм дозы канцерогена (в мл^л). Для оценки достоверности обнаруженных изменений с помощью выбранного метода необходимы параллельные прямые. Учитывая, что индукция опухолей при изолированном влиянии НДМА и его комбинированном действии с модификатором определяется в подавляющей степени именно НДМА, мы проводили прямые зависимости доза — эффект при комбинированном действии кан-

церогена с модификатором параллельно прямой, описывающей изолированный эффект НДМА, т. е. отвечающей уравнению у= 1,45 лг+3,634. При этом, естественно, максимально учитывали фактический выход опухолей при комбинированном действии НДМА и модификатора в той или иной дозе (см. рисунок).

Проведенный с помощью метода Миллера — Тейнтера анализ показал, что только А при действии на уровне 10 ПДК достоверно усиливал интенсивность бластомогенеза, индуцированного НДМА (/ 2,58, Р=0,01). Если оценивать полученные ЕОзд, то практически это значит, что 50% эффект при изолированном действии НДМА достигается при концентрации НДМА 8,4 мг/л, в то время как при дополнительном воздействии А в дозе 10 ПДК такой эффект возможен при концентрации НДМА 2,1 мг/л, т. е. в 4 раза меньшей (см. таблицу).

При действии других модификаторов и воздействии 1 ПДК А достоверных изменений выхода опу-лей у экспериментальных животных не наблюдалось (во всех случаях Р>0,05).

Анализ качественных характеристик бластомогенеза показал, что у экспериментальных животных возникают опухоли только печени, почек и легких. Опухоли печени составили наибольшую часть новообразований, реже встречались опухоли почек, в легких новообразования были единичными. При изолированном действии НДМА преобладающим типом опухолей являлся гепатоцеллюляр-ный рак, часть новообразований была представлена аденомами, холангиомами и гемангиомами. При комбинированном действии НДМА с модификаторами подавляющее большинство составляли гепатоцеллюлярные опухоли — рак и аденомы. В почках преобладали саркомы при единичных аденомах, в легких — аденокарциномы и плоскоклеточный ороговевающий рак.

При анализе распределения опухолей по органам со стороны НС выявлен модифицирующий эффект иного, чем у А характера. Не оказывая влияния на интенсивность бластомогенеза, индуцированного НДМА, НС оказался модификатором качественных характеристик бластомогенеза, т. е. изменял преимущественную локализацию опухолей, смещая спектр новообразований в сторону преобладания опухолей почек. В группе крыс, получавших НДМА в концентрации 10 мг/л, одновременное введение НС на уровне 10 ПДК вызвало достоверное увеличение числа опухолей почек по сравнению с действием одного канцерогена с 32% (всех опухолей) до 79,2% (всех опухолей; Р <0,001). Это ♦ привело к тому, что соотношение числа опухолей печени и числа опухолей почек, составлявшее при изолированном введении НДМА в концентрации 10 мг/л, 1,87 : 1, при воздействии НС в дозе Г0 ПДК стало обратным — 1 : 3,8. Действие других модификаторов не оказывало заметного влияния на качественные характеристики канцерогенеза, индуцированного НДМА.

Выход опухолей при поступлении НДМА с питьевой водой в концентрациях 0,4, 2, 10 и 50 мг/л в течение 19 мес увеличивался с дозой канцерогена. Минимальная действующей в условиях эксперимента была концентрация НДМА 2 мг/л.

Найдена зависимость эффекта модификации бластомогенеза от уровня действия химического модификатора, вводимого одновременно с канцерогеном, т. е. в данном случае от дозы, равной или превышающей в 10 раз ПДК, установленную для данного химического соединения. Десятикратное превышение ПДК для А приводило к достоверному увеличению процента животных с опухолями, а для НС — к изменению преимущественной локализации опухолей у крыс, индуцированных НДМА, в сторону преобладания опухолей почек над опухолями печени. Тем самым для действия НС характерен эффект качественной модификации. Для АН модификации бластомогенеза ни в том, ни в другом аспекте не выявлено. При поступлении модификаторов в дозах, равных 1 ПДК, эффекта модификации канцерогенеза, индуцированного НДМА, не выявлено. Это, вероятно, объясняется тем, что ПДК такая концентрация, которая не вызывает изменения неспецифической резистентности и, следовательно, не снижает противоопухолевой резистентности организма. В целом полученные данные подтверждают предположение, что некоторые химические факторы окружающей среды при действии на уровне доз, близких к пороговым, способны оказывать модифицирующее влияние на количественные и качественные стороны химического бластомогенеза и соблюдение для таких соединений установленных ПДК крайне важно для предотвращения возможного усиления канцерогенной активности распространенных в окружающей среде канцерогенов, в частности нитрозосоединений.

Литератур а. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963. Высамяэ А. И. — В кн.: Институт экспериментальной и клинической медицины. Таллин. Научн. сессия. Материалы. Таллин, 1977, с. 51—53. Лакин Г. Ф. Биометрия. М., 1980. Литвинов Н. И. —В кн.: Украинская респ. конф. по медицинской географии. 2-я. Материалы. Киев, 1978, с. 60—61.

Литвинов H. Н., Прокопенко Ю. И. — Гиг. и сан., 1981,

№ 10, с. 71—74. Савченков М. </>., Бенеманский В. В., Левина В. Я- —

Там же, 1980, № 4, с. 17—20. Monlesano R., Bartdi H. — Mutât. Res., 1976, v. 32, p. 179—228.

Поступила 04.10.82

Summary. The capacity of aniline, lead nitrate and sodium alkylsulphate to modify nitrosodimethylamine-in-duced blastomogenesis was studied experimentally in 930 random-bred white male rats given these agents with drinking water during 19 months, at the dose levels of 1 and 10 MAC. In exposure to the carcinogen alone the minimum effective dose was on the level of 2 mg/1. In exposure to aniline at the dose level of 10 MACs there was a significant increase in the per cent of animals with tumours, whereas lead nitrate at the level of 10 MACs caused a change

in the primary tumour localization, with kidney tumours was not found to have any carcinogenesis-modifying pro-being prevalent over liver tumours. Sodium alkylsulphate perties.

УДК 613.632:616. 265.71-07:6 I 2.014.46

А. П. Шицкова, Р. А. Рязанова, И. Д. Гадалина

ПРИНЦИПЫ ПРОГРАММНО-ЦЕЛЕВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПЕСТИЦИДОВ И ВОПРОСЫ ГИГИЕНИЧЕСКОГО НОРМИРОВАНИЯ

Московский НИИ гигиены им. Ф. Ф. Эрисмана

Основной задачей развития сельского хозяйства является всемерное повышение эффективности сельскохозяйственного производства, удовлетворение потребности населения в продуктах питания. Принятая на пленуме ЦК КПСС Продовольственная программа СССР на период до 1990 года предусматривает дальнейшее развитие сельскохозяйственного производства путем его интенсификации. Предусмотрено дальнейшее увеличение производства минеральных удобрений и химических средств защиты растений. В связи с этим возрастает роль гигиенических организаций по обеспечению санитарного надзора и контроля за использованием химических средств защиты растений, охране труда сельскохозяйственных рабочих.

В условиях широкой химизации сельского хозяйства создается потенциальная опасность для здоровья населения, так как большинство используемых средств защиты растений, стимуляторов роста и др. обладают определенной биологической активностью. Это ставит перед гигиенической наукой и практикой неотложную задачу своевременного проведения исследований с целью гигиенической регламентации пестицидов, оценки продуктов, обработанных ядохимикатами, разработки лечебно-профилактических мероприятий.

В решение актуальных гигиенических вопросов весомый вклад вносят программно-целевые работы (ПЦР), выполняемые комплексно специалистами различных учреждений.

В данной ПЦР принимали участие Московский НИИ гигиены им. Ф. Ф. Эрисмана, Рязанский медицинский институт им. И. П. Павлова и Рязанская санэпидстанция.

Ответственными разработчиками программы являются член-корр. АМН СССР проф. А. П. Шицкова, доктор мед. наук Н. С. Жаркова, канд. мед. наук Р. А. Рязанова и А. В. Смольский х.

Генеральной целью программы является разработка гигиенических нормативов пестицидов в объектах окружающей среды и профилактических мероприятий по охране здоровья населения на основе изучения закономерностей биологического действия пестицидов. Программа включает ряд

1 Здесь и далее по тексту приведены фамилии авторов, принимавших участие в выполнении отдельных фрагментов работы.

крупных проблем: оценку биологического действия пестицидов в длительном и ускоренном экспериментах, изучение отдаленных последствий действия пестицидов как критерия гигиенической регламентации их в объектах окружающей среды, гигиеническое регламентирование пестицидов и оценку пищевых продуктов, выращенных с применением пестицидов и стимуляторов роста, гигиеническое исследование влияния пестицидов и стимуляторов роста на биологическую ценность продуктов растительного и животного происхождения, изучение социально-гигиенических аспектов состояния здоровья и заболеваемости различных групп населения Нечерноземной зоны РСФСР.

В 1981 г. проведены комплексные исследования по оценке биологического действия перспективных пестицидов на различных уровнях структурной организации: субклеточном, клеточном, системном и др., изучалось влияние пестицидов насердеч- 4 но-сосудистую систему, определялось кардиоток-сическое и атерогенное действие, возможное аллергенное действие и влияние на иммунологические показатели, влияние на состояние ЦНС в ускоренном эксперименте, действие пестицидов на ферментативные процессы в некоторых органах и крови и др.

Проведенные исследования по гигиеническому регламентированию пестицидов (ацетохлора, бай-летона, енамина и др.) в различных объектах окружающей среды позволили определить параметры их токсичности, кумулятивные свойства, характер действия в подостром опыте. В результате всестороннего изучения пестицида ацетохлора по разработанной в институте схеме выявлены некоторые стороны механизма действия его на организм экспериментальных животных и сделано предположение о том, что ведущая роль принадлежит гипоксии. Получены данные, указывающие на ускорение развития под действием ацетохлора атеросклероза. Отмечена стимуляция показателей, характеризующих гуморальный иммунитет, установлены ела- # бые аллергенные свойства пестицида при накожном нанесении и др. (Б. Д. Абрамов, И. Д. Гадалина, В. А. Гусева, С. Е. Демина, Л. В. Жидкова, О. Г. Михайлова, М. В. Вендило, Г. Н. Булычева и др.). Обнаружено цитотоксическое действие сыворотки крови кроликов, получавших ацетохлор (О. Н. Елизарова). Получили дальнейшее развитие