CC BY
56
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 2 - P. 48-53
УДК: 616.61-056.4: 615.357 DOI: 10.24411/1609-2163-2018-16018
МОДЕЛИРОВАНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ МАССЫ ТЕЛА ДЕТЕЙ С НЕФРОТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ НА
ФОНЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДНОЙ ТЕРАПИИ
О .А. ЖДАНОВА*, О.В. МИНАКОВА**, О.В. КУРИПТА**
**ФГБОУВО «Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко» МЗ РФ, ул. Студенческая, д. 10, г. Воронеж, 394030, Россия, e-mail: [email protected] "Воронежский государственный технический университет, ул. 20-летия Октября, д. 84, г. Воронеж, 394006, Россия, e-mail: [email protected]
Аннотация. В статье представлен анализ влияния дозы преднизолона на показатели массы и индекса массы тела детей с нефротическим синдромом. Целью работы являлось выявление зависимости изменения массы тела и индекса массы тела от полученной ребенком дозы глюкокортикосте-роидов при лечении нефротического синдрома. В исследовании использованы данные, полученные из историй болезни 64 пациентов со стероидчувствительным нефротическим синдромом, находившихся на лечении в Воронежской областной детской клинической больнице №1 в период с 2001 по 2014 год. Проведенный анализ показал, что наиболее чувствительными индикаторами изменения массы тела к воздействию дозы являются разница и скорость роста z-оценок массы тела. Построение зависимости доза-эффект проводилось путем регрессионного анализа с использованием трансформации Бокса-Кокса к независимым переменным. В работе представлены модели зависимости разности и скорости роста z-оценок массы тела детей от полученной дозы преднизолона. Установлено, что увеличение принимаемой дозы преднизолона приводит к прибавке массы тела. Начиная с дозы 15 мг/м2/сут, прибавка z-оценок массы тела детей, получающих преднизолон, превышала прибавку массы тела здоровых детей соответствующего пола и возраста Прием преднизолона в дозе 60 мг/м2/сут, назначаемый детям с нефротическим синдромом, приводил к увеличению прибавки z-оценок массы тела более чем на 1 усл. ед., что соответствует переходу в другой процентильный коридор и даже при нормальном весе приводить к избыточной массе тела.
Ключевые слова: масса тела, индекс массы тела, прибавка массы тела, глюкокортикостероиды, кумулятивная доза, нефротический синдром
Введение. В терапии многих заболеваний с противовоспалительной, иммунодепрессив-ной целью используются синтетические гормоны коры надпочечников - глюкокортикостероиды (ГКС) и, в частности, преднизолон. Прием ГКС внутрь, особенно в высоких дозах, вызывает не только положительные терапевтические эффекты, но и большое число нежелательных побочных реакций [2].
Увеличение массы тела детей в период приема преднизолона и других ГКС описано многими авторами [2,3,7]. Повышение аппетита и связанное с ним изменение массы тела являются первыми и самыми частыми проявлениями побочного действия кортикостерои-дов [2]. Уже при назначении ГКС короткими курсами (до 14 дней) у 21 из 75 детей отмечалось увеличение массы тела [5]. При проведении длительной (более 14 дней) терапии преднизалоном у 22,4% появилось увеличение массы тела [4]. В доступной литературе нет четких указаний на дозы ГКС, которые могут привести
к увеличению массы тела. Но дети с частыми рецидивами нефротического синдрома и сте-роидзависимостью, получившие большую кумулятивную дозу кортикостероидов, чаще имели избыток массы тела и ожирение [3].
Нефротический синдром встречается с частотой 2-7 первичных случаев в год на 100000 детского населения и требует длительной терапии высокими дозами преднизолона. Выявление влияния полученной дозы ГКС на показатели физического развития (ФР) связано с трудностями набора группы пациентов. Необходим выбор методов, чувствительных к изменениям в физическом развитии вне зависимости от возраста ребенка. Оценки должны, с одной стороны, учитывать время наступления побочных эффектов, с другой - не зависеть от периода наблюдения, возраста и пола ребенка.
Цель исследования - выявление зависимости изменения массы тела и индекса массы тела от полученной ребенком дозы ГКС (пред-низолона) при лечении нефротического син-
дрома.
Задачи исследования:
- выбор методов оценки влияния дозы и продолжительности ее введения на массу тела и ИМТ у детей с НС;
- определение дозы преднизолона, влияющей на выбранные показатели ФР детей с нефротическим синдромом.
Материалы и методы исследования. Поставленная задача поиска взаимосвязи между дозой препарата и возникающим побочным эффектом - увеличением массы тела рассмотрена как анализ «доза-эффект». Для построения зависимости «доза-эффект» принято использовать пробит-анализ, но в нашем случае побочный эффект определялся как изменение непрерывных величин - массы и индекса массы тела (ИМТ), поэтому был выбран более чувствительный регрессионный анализ. Использованы данные физического развития, полученные из историй болезни 64 пациентов, находившихся на лечении в нефрологическом отделении Воронежской областной детской клинической больницы №1 с 2001 по 2014 год. Учитывались длина тела, масса тела без отеков, точный возраст ребенка перед началом терапии преднизо-лоном и после ее окончания, рассчитывался ИМТ (масса тела в кг /длина тела в м2).
Критерии включения:
- дети со стероидчувствительным нефро-тическим синдромом в возрасте от 2 до 15 лет, проходившие лечение в нефрологическом отделении Воронежской областной детской клинической больницы №1 в 2001-2014 годах;
- проведение ребенку стероидной терапии преднизолоном в дебюте и при рецидивах заболевания в соответствии с действующими клиническими рекомендациями [1];
- наличие подписанного родителями и/или законными представителями ребенка информированного согласия проведение системной терапии.
Критерии исключения из исследования:
- дети с врожденным нефротическим синдромом, нефротическим синдромом, протекающим на фоне тяжелой соматической, неврологической или генетической патологии, вторичным нефротическим синдромом;
- дети со стероидрезистентным нефро-тическим синдромом;
- пациенты, получившие в период исследования другие варианты терапии нефротиче-ского синдрома кроме стандартной стероидной
терапии (пульс-терапия метилпреднизолоном, прием цитостатиков).
Возраст детей - от 2 до 15 лет, средний возраст 7,2±3,5 лет, из них девочек было 38 человек (59,4%), мальчиков - 26 (40,6%).
На основе информации из истории болезней рассчитывалась полученная ребенком за фиксированный интервал времени доза пред-низолона в миллиграммах (мг), миллиграммах на 1 килограмм массы тела в сутки (мг/кг/сут) и в миллиграммах на 1 квадратный метр площади поверхности тела в сутки (мг/м2/сут). Описательные статистики указанных параметров приведены в табл. 1.
Таблица 1
Описательные статистики дозы преднизолона
доза минимальное значение медиана Максимальное значение
мг 25 1400 3930
мг/кг/сут 0,1 0,9 3,2
мг/м2/сут 1,6 25,1 66,1
дни приема 5,0 57,0 240,0
Использование степенной трансформации Бокса-Кокса позволило избавиться от нелинейности и добиться нормальности распределения в исследуемой выборке [6]. Качество трансформации оценивалось по соответствию нормальному распределению на основании критерия Шапиро-Уилкса. Принимался 5% уровень значимости.
Масса тела детей изменяется быстрее, чем длина тела и сравнение показателей может быть проведено через короткие временные интервалы. В качестве зависимой переменной, отражающей наличие побочного эффекта -увеличения массы тела, были исследованы следующие прибавки массы тела:
- абсолютная прибавка массы (dW), вычисленная как разность между двумя значениями массы тела, полученными в двух последовательных наблюдениях;
- относительная прибавка массы тела (pW), определяемая как отношение разности между двумя значениями массы тела, полученными в двух последовательных наблюдениях к первичному наблюдению;
- разность z-оценок массы тела WAZ (weight for age z-score) и ИМТ - BAZ (body mass index for age z-score) вычисленные с использованием программы ANTHROPlus по предложенным ВОЗ справочным и стандартным показателям ФР детей (dWAZ и dBAZ соответственно) [8];
- скорость прироста массы тела и ИМТ, вычисленные как разница массы тела (ИМТ) или Е-оценок массы (ИМТ) к длительности интервала между последовательными наблюдениями (vWAZ и уБАЕ соответственно).
Порядок измерений нумеровали в последовательности возрастания.
При проведении расчетов использовали пакеты программ Statistica 6.1 и ШмНСай 15.
Результаты и их обсуждение. Описатель -ные статистики массы и ИМТ детей до и после проведения ГКС терапии представлены в табл. 2. Для массы тела (=-2.96, df=49, р=0,005) и ИМТ (¿=-3,12, df=63, р=0,003) выявлены статистически значимые различия средних значений и формы распределений. Различия в возрасте первого и последующего наблюдения (¿=-12,9, df=63, р=0,001) были статистически значимы. Все коэффициенты корреляции индикаторов ФР (ЩАЕ1, WAZ2, dWAZ, vWAZ, БАЕ1, БАЕ2, <БАЕ, уБАЕ с возрастом на момент первого и последующего наблюдения не отличались от нуля (р>0,05). При этом измеренные значения массы тела и ИМТ имели высокую корреляцию с возрастом (г1=0,87, г2=0,88, р=0,001 для массы тела, г1=0,43, г2=0,44 р=0,001 для ИМТ).
Таблица 2
Описательные статистики показателей ФР
медиана мин. 1 макс 25-й 1 75-й
значение процентиль
WAZÏ 1,09 -2,17 4,22 0,11 2,19
WAZ2 1,40 -0,79 4,51 0,62 2,17
BAZÏ 1,38 -1,99 4,71 0,21 2,11
BAZ2 1,66 -1,74 5,56 0,81 2,62
Таблица 3
Статистические характеристики прибавок массы тела в исследуемой выборке
Статистические характеристики исследуемых прибавок массы тела, представлены в табл. 3. Как видно из представленных данных, все исследуемые показатели массы тела имели нормальное распределение.
Корреляционный анализ показал, что ни один из этих показателей не имел статистически значимой корреляции с возрастом на момент первого и повторного наблюдения, но наблюдалась статистически значимая связь массы и ее г-оценки на момент первого наблюдения и периода наблюдения. С повторными измерениями массы корреляция не получена) (табл. 4).
Таблица 4
Значения коэффициента корреляции Спирмена
Прибавки массы тела Масса без отеков до приема WAZÏ интервал наблюдения
dW 0,0 -0,2 -0,1
vW 0,0 -0,2 -0,4*
pW -0,3* -0,3* -0,1
dWAZ -0,4* -0,4* -0,5*
vWAZ -0,3* -0,3* -0,4*
Примечание: * - отмечены статистически значимые значения (p<0,05)
Распределение показателей, описывающих дозу преднизолона (табл. 1), отличалось от нормального распределения, поэтому максимизацией логарифма функции правдоподобия для них были подобраны степени трансформации Бокса-Кокса: для кумулятивной дозы (мг) -0,3, мг/кг/сут - 0,35, мг/м2/сут - 0,25, длительности приема - 0,30 [7]. Полученные трансформированные показатели дозы предполагалось использовать в качестве регрессора.
Оценка корреляции показателей дозы с прибавками массы, представленная в табл. 5, показала, что наиболее сильная связь наблюдалась между прибавкой z-оценок массы тела и дозами, пересчитанными на килограмм массы и кв. м. поверхности тела.
Для двух предикторов, имеющих высокую корреляцию с дозой мг/м2/сут были построены уравнения регрессии: dWAZ=0,65t Доза - 1,67 (1) vWAZ=4,41t Доза - 10,39 (2)
Показатель массы тела Минимальное значение Медиана Максимальное значение Среднее значение Стандартное отклонение Значение критерия Шапиро-Уилкса
Прибавка (<Щ -4,0 2,0 9,0 2,0 2,67 W=0,97 p=0,36
Скорость прибавки (УЩ -22,8 9,0 53,1 11,8 14,66 W=0,99 p=0,54
Относит. прибавка (рЩ) -11,8 6,3 33,3 8,1 10,47 W=0,98 p=0,25
Разница оценок (<ЩАЕ) -1,2 0,1 1,8 0,3 0,70 W=0,98 p=0,74
Скорость роста оценок (уЩАЕ) -10,0 1,2 15,4 2,2 4,60 W=0,96 p=0,06
Таблица 5
Значения коэффициента корреляции Пирсона
Прибавки массы тела Трана юрмированное значение дозы
мг мг/кг/сут мг/м2/сут дни
dW 0,31* 0,48* 0,46* 0,31*
vW 0,01 0,67* 0,63* 0,01
pW 0,34* 0,58* 0,61* 0,34*
dWAZ 0,14 0,80* 0,82* 0,14
vWAZ 0,09 0,72* 0,73* 0,09
Примечание: * - отмечены статистически значимые значения (р<0,05)
Коэффициент детерминации модели (1) составил 0,67. Проверка значимости модели показала наличие взаимосвязи между параметрами модели (Д1,44)=89,0 р=0,000001). Стандартная ошибка модели составила 0,41.
Коэффициент детерминации модели 2 составил 0,52. В результате проверки значимости модели выявлена взаимосвязь между параметрами модели (Д1,48)=51,2 р=0,000001). Стандартная ошибка модели составила 3,23.
Оценки модели (2) были хуже, чем модели (1), вычисление скорости прироста массы тела сложнее, чем расчет прибавки массы тела. Кроме того, отмечалась значительная вариабельность скорости прироста массы тела (в интервале от -10,04 до 15,39), связанная с малым интервалом повторных наблюдений. Все это делает предпочтительным использование модели (1).
Анализ остатков модели (1) показал, что их значения лежали в пределах от -1,76 до 1,07, среднее значение - 0,00, медиана —0,02, распределение соответствовало нормальному распределению (^=0,98, р=0,728). Два наблюдения находились вне интервала стандартизованных остатков от -2 до 2, ошибка модели составила 4,3%. Значение критерия Дарбина-Уотсона составило 1,78, условия независимости наблюдений соблюдены. Условие гомоскедастичности проверено по диаграмме рассеивания стандартизованных остатков от стандартизованных предсказанных значений, показавшей, что разброс остатков приблизительно одинаков для всех значений стандартизованной предсказанной величины.
Таким образом, полученная модель оценки прибавки массы тела от дозы гормона была адекватна, имела ошибку прогноза 4,3% и объясняла большую часть (64%) дисперсии изменения г-оценок массы тела.
Поскольку разница г-оценок массы тела имела слабую корреляционную связь со значе-
ниями массы до приема преднизолона и длительностью интервала наблюдения, была проведена стандартная процедура регрессионного анализа с обязательным включением трех параметров. Результаты представлены в табл. 6. Новые параметры не внесли значимого вклада в модель. Скорректированный коэффициент детерминации составил 0,65, т. е. процент объясненной дисперсии практически не увеличился, Д3,42)=28,4, стандартная ошибка 0,42.
Таблица 6
Результаты оценки коэффициентов регрессии
Коэф-фици-ент Стандартная ошибка коэффициента t (42) Р- уровень
Св. член -2,35 0,54 -4,36 0,00
-0,01 0,05 -0,16 0,88
Трансформированная доза, мг/м2/сут 2,72 0,42 6,40 0,00
Длительность наблюдения, дней 0,11 0,57 0,18 0,85
Из прибавок, не требующих вычисления г-оценок, наибольшая корреляция наблюдалась между дозой в мг/кг/сутки (табл. 6), при этом уравнение регрессии имело вид:
= 11,95/ х Доза - 24,29 (3)
Модель (3) была адекватна Д1,62)=51,3, р<0,000001, стандартная ошибка составила 10,9, но коэффициент детерминации был низок 0,45. Включение в модель дополнительных параметров - возраста на момент первого и последующего наблюдения, продолжительности болезни и длительности приема гормонов не привело к существенному увеличению коэффициента детерминации (#2=0,47), вклад же всех других параметров в модель за исключением дозы в мг/кг/сутки не был значим.
Значительного прироста объясненной дисперсии в моделях с большим числом параметров не наблюдалось, поэтому была выбрана простая зависимость г-оценки массы тела от кумулятивной дозы (мг/м2/сут), представленная на рис. 1.
Как видно из представленных данных, по мере увеличения принимаемой дозы предни-золона наблюдалось увеличение прибавки массы тела. Начиная с дозы 15 мг/м2/сут прибавка г-оценок массы тела детей, получающих пред-низолон, превышала прибавку массы тела здо-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 2 - P. 48-53
ровых детей соответствующего пола и возраста (нулевое значение dWAZ). Прием преднизолона в дозе 60 мг/м2/сут, назначаемый детям с нефротическим синдромом, приводил к увеличению прибавки z-оценок массы тела на 2 усл. ед.
2-----
- 1.5-----
О 20 40 60 SO LOO
Доза. II i'yn:n
Рис. Зависимость прибавки массы тела (dWAZ) от дозы гормона
Таким образом, нами выявлен тренд увеличение массы тела детей на фоне ГКС терапии, зависящее от используемой дозы преднизолона. Эти данные согласуются с результатами других авторов, указывающих на зависимость избытка массы тела и ожирения у детей от полученной дозы ГКС [3,7]. Построенная регрессионная модель зависимости прироста массы тела от дозы преднизолона, дает возможность прогнозировать конечное увеличение массы тела детей, получающих высокие дозы ГКС препаратов. Полученная модель позволяет объяснить большую часть дисперсии изменения z-оценок массы тела. Следует отме-
тить, что представленная модель позволяет оценить ожидаемую прибавку массы тела ребенка на фоне применения конкретной дозы ГКС, так в случае, если до начала приема гормона пациент имел недостаток массы тела (г-оценки менее -1), то полученная им прибавка массы тела может не выходить за пределы нормальных величин. Это один из факторов, который объясняет различную частоту встречаемости избытка массы тела и ожирения у детей на фоне ГКС терапии.
Выводы:
1. Прибавка и скорость роста массы тела, выраженные в г-оценках являются индикаторами побочного эффекта - изменения массы тела детей на фоне кортикостероидной терапии.
2. Использование не прямых измерений массы тела, а их оценок по отношению к стандартным (справочным) показателям здорового ребенка дает возможность применять регрессионный анализ, обладающий высокой чувствительностью в отношении выявления взаимосвязи непрерывных величин.
3. Зависимость прибавки массы тела в условных единицах (г-оценках)
= 0, 647й 0 35-1, 679 (4)
где й - полученная доза преднизолона в мг/м2/сут, может быть использована для прогнозирования увеличения массы тела детей на фоне ГКС терапии.
4. Анализ полученной регрессионной модели позволяет считать дозу преднизолона 15 мг/м2/сут - порогом, начиная с которого фиксируется увеличение массы тела.
MODELLING OF WEIGHT CHANGES IN CHILDREN WITH NEPHROTIC SYNDROME DURING GLUCOCORTICOID THERAPY
O.A. ZHDANOVA*, O.V. MINAKOVA**, O.V. KURIPTA**
* Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Voronezh State N.N. Burdenko Medical
University", Ministry of Health of the Russian Federation, 10, Studencheskaya Str., Voronezh, 394030, Russia email: [email protected]
** Voronezh State Technical University, 84, the 20-letiya Oktyabrya Str., Voronezh, 394006, Russia, e-mail: olg-
Abstract. The article presents a study of influence of prednisolone dose on the weight and body mass index in children with nephrotic syndrome. The research purpose was to determine a dependence of the change in weight and body mass index on a glucocorticosteroid dose received by a child during the nephrotic syndrome treatment. The study uses data obtained from the case histories of 64 patients with a steroid-sensitive nephrotic syndrome who were treated in Voronezh Regional Children's Clinical Hospital No. 1 during 2001-2014. The research revealed that weight increment and velocity in standard deviation scale are the
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 2 - P. 48-53
most sensitive indicators of the change in body weight to the dose effect. The dose-effect dependence was determined by regression analysis using Box-Cox transformation to independent variables. The article presents models of dependence of increments and velocity in standard deviation scale of children's body weight on the prednisolone dose. It was determined that prednisolone dose increase leads to an increase in body weight. Starting with a 15 mg / m2 / day dose, the increase in z-scores of body weight in children treated with prednisolone exceeded weight increase in healthy children of the same sex and age. Prednisolone dose of 60 mg / m2 / day given to children with nephrotic syndrome resulted in an increase of body weight z-scores by more than 1 standard deviation scale, which corresponds to another percentile range, and even with the normal weight can lead to excess body weight.
Keywords: body weight, body mass index, weight increments, glucocorticosteroids, cumulative dose, nephrotic syndrome.
Литература
1. Клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с нефротическим синдромом, [Электронный ресурс] URL: http://www.pediatr-
russia.ru/sites/default/files/file/kr_nefr.pdf (дата обращения 14.09.2017).
References
1. Clinical guidelines for health care for children with nephrotic syndrome, [online] URL: http://www.pediatr-
russia.ru/sites/default/files/fLle/kr_nefr.pdf (date of circulation 14.09.2017). Russian.
2. Ландышев Ю.С. Механизмы действия и основные терапевтические эффекты глюкокортикоидов // Амурский медицинский журнал. 2014. №1(5). С. 10-29.
2. Landyshev YUS. Mekhanizmy dejstviya i osnov-nye terapevticheskie ehffekty glyukokortikoidov [Mechanisms of action and main therapeutic effects of glucocorticoids]. Amurskij medicinskij zhurnal. 2014;1(5):10 -29. Russian.
3. Adrenocortical suppression in children with nephritic syndrometreated with corticosteroids / M. Mantan [et al]. // Abstracts for the 17th IPNA Congress, Iguagu, Brazil. Pediatric Nephrology. 2016. Vol. 31, Issue 10. P. 1842.
3. Mantan M, et al. Adrenocortical suppression in children with nephritic syndrometreated with corticosteroids. Abstracts for the 17th IPNA Congress, Iguagu, Brazil. Pediatric Nephrology. 2016;31(10):1842.
4. Aljebab F., Choonara I., Conroy S. Long-course oral corticosteroid toxicity in children // Arch. Dis. Child. 2016. Vol. 101(9). P. e2. DOI: 10.1136/archdischild-2016-311535.57.
4. Aljebab F, Choonara I, Conroy S. Long-course oral corticosteroid toxicity in children. Arch. Dis. Child. 2016;101(9):e2. DOI: 10.1136/archdischild-2016-311535.57.
5. Aljebab F., Choonara I., Conroy S. Systematic review of the toxicity of short-course oral corticosteroids in children // Arch Dis Child. 2016. Vol. 101(4). P. 365-370. DOI: 10.1136/archdischild-2015-309522.
6. Applied Linear Statistical Models, Mc Graw-Hill/Irwin, Homewood, IL / M. Kutner [et al.], 2004.
7. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children / D. Hahn [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015. Issue 3. Art. No.: CD001533. DOI: 10.1002/14651858.CD001533.pub5.
8. WHO child growth standards: length/height-forage, weight-for-age, weight-for-length, weight-for-height and body mass index-for-age: methods and development. WHO Press, 2006, 336 p.
5. Aljebab F, Choonara I, Conroy S. Systematic review of the toxicity of short-course oral corticostero-ids in children. Arch Dis Child. 2016;101(4):365-70. DOI: 10.1136/archdischild-2015-309522.
6. Kutner M, et al. Applied Linear Statistical Models, Mc Graw-Hill/Irwin, Homewood, IL; 2004.
7. Hahn D, et al. Corticosteroid therapy for neph-rotic syndrome in children. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015;3. Art. No.: CD001533. DOI: 10.1002/14651858.CD001533.pub5.
8. WHO child growth standards: length/height-forage, weight-for-age, weight-for-length, weight-for-height and body mass index-for-age: methods and development. WHO Press; 2006.
