CC BY
55
Обмен опытом
■ I
О.В. Комарова, А.Н. Цыгин, Л.В. Леонова, А.Г. Кучеренко, О.А. Зробок, Т.В. Вашурина, М.В. Рожкова
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Терапия циклоспорином А детей с фокально-сегментарным гломерулосклерозом
Контактная информация:
Комарова Ольга Викторовна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения нефрологии Научного центра здоровья детей РАМН
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 134-04-49 Статья поступила: 16.09.2009 г., принята к печати: 05.10.2009 г.
В статье продемонстрирован успешный опыт лечения циклоспорином А детей с фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС): 25 детей с ФСГС в возрасте от 1,5 до 16 лет получали терапию циклоспорином А в дозе 4-5 мг/кг в сочетании с преднизолоном 1-1,5 мг/кг/48 ч. Для индукции ремиссии у 14 больных проводилась пульс-терапия метилпреднизолоном 30 мг/кг массы тела 3-9 введений через день. Через 6 мес терапии циклоспорином А у 9 (36%) больных была констатирована полная клинико-лабораторная ремиссия стероидрезистентного нефротического синдрома (СРНС), частичная ремиссия была отмечена у 6 (24%), сохранение активности СРНС — в 10 (40%) случаях. Через год терапии циклоспорином А полная ремиссия СРНС была отмечена у 13 (52%) детей, частичная — у 5 (20%) больных, отсутствие эффекта от терапии зафиксировано в 7 (28%) случаях. В 56% случаев при достижении ремиссии СРНС на фоне терапии циклоспорином А была полностью отменена терапия стероидами. В настоящее время под наблюдением находится 14 детей, длительность терапии циклоспорином А которых составляет 2 года. У12 из них сохраняется достигнутая ранее полная или частичная ремиссия нефротического синдрома без снижения азотовыделительной функции почек. У 9 больных была проведена повторная нефробиопсия для исключения нефротоксического действия циклоспорина А, по результатам которой у всех детей применение препарата было продолжено: у 6 детей в преждей дозе, у 3 детей доза была снижена вдвое. Таким образом, терапия циклоспорином А была эффективна у 76% детей с ФСГС. Пролонгирование приема циклоспорина А до 2-х лет и более возможно при регулярном исследовании почечных функций и отсутствии признаков его нефротоксического действия по данным повторной нефробиопсии. Ключевые слова: дети, фокально-сегментарный гломерулосклероз, циклоспорин, метилпреднизолон.
93
O.V. Komarova, A.N. Tsygin, L.V. Leonocva, A.G. Kucherenko, O.A. Zrobok, T.V. Vashurina, M.V. Rozhkova
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Treatment of children with focal segmental glomerular sclerosis with cyclosporine A
The article demonstrates successful experience of treatment of focal segmental glomerular sclerosis (FSGS) with cyclosporine A in children. 25 children over the age 1,5-16 years old with FSGS were treated with cyclosporine A in medium dose 4-5 mg/kg combined with prednisolone 1-1,5 mg/kg every other day. Pulse treatment with methylprednisolone 30 mg/kg every other day, in total 3-9 injections, was administrated for the purpose of remission induction. After 5 months of treatment with cyclosporine A complete clinical and laboratory remission of steroid-resistance nephritic syndrome (SRNS) was achieved in 9 (36%) patients, partial response was registered in 6 (24%) patients, maintenance of SRNS activity was detected in 10 (40%) cases. After the year of treatment complete remission was shown in 13 (52%) children, partial response — in 5 (20%) patients, and absence of effect was registered in 7 (28%) cases. In 56% of cases, the treatment with steroids was completely stopped after achievement of SRNS remission within administration of cyclosporine A. At the present times, authors observe 14 children, whose duration of treatment with cyclosporine A is 2 years. 12 patients remain previously achieved complete or partial remission of nephritic syndrome without decrease of nitrogen excretion function of kidneys. 9 patients underwent repeated biopsy of kidneys for the exclusion of nephrotoxic effect of cyclosporine A. The results of biopsy allowed prolongation of therapy: in 6 children the previous dose maintained, and 3 children got double decreased dose. Thus, the treatment with cyclosporine A is effective in 76% of patients with FSGS. Prolongation of treatment with cyclosporine A up to 2 years and more is possible in conditions of regular diagnostic of kidneys function and absence of its nephrotoxic effect signs, according to a data from repeated biopsy.
Key words: children, focal segmental glomerular sclerosis, cyclosporine, methylprednisolone.
■■■
г
о
н
2
с
о
X
Щ
г
ю
о
Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) является одной из основных морфологических форм сте-роидрезистентного нефротического синдрома (СРНС) в детском возрасте [1, 2]. СРНС диагностируется при отсутствии ремиссии после проведения перорального курса преднизолона в дозе 2 мг/кг массы тела или 60 мг/м2 поверхности тела в день в течение 6 нед. Характерным морфологическим признаком ФСГС является наличие в части клубочков (фокальное поражение) очагов (не во всех капиллярных петлях, т. е. сегментарных) мезангиального склероза [3].
По данным разных авторов ФСГС выявляется у 30-50% детей с СРНС [4, 5]. По данным отделения нефрологии Научного центра здоровья детей РАМН этот морфологический диагноз был установлен у 42% детей с СНРС [6]. Прогноз при ФСГС неблагоприятный. У большинства пациентов с резистентным к терапии нефротическим синдромом развивается терминальная стадия ХПН. Достижение ремиссии в условиях терапии пред-низолоном или иммуносупрессантами улучшает прогноз [7, 8]. В связи с этим выбор рациональной схемы терапии больных с ФСГС является одним из приоритетных направлений в лечении.
На основе многолетнего, в том числе и международного опыта, были созданы клинические рекомендации по лечению СРНС с морфологической основой ФСГС с применением циклоспорина А и метилпреднизолона в сверхвысоких дозах [9].
Иммуносупрессивное действие циклоспорина А основано на подавлении синтеза интерлейкина (ИЛ) 2, который играет ключевую роль в регуляции иммунного ответа клеток путем блокады кальцинейрина [10]. В ответ на антигенную стимуляцию в Т лимфоците происходит активация тирозинкиназ, запускающая каскад внутриклеточных реакций, в результате которых происходит мобилизация внутриклеточного кальция. Кальций активирует кальцинейрин, который прямым и опосредованным путем через снижение активности ингибиторного фактора кр активирует регуляторные ядерные протеины (нуклеарный фактор активированных Т клеток, нуклеар-ный фактор кр), запускающие транскрипцию гена ИЛ 2. Циклоспорин А, образуя комплекс с циклофиллином, цитозольным пептидом, связывается с кальцинейрином и ингибирует его активность, подавляя активность нукле-арных факторов и уменьшая деградацию ингибиторного фактора кр. Известно также, что глюкокортикоиды блокируют активность нуклеарных протеинов посредством активации синтеза ингибиторного фактора кр [11]. Впервые для лечения нефротического синдрома циклоспорин А был применен в конце 80-х годов: у взрослых больных в 1986 г., у детей в 1988 г. [12, 13]. Лучшие результаты были получены в группе пациентов с болезнью минимальных изменений, ФСГС и мембранозной нефропатией [14].
По данным различных авторов, 50-60% больных с ФСГС достигают терминальной стадии ХПН к 5 году болезни [15]. Выживаемость больных с данной патологией повышает достижение ремиссии нефротического синдрома, которая в результате лечения отмечается у 30-70% детей, находящихся на терапии циклоспорином А [16, 17]. Повышает частоту достижения ремиссии у больных с СРНС, в том числе и с ФСГС, сочетанное применение циклоспорина А и кортикостероидов [18, 19].
Ниже представлен опыт применения циклоспорина А и метилпреднизолона в сверхвысоких дозах у больных с ФСГС. Под наблюдением в нефрологическом отделении НЦЗД РАМН находилось 25 больных (14 девочек, 11 маль-
чиков) с морфологически подтвержденным диагнозом «Фокально-сегментарный гломерулосклероз». Возраст детей составил от 1,5 до 17 лет: двое больных были в возрасте до 3 лет, по 5 больных — соответственно 3-7 и 7-10 лет, 11 больных — 10-13 лет, 2 пациента — 14 и 17 лет. Давность заболевания к моменту начала терапии составляла от 5 мес до 7 лет (в среднем 16 мес). У 12 детей заболевание проявлялось изолированным СРНС, у 7 детей СРНС сочетался с гематурией, у 6 — с гематурией и артериальной гипертензией.
Всем детям ранее проводился стандартный курс лечения преднизолоном, в связи с неэффективностью которого была констатирована стероидрезистентность. Помимо этого, цитостатическую терапию получали 3 детей, цито-статическую терапию в сочетании с метилпреднизоло-ном — 9 больных, у 4 проводилась терапия ингибиторами АПФ.
К моменту начала терапии все дети находились в активной стадии СРНС без нарушения азотовыделительной функции почек. Контроль уровня азотемии осуществлялся 1 раз в мес в течение всего курса терапии циклоспорином А. Для индукции ремиссии перед началом терапии циклоспорином А у 14 детей с наиболее выраженной активностью нефротического синдрома (протеинурия > 6 г/сут, гипоальбуминемия < 15 г/л) проводилась пульс-терапия метилпреднизолоном внутривенно в дозе 30 мг/кг через день, всего от 3 до 6 инъекций. Микроэмульсию циклоспорина А (Сандиммун Неорал) назначали в средней дозе 4-5 мг/кг с достижением терапевтической концентрации в сыворотке крови (базальная концентрация 100-150 нг/мл, концентрация через 2 ч после приема циклоспорина А [С2-концентрация] 800-1000 нг/мл). У двух больных достижение терапевтической концентрации потребовало назначения препарата в дозе 7 мг/кг, у одного 10 мг/кг массы тела. В сочетании с приемом циклоспорина А все дети получали преднизолон в альтернирующим режиме в дозе 1-1,5 мг/кг через день. Контрольное обследование проводилось всем больным через 6, 12, 18 мес от начала лечения.
При контрольном обследовании 25 детей через 6 мес от начала приема циклоспорина А достижение полной клинико-лабораторной ремиссии установлено у 9 (36%) детей, частичной клинико-лабораторной ремиссии (протеинурия ^ 0,5 г/сут) — у 6 (24%) детей, сохранение активности нефротического синдрома отмечено в 10 (40%) случаях (рис. 1). Нарастание уровня креатинина в группе детей, достигших полной или частичной ремиссии СРНС, составило, в среднем, 14% от исходного уровня, в группе с сохраняющейся активностью — 15%, что не потребовало снижения дозы или отмены препарата.
При обследовании 25 больных через год от начала терапии сохранение полной клинико-лабораторной ремиссии было подтверждено у всех 9 (36%) больных, достигших ее к 6 мес терапии (рис. 2). К этому же сроку ремиссия СРНС на фоне терапии циклоспорином А была достигнута еще у 4 (16%) больных. Частичная ремиссия была констатирована в 5 (20%) случаях, отсутствие эффекта — у 7 (28%) больных. Уровень креатинина крови в группе детей с полной или частичной ремиссией СРНС был в среднем на 15,5% выше исходного значения, что статистически не отличалось от аналогичного показателя, зарегистрированного через 6 мес терапии циклоспорином А. У 2 детей этой группы было зафиксировано повышение уровня креатинина более чем на 30% от значений нормы. Доза циклоспорина А у них была снижена вдвое, значения креатинина в последующем нормализовались. В связи с отсутствием выраженной гиперазотемии
94
Стабильная защит<и в надежных руках
^ Доказанная высокая эффективность в ближайшие и отдаленные сроки терапии1-5 ► Более 20 лет успешного применения в трансплантологии
САНДИММУН® Неорал® (ЗАИНММиМ® №0М1®)
Сандиммун® ГШЫММиН®)
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА. Циклоспорин. Сандтлмун® Неорал®. Капсулы мякие 10 мг, 25 мг, 50 иг и 100 мг. Раствор для приема внутрь 100 мг/мл. Сандиммун®. Концентрат для приготовления раствора для инфузий 50 мг/мл (содержит полиоксиэтилированное касторовое масло). ПОКАЗАНИЯ. Профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга; профилактика отторжения аллотрансплантатов солидных органов: почек, печет, сердца, комбишрованнога сердечно-легочного трансплантата, легких и поджелудочной железы; профилактика и лечение болезни «трансплантата гротив хозяина* (БТПХ); для Сандимлуна Неорала - лечение отторжешя трансплантата у больных, ранее получавших другие иммунодепрессанты; для Сандиммуна Неорала - лечение эндогенных увеитов; нефротического синдрома; тяжелой формы активного ревматоидного артрита; тяжелой формы псориаза; тяжелой формы атопического дерматита. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ. Зависит от показания и пути введения. См. инструкцио по применению препарата. ПЕРЕХОД ОТ САНДИММУНА К САНДИММУНУ НЕОРАЛУ. Рекомендуемое соотношение доз составляет 1:1. См. юструкцию по применеюю препарата для соблюдения специальных мер по обеспечению безопасности применения в трансплантологии и при аутоиммунных заболеваниях, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Повышенная чувствительность к циклоспорину или любому другому компоненту препарата, Для Сандиммуна-концентрата для тртотовления раствора для тфузий дополштельно: повышенная чувствительность к полиоксиэтилированному касторовому маслу (например, Кремофор® ЕЛ). ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ. Сандиммун® Неорал® должен использоваться только врачами, имеющими опыт [доведения иммуносупрессивной терапии, и только после ознакомления с полной тформацией о препарате. У больтых, перенесших трансплантацию, следует тщательно мошторироватъ функцию почек и печени, артериальное давление, концентрации лишдов в крови, концентрации циклоспорина в крови. Следует избегать избыточной иммуносупрессии, поскольку это может привести к развитию лилфопролиферативных заболеваний, других злокачественных заболеваний, а также повысить риск р
блокаторы гистаиновых Н2-рецепторов; такролимус, нифидишн, лерканидипин, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, колхицин, дигоксин, этопозид, эверолимус, сиролимус, репаглинид, производные фиброевой кислоты; кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол, эритромицин, азитромицин, кларитромицин; пероральные контрацептивы; дилтиазем, никардигин, верапамил, метоклопрамид, даназол, метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол, ами-одарон; холиевая кислота и ее производные; ингибиторы протеаз; иматиниб, нефазодон; барбитураты; карбамазепин, окскарбазепи, фенитощ рифампицин, нафциллин, сульфадимидин в/в, октреотид пробукол, орлистат, зверобой продыршленный, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафт, бозентан, калийсберегающие препараты или препараты калия, метотрексат. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ. Очень часто: нарушения функции почек, повыиение артериального давления, тремор, головная боль, типерлипидемия. Часто: нарушение функции печет, гипертрихоз, гипертрофия десен, парестезш, чувство усталости, анорексия, тошнота, рвота, боль в животе, диарея; типеркалиемия, типерурикемия, типомашиемия, мышечше судороги, миалгии. Иногда: признаки энцефалогши, такие, как судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедленность реакций, ажитация, нарушение сна, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия; увеличение массы тела, отеки, аллергическая сыгъ, анемия, тромбоцигопения. Редко: панкреатит, нарушете менструального цикла, гинекомастия, мышечная слабость, миопатия, моторная полинейропатия, иироангиопатическая гемолиттеская анемия, гемолитический уремически* синдром, гипергликемия. Очень редко: отек зрительного нерва, включая диск зрительного нерва, с возможным нарушением зрения, вторичньм по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии. При внутривенном введенм Сандимлуна в отдельных случаях отмечались анафилактические реакции. ФОРМЫ ВЫПУСКА. Сандиммун. Кощентрат для приготовления раствора для инфузий 50 ыг/мл в амтулах по 1 мл по 10 шт. в упаковке. Сандиммун® Неорал. Капсулы 10 мг по 60 шт. в упаковке. Капсулы 25 мг по 50 шт. в упаковке. Капсулы 50 мг по 50 шт. в упаковке. Капсулы 100 мг по 50 шт. в упаковке. Раствор для триема внутрь 100 мг/мл 50 мл во флаконе по 1 шт. в упаковке. ПРИМЕЧАНИЕ. Прежде, чем назначить препарат, пожалуйста, грочитайте также инструкцию по медицинскому применению.
инфекционных заболевашй. Пациентам следует воздержаться от терапии ультрафиолетом и избегать повышенной инсоляции. Не следует использовать калийсодержащие препараты или калийсберегающие диуретики; следует избегать потребления с пищей большого количества калия. Рекомендуется мониторирование концентрации калия и магоия в сьворотке. Следует соблюдать осторожность при лечеши больных с шперурикешмей, в случаях вакцинации (следует избегать применения жгеых аттенуированных вакцин), при применеим концентрата для приготовления раствора для инфузий; при одновременном назначении с лекрадипином Опыт применения у детей ограничен. Для Сандиммуна Неорала три показаниях, не связанных с трансплантацией: соблюдать осторожность при нарушениях функции почек (для нефротического оидрома см. полную информацию о препарате), при неконтролируемой гипертензии, неконтролируемых инфекциях, при злокачественных заболеваниях в настоящее время или в анаитезе, у пациентов пожилого возраста. Не следует применять при беременности за исключешем случаев крайней необходимости. При лечении Сандиммуном и Сандимлуном Неоралом следует отказаться от трудного вскармливания. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Ами-ногликозиды, амфотерицт В, ципрофлоксацин, ванкомицин, мелфалан, триметогрш (+сульфаметоксазол); НПВП;
САНДИММУН®
Новартис Фарт АГ, Швейцария САНДИММУН® НЕОРАЛ®
Раствор для приема внутрь
Новартис Фарма АГ, Швейцария, щюизведено Новартис Фарма САС., Франция
Капсулы
Новартис Фарма АГ, Швейцария, произведено Р,П Ш&-
Упаковано
Р/7. Шерер ГчбХ&Ко.КГ, Германия или ЗАО «Скопинский фармацевтический завод», Россия
1. Vrcenti F. et al. American journal of Transplantation, 2007; 7:1-9; 2. Kaplan B, Schold JD, Meier-Kriesdie HU. J Am Soc Nephrol 2003; 14; 2980-2984.; 3. Levy G, Villamil F, Samuel D. Transplantation 2004; 77; 1632-1638.; 4, Levy G, Grazi GL, Sanjuan F et al. Liver Transplantation 2006; 12 (10); 1464-1472.; 5. Bunnapradist S, Peng A, Fukami S, Takemoto S. Am J Transplant 2005; 5 (Suppl 11); 251.
lb
NOVARTIS
INFECTIOUS DISEASES, TRANSPLANTATION & IMMUNOLOGY
Полную информацию о препарате можно получить в ООО «Новартис Фарма» 115035, г. Москва, ул. Садовническая, д. 82, стр. 2.
Тел. (495) 967-1270, факс (495) 967-1268, http://www.novartis.ru
Неорал8
___________ЦИКЛОСПОРИН
Постоянная эволюция, доказанные преимущества
Рис. 1. Эффективность терапии циклоспорином А у детей с Ф^
S
О
н
2
с
о
X
Щ
S
VO
о
Рис. 2. Динамика уровня креатинина крови у детей с ремиссией ФСГС, достигнутой в результате терапии циклоспорином А
в течение года у всех больных терапия циклоспорином А была продолжена в условиях ежемесячного мониторинга уровня креатинина крови. В группе детей с сохраняющейся активностью нефротического синдрома прирост креатинина через год от начала терапии составил 35%. У 3 детей уровень креатинина был на 50% выше исходного, что в дальнейшем привело к развитию у этих больных терминальной стадии ХПН. У всех детей данной группы циклоспорин А был отменен.
При обследовании больных через год от начала терапии циклоспорином А были выявлены следующие осложнения терапии:
• гипертрихоз — у 15 (60%) детей;
• гиперплазия десен — у 9 (36%) детей;
• гиперурекемия — у 3 (12%) детей.
Под наблюдением в нефрологическом отделении находится 14 детей, срок приема циклосоприна А у которых к настоящему моменту составляет 2 года. У 12 из них сохраняется достигнутая ранее полная или частичная ремиссия нефротического синдрома без снижения азотовыделительной функции почек. В двух случаях мы отметили повторное нарастание протеинурии до 1,5-2 г/сут с тенденцией к гиперазотемии (повышение уровня креатинина крови на 30% от нормы) у одного из этих больных. Учитывая нарастание протеинурии до 1,5-2 г/сут двум больным дополнительно было проведено 4 пульсовых введения метилпреднизолона с достижением ремиссии в обоих случаях. Уровень креатинина у детей этой группы через 18 и 24 мес наблюдения выше исходных значений в среднем на 16,3-16,5% (рис. 2).
У 9 больных была проведена повторная нефробиопсия для исключения нефротоксического действия циклоспорина А. Показанием к биопсии служили:
1) длительность терапии циклоспорина А в течение 1,5 лет без гиперазотемии (п = 4 больных);
2) нарастание гиперазотемии через 1,5 года от начала приема циклоспорина А (п = 1);
3) длительность терапии циклоспорином А в течение 2 лет без гиперазотемии (п = 4).
В связи с отсутствием гистологических признаков нефротоксического действия циклоспорина А у 3 детей через 1,5 года и у 3 детей после двух лет терапии было продолжено лечение в прежней дозе. У 2 детей была установлена тубулоинтерстициальная токсичность, в связи с чем доза циклоспорина А была снижена в два раза. У ребенка с эпизодом гиперазотемии данных о нефротоксиче-ском действим циклоспорина А также не было выявлено, однако доза препарата была снижена с 4 до 3 мг/кг, что привело к нормализации уровня креатинина крови.
К моменту начала лечения циклоспорином А все дети находились на длительной стероидной терапии с развитием у большинства из них множественных осложнений. При достижении ремиссии нефротического синдрома на фоне терапии циклоспорином А удалось полностью отменить преднизолон у 56% больных и снизить его дозу до минимальной поддерживающей — у 44%, в среднем, к 6-8 мес от начала лечения.
Учитывая прогностически неблагоприятное течение СРНС, протекающего с ФСГС, большое значение приобретает выбор рациональной тактики лечения. Интерес представляют контролируемые исследования эффективности терапии циклоспорином А. По данным D. Cattran и соавт., 70% взрослых больных, у которых был диагностирован именно ФСГС, достигали частичной или полной ремиссии стероидрезистентного нефротического синдрома через 6,5 мес приема циклоспорина А [20]. По итогам исследования авторами предложен алгоритм применения циклоспорина А у взрослых с ФСГС.
По данным C. Ponticelli и соавт. (1993), эффективность циклоспорина А при лечение детей с ФСГС составляет 43% [21]. Исследования P. Niaudet и соавт. в 1994 г. показали, что при сочетанном приеме циклоспорина А и предни-золона у детей с СРНС ремиссия была достигнута у 48% больных, в том числе у 30% детей с ФСГС [18].
Особого внимание заслуживала работа F. Waldo, который продемонстрировал эффект сочетанной терапии сверхвысокими дозами метилпреднизолона и циклоспорином А у детей с ФСГС [19]. На фоне данной терапии у 8 из 10 детей была достигнута ремиссия заболевания.
96
■■■
По данным нашего исследования, через год приема циклоспорина А достижение полной клинико-лабораторной ремиссии у детей с ФСГС отмечено в 52% случаях, частичной — у 24% больных. Применение пульс-терапии метилпреднизолоном перед началом терапии циклоспорином А у 14 больных с максимально выраженной активностью нефротического синдрома способствовало наступлению ремиссии. У двух больных повторное внутривенное введение метилпреднизолона в сверхвысоких дозах при нарастании протеинурии в условиях приема циклоспорина А вновь приводило к достижению ремиссии заболевания.
В настоящее время в литературе дискутируется вопрос о целесообразности длительного курса приема циклоспо-ринаА [22, 23]. По данным А. Меупег и соавт., снижение дозы циклоспорина А после года приема приводило к развитию рецидивов нефротического синдрома у 50% больных [24]. Пролонгирование курса лечения в терапевтической дозе до 2 лет значимо уменьшало частоту рецидивов. Ряд исследователей продемонстрировали хороший эффект и переносимость циклоспорина А при длительности лечения более 2,5-3 лет, максимально до 4 лет [25, 26].
В соответствии с нашими данными, продолжение терапии циклоспорином А до 2 лет в терапевтической дозе пролонгирует достигнутую ранее ремиссию СРНС у больных с ФСГС. Длительная терапия циклоспорином А возможна при регулярном исследовании почечных функций и отсутствии признаков его нефротоксического действия по данным повторной нефробиопсии.
Таким образом, у 76% больных с ФСГС на фоне сочетанной терапии стероидами в сверхвысоких дозах и циклоспорином А длительным курсом (не менее 1 года) была достигнута ремиссия СРНС. Пролонгирование приема циклоспорина А до 1,5-2 лет и более возможно при ежемесячном контроле почечных функций и при отсутствии признаков нефротоксичности по данным повторной биопсии почки. Достижение ремиссии на фоне приема циклоспорина А позволило в нашем случае отменить преднизолон у 56% детей с ФСГС. Следует подчеркнуть, что в клинике использовался только оригинальный циклоспорин А (Сандиммун Неорал, Новартис Фарма, Швейцария), т. к. он единственный из циклоспоринов выпускается в микроэмульсионной форме, что обеспечивает более высокую биодоступность препарата.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Ї. Haas M., Meehan S. M., Karrison T. G., Spargo B. H. Changing etiologies of unexplained adult nephrotic syndrome: a comparison of renal biopsy findings from Ї976-Ї979 and Ї995-Ї997 // Am. J. Kidney Dis. — Ї997. — V. 30, № 5. — P 62Ї-63Ї.
2. Braden G. L., Mulhern J. G., O'Shea M. H. et al. Changing incidence of glomerular diseases in adults // Am. J. Kidney Dis. — 2000. — V. 35, № 5. — P. В7В-ВВ3.
3. Ichikawa I., Fogo A. Focal segmental glomerulosclerosis // Pediatr. Nephrol. — V. Ї0, № Ї. — P. 347-39Ї.
4. Korbet S. M. Treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis // J. Am. Soc. Nephrol. — 2002. — V. 62. — P 230Ї-23Ї0.
5. Lieberman K. V., Tejani A. A. Randomized double-blind placebo-controlled trial of cyclosporine in steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis in children // J. Am. Soc. Nephrol. — Ї996. — V. 7, № Ї. — P 56-63.
6. Tsygin A., Sergeeva T., Voznesenskaya T. et al. Growing incidense of focal and segmental glomerulosclerosis as a cause of steroid-resistent nephrotic syndrome in Russian children // Paediatric clinical nephrology, acute and chronic renal failure (Abstract E2). — 2004. — P 259.
7. Rydel J. J., Korbet S. M., Borok R. Z., Schwartz M. M. Focal segmental glomerular sclerosis in adults: presentation, course, and response to treatment // Am. J. Kidney Dis. — Ї995. — V. 25, № 4. — P. 534-542.
В. Tune B. M., Mendoza S. A. Treatment of the idiopathic nephrotic syndrome: regimens and outcomes in children and adults // J. Am. Soc. Nephrol. — 200Ї. — V. Ї2. — P 44-47.
9. Цыгин А. Н., Комарова О. В., Cергеева Т. В. и др. Нефротический синдром. Клинические рекомендации по педиатрии / Под ред. Баранова А. А. — М.: Геотар-Медиа, 2005. — C. Ї07-Ї2В. Ї0. Suthanthiran M., Strom T.B. Immunoregulatory drugs: mechanistic basis for use in organ transplantation // Pediatr. Nephrol. — Ї997. — V. ЇЇ, № 5. — P 65Ї-657.
ЇЇ. Scheinman R. I., Cogswell P G., Lofquist A. K., Baldwin A. S. Role of transcription activation of k|3a in mediation of immunosupres-sion by glucocorticoids // Sience. — Ї995. — V. 270. — P 2В3-2В6. Ї2. Meyrier A., Simon P., Perret G., Condamin-Meyrier M. C. Remission of idiopathic nephrotic syndrome after treatment with cyclosporine // Br. Med. J. — Ї9В6. — V. 292, № 6523. — P 7В9-792.
Ї3. Tejani A., Butt K., Trachtman H. et al. Cyclosporine A induced remission of relapsing nephrotic syndrome in children // Kidney Int. — Ї9ВВ. — V. 33. — P 729-734.
Ї4. Klein M., Radhakrishnan J., Appel G. Cyclosporine treatment of glomerular diseases // Ann. Rev. Med. — Ї999. — V. 50. — P Ї-Ї5.
97
15. Kveder R. Therapy-resistant focal and segmental glomerulosclerosis // Nephrol. Dial. Transplant. — 2003. — № 18. — R 34-37.
16. Korbet S. M., Schwartz M. M., Lewis E. J. Primary focal segmental glomerulosclerosis: clinical course and response to therapy // Am. J. Kidney Dis. — 1994. — V. 23, № 6. — R 773-783.
17. Korbet S. M. Angiotensin antagonists and steroids in the treatment of focal segmental glomerulosclerosis // Semin. Nephrol. — 2003. — V. 23, № 2. — R. 219-228.
18. Niaudet R. Treatment of childhood steroid-resistant idiopathic nephrosis with a combination of cyclosporine and prednisone. French Society of Pediatric Nephrology // J. Rediatr. — 1994. — V. 125, № 6. — R. 981-986.
19. Waldo F. B., Benfield M. R., Kohaut E. C. Therapy of focal and segmental glomerulosclerosis with methylprednisolone, cyclo-sporine A, and prednisone // Rediatr Nephrol. — 2009. — V. 12, № 5. — R. 397-400.
20. Cattran D. C., Appel G. B., Hebert L. A. et al. A randomized trial of cyclosporine in patients with steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis // Kidney Int. — 1999. — V. 56, № 6. — R. 2220-2226.
21. Ronticelli C., Rizzoni G., Edefonti A. et al. A randomized trial of cyclosporine in steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome // Kidney Int. — 1993. — V. 43, № 6. — R 1377-1384.
22. Burgess E. Management of focal segmental glomerulosclerosis: evidence-based recommendations // Kidney Int. Suppl. — 1999. — V. 70. — R. 26-32.
23. El-Husseini A., El-Basuony F., Mahmoud I. et al. Long-term effects of cyclosporine in children with idiopathic nephrotic syndrome: a single-centre experience // Nephrol. Dial. Transplant. — 2005. — V. 20, № 11. — R. 2433-2438.
24. Meyrier A., Noel L. H., Auriche R, Callard R Long-term renal tolerance of cyclosporin A treatment in adult idiopathic nephrotic syndrome. Collaborative Group of the Societe de Nephrologie // Kidney Int. — 1994. — V. 45, № 5. — R 1446-1456.
25. Ehrich J. H., Geerlings C., Zivicnjak M. et al. Steroid-resistant idiopathic childhood nephrosis: overdiagnosed and undertreated // Nephrol. Dial. Transplant. — 2007. — V. 22, № 8. — R. 2183-2193.
26. Sumegi V., Haszon I., Bereczki C. et al. Long-term follow-up after cyclophosphamide and cyclosporine A therapy in steroid-dependent and -resistant nephrotic syndrome // Rediatr. Nephrol. — 2008. — V. 23, № 7. — R. 1085-1092.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2009/ ТОМ В/ № 5
