МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ: ДИАГНОСТИКА И ТЕРАПИЯ (ЧАСТЬ 2) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Бессмельцев С.С.

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального-медико-биологического агентства»

МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ: ДИАГНОСТИКА И ТЕРАПИЯ

(ЧАСТЬ 2)

Резюме

Использование новых подходов в лечении рецидивов и рефрактерных форм множественной миеломы (ММ) привело к существенному улучшению общей выживаемости больных и выживаемости без про-грессирования, достижению качественного и длительного ответа. Эти изменения связаны главным образом с применением новых препаратов: ингибиторов претеасом, иммуномодулирующих препаратов, моноклональных антител, каждый из которых обладает выраженной противоопухолевой активностью. В настоящее время число препаратов, которые используются при ММ, достаточно большое, причем спектр их все более расширяется. Тем не менее результаты лечения больных с рецидивами/рефрактерными формами ММ не вполне удовлетворительные, что свидетельствует о трудностях разработки эффективных лекарственных средств. Появилось большое количество препаратов второго и третьего поколениия,

Russian

Abstract

The use of new approaches in the treatment of relapses and refractory forms of multiple myeloma (MM) has led to a significant improvement in the overall survival and progression-free survival of patients, achieving a high-quality and long-term response. These changes are mainly associated with the use of new drugs: proteasome inhibitors, immunomodulatory drugs, monoclonal antibodies, each of which has a pronounced antitumor activity. Currently, the number of drugs that are used in MM is quite large, and their spectrum is increasingly expanding. Nevertheless, the results of treatment of patients with relapsed / refractory forms of MM are not completely satisfactory, which indicates the difficulties of developing effective medicines. A large number of second-and third-generation drugs, monoclonal antibodies, have

Лечение рецидивов/рефрактерных форм множественной миеломы

Рецидивы неизбежно наступают у больных ММ. Причем каждая последующая ремиссия короче предыдущей, а развившийся рецидив обычно более агрессивен, чем предшествующий. Как указывалось

моноклональных антител, которые становятся все более доступными для клинического применения. Уже получены убедительные данные по высокой эффективности биспецифических антител. Привлекает внимание новая медицинский технология - CAR-T терапия. В обзоре представлены современные подходы к ведению пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ММ, основанные на результатах клинических исследовании, целью которых было оптимизировать результаты лечения. Представлена эффективность различных классов новых лекарственных средств, обсуждены все «за» и «против», полученные в клинических исследованиях. Подробно освещены побочные эффекты новых препаратов.

Ключевые слова: множественная миелома, рецидив, рефрактерное течение, бортезомиб, леналидо-мид, карфилзомиб, помалидомид, моноклональные антитела, биспецифические антитела, CAR-T терапия, выживаемость.

appeared, which are becoming increasingly available for clinical use. Convincing data on the high efficacy of bispecific antibodies have already been obtained. A new medical technology - CAR-T therapy attracts attention. This review covers the new strategies, based on clinical trials and our own data and intended for optimizing treatment outcomes in relapsed/refractory multiple myeloma. We describe the various classes of novel drugs under investigation and discuss the pros and cons of the data obtained in clinical studies. The adverse effects of the new drugs are presented in detail.

Keywords: multiple myeloma, relapsed/refractory multiple myeloma, bortezomib, lenalidomide, carfilzomib, pomalidomide, monoclonal antibodies, bispecific antibodies, CAR-T-cell therapy, survival.

в 1 части статьи [1], в последние 20 лет разработаны и уже успешно применяются в лечении ММ новые лекарственные формы препаратов, отличающиеся по механизму действия от химиотерапевтических средств - ингибиторы протеасомы, иммуномодулиру-ющие препараты, моноклональные антитела. Однако,

Bessmeltsev S.S.

Research Institute of Hematology and Transfusiology

MULTIPLE MYELOMA: DIAGNOSIS AND THERAPY (PART 2)

несмотря на широкий диапазон одобренных методов лечения, клональная гетерогенность и приобретенная резистентность приводят к рецидивам заболевания, развитию рефрактерности к существующим методам лечения почти у всех пациентов с ММ, что, как правило, требует перевода на новый класс лекарственных средств или на агент второго/третьего поколения того же класса с рациональными комбинациями для усиления ответа. К очередной линии терапии теряется от 15 до 35% пациентов и до 50% пациентов пожилого возраста, пациентов, не являющихся кандидатами на АутоТГСК, отягощенных сердечно-сосудистыми расстройствами, нарушениями легочного кровообращения и патологией почек [2,3,4]. К 4 линии терапии остается не более 23% пациентов. Наибольшее количество больных, не доживших до следующей линии терапии - высокий риск, ослабленные и пожилые пациенты. Плато кривой общей выживаемости не достигнуто, 5-летняя «40-45%.

Результаты многоцентровых клинических исследования, опубликованные в последние годы, убедительно продемонстрировали улучшенные результаты выживаемости (беспрогрессивная выживаемость,

общая выживаемость или и то, и другое) при использовании триплетов, включающих по крайней мере два активных препарата и стероиды в сравнении с дуплетами. Сейчас уже завершаются исследования и появляются первые результаты лечения больных биспецифическими антителами. Фантастические результаты продемонстрировал совершенно новый лечебный подход - CAR-T-клеточная терапия в лечении предлеченных больных ММ.

Между тем, оптимальная стратегии при рецидивах, рефрактерных формах ММ (РРММ), нередко представляет собой проблему для практикующих врачей. Рекомендуемым при выборе лечебного подхода РРММ, является анализ 3 групп факторов [5-8]:

1. Связанные со специфическим лечением:

Тип предшествующей терапии, включая АутоТГСК

Глубина и продолжительность предшествующего ответа

Чувствительность/рефрактерность к предшествующей терапии

Безопасность/переносимость предшествующей терапии

2. Связанные с заболеванием:

Выбор терапии при рецидивах множественной миеломы

IMWG Recommendations

Первый рецидив1"

Второй и последующие

Чувствительные к леналидомиду

Предпочитаемые

Альтернативные

Рефрактерные к леналидомиду

Предпочитаемые

DRd or KRd DVd, Kd, DKd, Isa-Kd, IRd, Elo-Rd, PVd, SVd

* Рассмотреть вопрос о проведении аутоТГСК

Альтернативные

PVd, DKd, Isa-Kd

DVd or Kd

Other: KPd, DPd, or IPd

Предпочитаемые: один из этих вариантов не использовался

Isa-Pd, DKd, DPd, Isa-Kd, Elo-Pd, KPd При недоступности Dara, К, Elo - PCd или PD

Альтернативные

XVd, panobinostat + Pl, VdT-PACE, belantamab, melflufen, ^ ide-cel

cilta-cel, биспецифические антитела, венетоклакс при t(ll;14) или BCL2 экспрессии

I* n —i i /Vu-nl „no Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma: recommendations from the International Myeloma Working Group Ph№ppe Moreau, Shaji K Kumar, JesGs Son Miguel etol.

Moreau f, ei ai lancer unco/ ¿tMweiob-siio. la„„0„0i20n. 22.,iom8

Рис. 1. Алгоритм выбора терапии при рецидивах множественной миеломы.

Примечание. ^ - добавлено автором, основание -результаты клинических исследований (подробности в тексте).

Клинический vs биохимический рецидив Агрессивность рецидива и темпы развития болезни Оценка факторов риска (цитогенетические аномалии высокого риска, экстрамедуллярное заболевание, быстрое увеличение опухолевой нагрузки) Время до развития рецидива 3. Связанные с пациентом: Возраст/ослабленность Почечная недостаточность Нарушение функции печени Коморбидность Соматический статус Социальные факторы Предпочтение пациента

Показанием к началу лечения являются признаки клинического рецидива. При биохимическом (имму-нохимическом) рецидиве, когда наблюдается нарастание уровня моноклонального белка, но отсутствуют признаки клинического рецидива и нет быстрого прироста уровня парапротеина, рекомендуется выжидательная тактика.

Цели терапии при рецидиве ММ: восстановить контроль над опухолевым процессом, увеличить выживаемость и поддержать/улучшить качество жизни больного. После достижения первой ремиссии у больного появилась надежда на выздоровление, поэтому первый рецидив для него наиболее травматичный, что, безусловно, следует учитывать врачу, когда он сообщает эту неприятную новость больному.

Рекомендуемыми являются триплеты, содержащие по крайней мере 2 новых препарата, к которым больной не рефрактерен. Устойчивость к одному или нескольким препаратам, в частности к иммуномоду-лирующему агенту и ингибиторам протеасомы, имеет особенно плохие результаты выживаемости, что является одним из наиболее важным факторов, влияющих на выбор терапии у пациента с прогрессирова-нием заболевания; это критический фактор принятия решения в реальной клинической практике. Согласно рекомендациям международной рабочей группы, ключевым фактором, определяющим выбор второй линии терапии (первого рецидива), является устойчивость к леналидомиду (Рис. 1.) [9].

Терапия первого рецидива у больных ММ, рефрактерных к леналидомиду

Леналидомид, как было представлено выше, широко используется в комбинированных схемах в рамках первой линии терапии у больных ММ, подходящих и не подходящих для АутоТГСК. Большинство пациентов, после достижения ответа на первую линию, переводятся на длительную поддерживающую или непрерывную терапию леналидомидом в более низких дозах [10-11].

В условиях рецидива/прогрессирования ММ у пациента, получающего леналидомид, резистентность к низким дозам предсказывает резистентность к более высоким дозам. Нет рандомизированных исследова-

ний, показавших, что увеличение дозы леналидомида может преодолеть резистентность; однако добавление дексаметазона (переключение на Rd) может оказаться эффективным [12].

В нескольких рандомизированных исследованиях 3 фазы, пациенты рефрактерные к леналидо-миду, были исключены из исследования. В этих исследованиях оценивалась эффективность Rd и Rd + третий препарат (один из ингибиторов протеасомы - карфилзомиб или иксазомиб) или моноклональные антитела (элотузумаб или даратумумаб). Убедительных данных эффективности триплетов на основе леналидомида у пациентов с рефрактерностью к ле-налидомиду нет, поэтому такие схемы редко используются в данной ситуации. Единственным известным исследованием, показывающим, что добавление третьего агента к леналидомиду и стероидам может быть полезным при рефрактерности к леналидомиду, является исследование фазы 1-2 (n = 67 пациентов), которое показало, что непрерывная терапия ленали-домидом и преднизолоном с добавлением малых доз перорального циклофосфамида, позволила достичь ответа у 67% больных, с медианой беспрогрессивной выживаемости 12,1 мес. и общей выживаемостью 29,0 мес. [13]. Однако более разумным подходом для пациентов, у которых заболевание прогрессировало после леналидомид-содержащих схем терапии, является переключение класса агентов с иммуномодулирующего препарата на ингибиторы протеасомы.

Бортезомиб плюс дексаметазон (Vd) был первой комбинацией, используемой у этой категории больных, что привело к выживаемости без прогрессирова-ния в диапазоне 8-10 мес. [13]. Значимо увеличилась общая выживаемость. Так, 2-летняя общая выживаемость (OS) у пожилых пациентов на программе Vd, составила 89,8%, а среди молодых - 88,6% (p>0,05) [14]. В некоторых случаях, для увеличения частоты ответа к Vd может быть добавлен циклофосфамид, но проспективного сравнения Vd с Vd+циклофосфамид при рецидивирующей миеломе не проводилось. По нашим данным, показатели общего ответа при повторном применении бортезомиба, при назначении в рецидиве миеломы схем VD или VCD, не имели существенных различий. Более привлекательной оказалась комбинация PAD (бортезомиб + адриамицин + дексаметазон). 18-месячная общая выживаемость при использовании VD и VCD составила 93%, а в группе пациентов, получавших PAD, - 100% [15].

В исследованиях фазы 3 оценивались комбинации на основе ингибиторов протеасомы с использованием Vd в качестве контрольного режима при РРММ, но число включенных больных с истинной рефрактерно-стью к леналидомиду, было не велико. Так, в исследовании 3 фазы ENDEAVOR [16,17] оценивалась эффективность двух дуплетов, содержащих ингибиторы протеасомы (бортезомиб+дексаметазон [Vd, 21-дневные циклы] и карфилзомиб+дексаметазон [Kd56, 28-дневные циклы: карфилзомиб в/в в течение

30 минут; цикл 1-й - 20 мг/м2 (1 и 2 дни) ^ 56 мг/ м2 (8, 9, 15 и 16 дни); с 2-го цикла - 56 мг/м2 , 1, 2, 8, 9, 15 и 16 дни); дексаметазон 20 мг перорально или в/в, 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23 дни)] у больных с рецидивом после 1-3 линий предшествующей терапии. В исследование были включены больные, ранее получавшие леналидомид, а также больные рефрактерные к лена-лидомиду. Число больных рефрактерных к леналидо-миду (независимо от числа линий предшествующей терапии) в группе Kd56 составило 113, а в группе Vd - 122.

Лечение всех больных, вошедших в исследование, продолжалось до прогрессирования заболевания. Во-первых, были выявлены очевидные преимущества Kd56 перед Vd. Так, медиана выживаемости без прогрессирования (mPFS) составила 18,7 мес. vs 9,4 мес. (HR= 0,53; 95% CI= 0,44-0,65; p<0,0001), а медиана общей выживаемости (OS) - 47,6 мес. и 40,0 мес. (HR= 0,79; 95% CI= 0,65-0,96; p=0,01) соответственно [18]. Что касается больных, ранее получавших леналидо-мид или рефрактерных к нему. Полученные результаты привлекают, mPFS у больных с предшествующей терапией леналидомидом, составила 12,9 мес. и 7,3 мес. в группах больных, получавших Kd56 или Vd соответственно (HR= 0,688; CI= 0,515-0,917, p=0,0052). Преимущество Kd56 сохранилось и у больных рефрактерных к леналидомиду (8,6 мес. vs 6,6 мес. соответственно). Но, к сожалению, общая выживаемость была лишь незначительно выше (медиана 29,2 мес. vs 21,4 мес.; HR= 0,857; 95% CI =0,623-1,178). Эти результаты свидетельствуют о том, что Kd56, вероятно, больше пользы принесет пациентам ММ, чувствительных к леналидомиду в предыдущей линии терапии.

В многоцентровом, рандомизированном исследовании CASTOR [19] была сопоставлена эффективность дуплета Vd (контрольная группа) и триплета Vd+ анти^38 моноклональное антитело даратумумаб (D-Vd, основная группа) также у больных с рецидивом, получивших 1-3 линии предшествующей терапии. Больные основной группы получали восемь 3-недель-ных циклов VD+даратумумаб (16 мг/кг, циклы 1-3 -еженедельно, циклы 4-8 - каждые 3 недели, а начиная с 9 цикла - каждые 4 недели до прогрессии или непереносимой токсичности); больные контрольной группы после 8 циклов Vd находились под наблюдением.

Преобладание триплета над дуплетом не вызвало сомнений. Добавленное время до прогрессии, при медиане наблюдения 47,0 мес., составило 9,6 мес. (mPFS в группе D-Vd - 16,7 мес. vs 7,1 мес. - в группе Vd; HR= 0,31; 95% CI= 0,25-0,39, p<0,0001). Примечательно, что у больных, получивших 1 линию предшествующей терапии, различие еще более значимо (mPFS - 27,0 мес. vs 7,9 мес; HR = 0,21; 95% CI= 0,15-0,31; P <0,0001). Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти больных, получивших D-Vd, на 79% ниже по сравнению с группой больных, получившим Vd [20]. При медиане (диапазоне) наблюдения 72,6 (0,0-79,8) мес., применение D-Vd привело к значительному улуч-

шению OS по сравнению с применением только Vd в выборке ITT (выборка всех рандомизированных пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата) (HR = 0,74; 95 % CI = 0,59-0,92; P = 0,0075 [преодолев предварительно заданный предел P = 0,0323]), демонстрируя снижение риска летального исхода на 26 % в группе D-Vd. Медиана OS в группе D-Vd составила 49,6 мес. (95 % CI=42,2-62,3) по сравнению с 38,5 мес. (95 % CI= 31,2-46,2) в группе Vd. Медиана OS в группе D-Vd, получивших одну линию предшествующей терапии, не достигнута по сравнению с 47,0 мес. (OR= 056; 95 % CI= 0,39-0,80; P=0,0013) в группе Vd, что свидетельствуют в пользу раннего применения схемы D-Vd в целях максимизации пользы для пациента.

Как и в исследовании ENDEAVOR, общее число пациентов в исследовании CASTOR, у которых заболевание прогрессировало во время применения лена-лидомида в первой линии, указано не было. Однако доступен подгрупповой анализ. У пациентов с лена-лидомид-рефрактерным заболеванием (независимо от количества предыдущих линий терапии) выживаемость без прогрессирования была более длительной при применении D-Vd (медиана 7,8 мес.) по сравнению с VD (медиана 4,9 мес.). На фоне режима D-Vd отмечалось удлинение времени до начала следующей противоопухолевой терапии (медиана 25,4 мес. vs 9,7 мес.) и увеличение ВБП2 (время от постановки диагноза до времени до прогрессирования после терапии второй линии или смерти), по сравнению с Vd. Последующую терапию в общей сложности получили 161 (66,3 %) из 243 пациентов в группе D-Vd и 200 (84,4 %) из 237 пациентов в группе Vd. Среди пациентов группы Vd, получавших последующую терапию, 125 (62,5 %) пациентов получали даратумумаб в рамках любой из последующих линий терапии. Выживаемость без про-грессирования на следующей линии терапии (ВБП2) была значительно более длительной в группе D-Vd по сравнению с группой Vd (медиана 37,7 по сравнению с 19,9 мес.; HR= 0,43; 95 % CI= 0,34-0,54; P < 0,0001). Важно отметить, что профиль безопасности D-Vd приемлем, т.е. даратумумаб не добавляет какую-либо существенную токсичность к режиму Vd.

Исследование фазы 3 PANORAMA 1 [21], сравнивающее два режима (Vd с Vd плюс панобиностат), включило подгруппу пациентов, прогрессирующих на фоне терапии леналидомидом. Правда, число пациентов в этой подгруппе было очень небольшим. В целом, исследование показало, что комбинация бортезомиба с дексаметазоном и панобиностатом улучшила выживаемость без прогрессирования на 4 месяца по сравнению с режимом Vd, но не привела к преимуществу общей выживаемости. Одновременно выявлена высокая степень токсичности триплета, содержащего па-нобиностат. В частности, описана усталость, тромбо-цитопения и желудочно-кишечные неблагоприятные события 3 или 4 степени тяжести. Поэтому данная комбинация не является оптимальной у пациентов с леналидомид-рефрактерным заболеванием.

В исследовании OPTIMISMM фазы 3 [22] комбинация помалидомид плюс бортезомиб плюс дексамета-зон (PVd) сравнивалась с программой Vd у пациентов с РРММ, которые получили от 1 до 3 линий предшествующей терапии, включая леналидомид. Более 70% пациентов, вошедших в исследование, были рефрактерны к леналидомиду. Установлено, что применение PVd в целом привело к улучшению выживаемости без прогрессирования по сравнению с Vd (11,2 мес. против 7,1 мес., HR= 0,61; 95% CI= 0,49-0,77, p<0,0001). Медиана PFS была значимо выше у больных, рефрактерных к леналидомиду (PVd - 9,5 мес., Vd - 5,6 мес., HR= 0,65; 95% CI= 0,50-0,84, p=0,0008). Более значимые результаты у пациентов, получивших одну линию предшествующей терапии (20,7 мес. против 11,6 мес., HR= 0,54; 95% CI= 0,36-0,82, p=0,0027), в том числе у пациентов, которые получили одну предыдущую линию лечения и имели рефрактерность к леналидо-миду (17,8 мес. против 9,5 мес., HR= 0,55; CI= 0,33-0,94, p=0,03).

В исследование 3 фазы CANDOR, в котором оценена эффективность триплета DaraKd56 (даратумумаб/ карфилзомиб/дексаметазон) и Kd56 (контрольная группа), было включено 466 больных с рецидивом или рефрактерностью, получивших от 1 до 3 линий предшествующей терапии (медиана 2), в том числе с рефрактерностью к леналидомиду (n=147; 33%) или бортезомибу [23]. Пациентам основной группы назначены 28-дневные циклы DaraKd56 (карфилзомиб 20/56 мг/м2 , дни 1, 2, 8, 9, 15, 16-й в/в; дексаметазон 40 мг, дни 1, 8, 15, 22-й в/в или внутрь; даратумумаб 16 мг/кг в/в, циклы 1-2-й: дни 1, 8, 15, 22-й; циклы 3-6-й: 1 раз в 2 недели; цикл 7+ - 1 раз в 4 недели). В группе контроля больным назначались 28-дневные циклы Kd56. Лечение в обеих группах до прогрессии или непереносимой токсичности. Исходные характеристики были в целом сбалансированы между группами лечения, за исключением более высокого процента пациентов с предшествующей трансплантацией в группе DaraKd56 по сравнению с группой Kd56 и более высокого процента пациентов в возрасте > 75 лет в группе Kd56.

Согласно опубликованным результатам исследования [23], при применении DaraKd56 отмечалось почти двукратное увеличение выживаемости без прогресси-рования (mPFS в основной группе составила 28,6 мес., и 15,2 мес. - в контроле), снижение риска прогресси-рования или смерти на 41%. Выявлено увеличение mPFS как у пациентов ранее получавших леналидо-мид (25,9 мес. и 11,1 мес.; HR= 0,49, CI= 0,33-0,74), так и рефрактерных к леналидомиду (28,1 мес. и 11,1 мес.; HR= 0,46, CI= 0,28-0,73). Медиана PFS среди больных рефрактерных к бортезомибу также была выше при терапии DaraKd56 и не достигнута среди больных, ранее получавших бортезомиб, но чувствительных к нему. При применении DaraKd56 общая частота ответа составила 84%, при этом полный ответ получен в 29%. Частота МОБ-негативного ответа (чувствитель-

ность от 10-4 до 10-6) через 12 месяцев была выше в группе DaraKd56 (26,9 %), чем в группе И56 (9,7 %). Важным представляется и то, что независимо от времени развития рецидива (ранний или поздний рецидив), применение DaraKd56 привело к увеличению общего и полного ответа у пациентов с предшествующей АутоТСК.

В исследовании 3 фазы 1КЕМА оценивалась эффективность изатуксимаба. Это еще одно моноклональ-ное антитело ^1, нацеленное на специфический эпитоп на трансмембранном гликопротеине CD38. В исследование вошло 302 пациента с РРММ и 1-3 предшествующими линиями терапии (медиана 2), которые были рандомизированы на 2 группы - получавших изатуксимаб+И (^аИ) либо И5б до прогрессии [24]. Доза карфилзомиба, как и в предыдущем исследовании, равнялась 56 мг/м2. Изатуксимаб вводился по 10 мг/кг в 1, 8, 15 и 22 дни цикла, в последующем - 1 и 15 дни. 1/3 больных были устойчивы к леналидомиду и ингибиторам протеасомы. При медиане наблюдение 20,7 мес., mPFS не была достигнута для каЩ в то время как для И56 она составила 19,1 мес. (HR=0,53; Р=0,0007). Преимущество ^а-И прослеживалось во всех анализируемых подгруппах. Количество полных ответов у больных, рефрактерных к леналидомиду или бортезомибу, при применении ^а-И составило 38,6% и 28,8%, в группе И56 - 11,9% и 17,9% соответственно; МОБ-негативных ответов - 24,6% и 17,3% и 9,5% и 10,3% соответственно.

Резюмирующие результаты клинических исследований различных программ терапии при рефрак-терности к леналидомиду (фаза 3), представлены в таблице 1. Предпочтительные (на основе результатов испытаний фазы 3) и альтернативные варианты (на основе результатов испытаний фазы 2) лечения пациентов с леналидомид-рефрактерным заболеванием показаны на рисунке 1.

Другие схемы с потенциальной активностью у пациентов с рефрактерностью к леналидомиду, которые не были оценены в исследованиях фазы 3, включают помалидомид+дексаметазон с циклофосфамидом [25] или карфилзомибом (KPd) [26]. Комбинация И (с кар-филзомибом в недельной дозе 70 мг/м2 ) с (KCyd) или без (И) циклофосфамида была оценена в исследовании фазы 2 у пациентов с РРММ с 1-3 предшествующими линиями терапии (mPFS при рефрактерности к леналидомиду составила 26,2 мес. - для KCyd против 7,7 мес. - для И) [27]. В исследовании 1/11 фазы оценивалась полностью оральная комбинация, содержащая иксазомиб, помалидомид и дексаметазон [28]. Среди 29 пациентов с рефрактерностью к леналидомиду/ ингибитору протеасомы, получавших 1ХА-РОМ^ЕХ, общая частота ответа (частичный ответ или лучше) составила 51,7% со средней продолжительностью ответа 16,8 месяцев (диапазон от 56 дней до 4,1 года), медиана выживаемости без прогрессирования 4,4 месяца (95%С1 3,0-18,4), а медиана общей выживаемости составила 34,3 месяца (95%С1 от 19,2 до не достигнут).

Примечание. mPFS - медиана беспрогрессивной выживаемости

Таблица 1

Эффективность программ терапии по результатам многоцентровых рандомизированных исследований

Рефрактерность к леналидомиду Леналидомид рефрактерность к

какой-либо предшествующей одной предшествующей линии

линии терапии

n mPFS, мес. N mPFS, мес. n mPFS, мес.

ENDEVOR Не доступно

Vd 465 9,4 122 6,6 Не доступно

Kd 464 18,7 113 8,6

CASTOR Не доступно

Vd 267 7,1 81 4,9 Не

DVd 251 16,7 60 7,8 доступно

OPTIMIMM

Vd 278 7,1 118 5,6 65 9,5

PVd 281 11,2 120 9,5 64 17,8

CANDOR

Kd 154 15,2 55 11,1 Не Не доступно

Dar-Kd 312 28,6 99 28,1 доступно

IKEMA

Kd 123 19,1 42 Не Не Не доступно

Isa-Kd 179 Не 57 доступно доступно

достигнута

В небольшом количестве исследований фазы 1Ь/2 представлена эффективность комбинаций на основе ингибиторов протеасомы с помалидомидом или без него и с моноклональными антителами или без них. Основным недостатком этих исследований является малое количество зарегистрированных пациентов, а также краткое наблюдение и отсутствие данных о выживаемости. Так, Jakubowiak А. et а1. [29] сравнили эффективность Vd с эффективностью элотузумаб+Vd (EloVd) у 152 пациентов с РРММ. Элотузумаб является человеческим иммуностимулирующим моноклональ-ным антителом, которое специфически связывается с белком SLAMF7, в большом количестве экспрес-сирующемся на миеломных клетках. Авторы доказали более длительную выживаемость без прогрессирова-ния при использовании триплета E1oVd по сравнению с дублетом Vd (9,7 мес. против 6,9 мес. (НЯ= 0,72, 95% С1= 0,49-1,06; р=0,09). 101 (66%) пациентов, вошедших в исследование, получили только одну линию предшествующей терапии, но, к сожалению, данные о количестве пациентов с прогрессированием заболевания на фоне приема леналидомида не представлены, а под-групповой анализ пациентов, ранее получавших имму-номодулирующие агенты, не показал никакой пользы для выживаемости без прогрессирования от добавления элотузумаба к бортезомибу и дексаметазону.

В исследовании фазы 1Ь MMY1001 (ЫСТ01998971) тестирована комбинация даратумумаба с помали-домидом и дексаметазоном [30]. У 92 (90%) из 102 пациентов, вошедших в исследование, наблюдалась рефрактерность к леналидомиду. Общая частота от-

ветов составила 66%, а mPFS - 10,1 мес. при медиане наблюдения равной 28,1 мес. Эта же комбинация была использована в исследовании 2 фазы POM MM 014 (NCT01946477), которая включила 112 пациентов с прогрессией ММ после режимов терапии, содержащих леналидомид (медиана числа предшествующих линии терапии 2), из них 84 (75%) имели рефрактерность к леналидомиду [31]. При медиане наблюдения 8,2 мес., общий ответ составил 75% среди больных, рефрактерных к леналидомиду, а 9-месячная PFS - 86,3%, медиана не достигнута.

Дублет Vd, вероятно, является плохим выбором для пациентов, резистентных к леналидомиду (мы не рекомендуем его), но триплеты, содержащие Vd-основу, такие как бортезомиб с циклофосфамидом и декса-метазоном (VCd) или бортезомиб-мелфалан-предни-золон (VMP), могут быть вариантом для пациентов, резистентных к леналидомиду в условиях недоступности более рекомендуемых схем терапии, в том числе при нехватки ресурсов.

Лечение больных с первым рецидивом множественной миеломой, не рефрактерных к леналидомиду

У пациентов, которые не рассматриваются на проведение АутоТГСК, и которые получили терапию на основе бортезомиба без леналидомида или даратуму-маба (т.е. VCD, VTD, VMP) без поддерживающей терапии леналидомидом, или у пациентов, получавших ле-налидомид с фиксированной продолжительностью и с прогрессированием более чем через 6 месяцев после

прекращения лечения, терапия второй линии должна включать схемы на основе Rd, то есть карфилзомиб+Rd (KRd), даратумумаб+ Rd (DRd), иксазомиб+Rd (IRd) или элотузумаб+Rd (EloRd) (рис. 1). Все эти тройные комбинации, по результатам ключевых исследований фазы 3, превосходят эффективность дуплета Rd.

Эффективность KRd и Rd была сопоставлена в исследовании ASPIRE [32]. Отмечено существенное преимущество беспрогрессивной выживаемости и общей выживаемости в группе больных, получавших KRd по сравнению с Rd (таблица 2), особенно у пациентов, которые получили одну предшествующую линию терапии (медиана OS =47,3 мес. против 35,9 мес. соответственно; HR=0,81, 95% CI =0,62-1,06), т.е. на 11,4 мес. дольше.

Наиболее эффективной комбинацией, доступной в условиях первого рецидива миеломы, не рефрактерной к леналидомиду, является схем D-Rd. В многоцентровом исследовании 3 фазы POLLUX [33] показано, что D-Rd значительно увеличило выживаемость без прогрессирования по сравнению с Rd (медиана 45,8 мес. против 17,5 мес.; HR= 0,43, 95% CI= 0,35-0,54; p<0,0001) при медиане наблюдения 51,3 мес. При медиане (диапазоне) периода наблюдения 79,7 (0,086,5) мес. применение D-Rd привело к значительному улучшению OS по сравнению с применением только Rd (преодолев предварительно заданный предел P < 0,0331). Риски летального исхода снижены на 27 % в группе D-Rd. Медиана OS в группе D-Rd составила 67,6 мес. (95 % CI =53,1-80,5) по сравнению с 51,8 мес. (95 % CI =44,0-60,0) в группе Rd. Частота отсутствия МОБ была значительно выше в группе D-Rd по сравнению с группой Rd (33,2 % и 6,7 %; P < 0,0001). В подгруппе пациентов, получивших одну предшествующую линию терапии, D-Rd существенно увеличило выживаемость без прогрессирования, то есть различие стало еще более отчетливым (53,3 мес. при применении D-Rd против 19,6 мес. при применении Rd; HR =0,42; 95%CI= 0,30-0,57, р<0,0001). Отмечалось удлинение времени до начала следующей терапии: не достигнута в группе D-Rd и составила 22,8 мес. группе Rd (HR =0,39; 95%CI= 0,30-0,49, Р <0,0001). Более того, схема D-Rd значительно увеличила ВБП2 по сравнению с Rd. Последующую терапию в общей сложности получили 127 (44,9 %) из 283 пациентов в группе D-Rd и 210 (74,7 %) из 281 пациента в группе Rd. Среди пациентов группы Rd, получавших последующую терапию, 122 (58,1 %) пациента получали даратумумаб в рамках любой из последующих линий терапии. ВБП2 была более длительной в группе D-Rd по сравнению с группой Rd (медиана 57,9 vs 32,0 мес.; HR= 0,54; 95 %CI= 0,43-0,67; P < 0,0001) [34].

Переносимость тройной комбинации D-Rd вполне сопоставима с таковой Rd. Инфекции 3/4 степени тяжести отмечались у 126 (44,5 %) пациентов в группе D-Rd и у 79 (28,1 %) пациентов в группе Rd. Частота случаев досрочного прекращения терапии, в связи с нежелательными явлениями (НЯ), сопоставима между

группами лечения (D-Rd, 19,1 %; Rd, 16,0 %).

Элотузумаб плюс леналидомид плюс дексаме-тазон (EloRd) и иксазомиб плюс леналидомид плюс дексаметазон (IRd), как установлено в исследованиях ELOQUENT-2 и TOURMALINE-MM1, хорошо переносятся, но менее эффективны, чем D-Rd и KRd [35-38]. Так, преимущество в общей выживаемости, наблюдаемое при применении EloRd по сравнению с Rd, ограничено пациентами, которые получили 2-3 линии предшествующей терапии, а общая выживаемость у пациентов с одной линией предшествующей терапии не зависела от вида лечения (медиана 43,7 мес. при использовании EloRd против 44,1 мес. - Rd (HR= 1,00, 95%CI= 0,77-1,32]. Медиана PFS в группе больных, получавших триплет Ird, составила 20,6 мес., а в группе с Rd - 14,7 мес.

После терапии первой линии, включающей ингибиторы протеасомы, во второй линии могут повторно применяться схемы терапии, содержащие ингибиторы протеасомы, что убедительно продемонстрировано результатами четырех крупных многоцентровых исследований: ENDEAVOR (Kd vs Vd) [16], CASTOR (D-Vd vs Vd) [19], BOSTON (селинксор плюс Vd vs Vd) [39] и BELLINI (венетоклакс плюс Vd vs Vd) [40].

В исследование ENDEAVOR были включены пациенты, получавшие бортезомиб в первой линии, но не рефрактерные к нему. В целом по результатам исследования, медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов с одной линией предшествующей терапии, в группе пациентов KD составила 22,2 мес. по сравнению с 10,1 мес. при лечении VD (бортезомиб плюс дек-саметазон) (HR=0,45, 95%CI=0,33-0,61; р<0,0001) [18]. Для пациентов, которые ранее получали бортезомиб, mPFS составила 15,6 мес. против 8,1 мес. для KD и VD соответственно (HR= 0,56, 95%CI= 0,44-0,73; р<0,0001). Медиана OS у пациентов, получавших лечение после одной предыдущей линии терапии, составила 51,3 мес. при применении карфилзомиба плюс дексаметазона против 43,7 мес. при применении бортезомиба плюс дексаметазона (HR= 0,77, 95%CI= 0,58-1,02) [41].

В многоцентровом исследовании CASTOR оценивалась эффективность триплета D-Vd и схемы VD. Выяснилось, что D-Vd, после наблюдения за больными в течение 19,4 мес., существенно продлевает выживаемость без прогрессирования по сравнению с дуплетом Vd (бортезомибом плюс дексаметазон): медиана 16,7 мес. против 7,1 мес. (HR= 0,31, 95%CI =0,24-0,39; p<0,0001). Преимущество в выживаемости без прогрессирования при применении D-Vd было наиболее очевидным у пациентов, получивших одну предшествующую линию терапии, по сравнению с пациентами, получившими более одной предыдущей линии терапии [20]. При применении D-Vd также было выявлено значительное улучшение OS по сравнению с одним только Vd у пациентов с 1 предшествующей линией терапии (HR= 0,56; 95 %CI = 0,39-0,80; P = 0,0013). Медиана общей выживаемости в группе D-Vd не была достигнута (95 % CI =59,7 мес. — не подлежит оценке)

по сравнению с 47,0 (95 %CI =32,6-58,7) мес. в группе Vd.

В исследовании фазы 3 BOSTON [39] сравнивали эффективность трехкомпонентной схемы бортезо-миб (1,3 мг/м2 1 раз в неделю) плюс дексаметазон (20 мг дважды в неделю) плюс селективный ингибитор ядерного протеина селинексор (100 мг 1 раз в неделю, 1,8,15,22,29 дни цикла) и Vd (бортезомиб (1,3 мг/м2 2 раза в неделю первые 24 недели, затем 1 раз в неделю и дексаметазон 20 мг 4 раза в неделю первые 24 недели, затем дважды в неделю) у 402 пациентов, которые получили от 1 до 3 линий предшествующей терапии, включая ингибиторы протеасомы. Как показало исследование, селинексор/бортезомиб/дексаметазон значительно увеличили медиану выживаемости без прогрессирования по сравнению с Vd (13,93 мес. против 9,46 мес., HR= 0,70, 95%CI= 0,53-0,93; р=0,0075), но это преимущество было менее очевидным у пациентов, ранее получавших (HR= 0,78; 95% CI= 0,58-1,06), чем у не получавших ингибиторы протеасомы (HR= 0,26; 95% CI= 0,11-0,60). Обращала на себя внимание более высокая результативность селинексора среди пациентов с del(17p) (HR= 0,38; 95% CI= 0,31-0,86) и гораздо меньшая при выявлении t(14;16) (HR= 1,46; 95% CI= 0,45-4,80). Среди НЯ (> 3 ст.) следует отметить тошноту (8%), рвоту (4%), жидкий стул (6%), катаракту (9%), а также тромбоцитопению (39%). Однако частота прекращения терапии в группах больных существенно не различалась.

Исследование фаза 3 BELLINI [40] посвящено оценке эффективности и безопасности применения Vd и Vd + венетоклакс (ингибитор BCL2) у 291 пациентов, которые получили от одной до трех предыдущих линий терапии. При медиане наблюдения 18,7 мес., медиана PFS в группе применения Ven+VD составила 22,4 мес., а в группе Vd - 11,5 мес. Пациенты, получавшие вене-токлакс, достигли более высокого ответа (82% против 68% соответственно; P =0,008), очень хороший частичный ответ (охЧО) или выше (59% против 36% соответственно; P <0,001), частота полного ответа (ПО) или выше (26% против 5% соответственно; P <0,001) и более низкий МОБ-уровень негативности (<10-5) (13% против 1% соответственно; Р <0,001) по сравнению с плацебо. Медиана общей выживаемости не была достигнута и была очень схожей между группами лечения (HR= 1,474; P =0,147). Особенностью результатов является выявленное преимущество в выживаемости без прогрессирования в группе больных ММ при применении Vd + венетоклакс у пациентов с транслокацией t(11;14) (HR= 0,11; 95%CI =0,02-0,56; р=0,0040) и у пациентов с высокой экспрессией BCL2 (HR =0,24; 95% CI =0,12-0,48; р<0,0001). Обращало на себя внимание достижение МОБ-негативного статуса при использовании венетоклакса (19% против 0%) в группе пациентов с t(11;14) или высоком уровне экспрессии BCL2. Напротив, у пациентов без t(11;14) и при низком уровне экспрессии BCL2, mPFS существенно не различалась между двумя группами больных. Более того в группе

больных с венетоклаксом наблюдалась повышенная смертность (21% vs 11%), в основном из-за более высокой частоты тяжелых инфекций (14% vs 2%, септический шок и пневмония) [42].

Наконец, результаты исследования CANDOR [23], в котором KD сравнивали с Dara-KD (даратумумаб плюс карфилзомиб плюс дексаметазон), не показали статистически значимой разницы в выживаемости без про-грессирования между группами лечения пациентов с одной предшествующей линией терапии (HR= 0,68; 95% CI =0,40-1,14; р=0,37) или пациентов без рефрак-терности к леналидомиду (HR= 0,74; 95% CI= 0,49-1,11; р=0,15). В то же время у пациентов с предшествующим лечением ингибиторами протеасомы режим Dara-KD значимо улучшил PFS (HR =0,61; 95% CI =0,45-0,84; p=0,065).

Аналогичные результаты получены в исследовании IKEMA. Существенной разницы в выживаемости без прогрессирования между группами пациентов, получавших KD или Isa-KD, у пациентов с одной предшествующей линией терапии (HR =0,59; 95% CI =0,31-1,12), у пациентов, не рефрактерных к леналидомиду (HR =0,45; 95% CI =0,15-1,35), и у пациентов с предыдущим лечение ингибиторами протеасомы (HR= 0,56; 95% CI =0,31-1,04) обнаружено не было [24]

Суммирующие результаты испытаний фазы 3 у пациентов с множественной миеломой, не рефрактерной к леналидомиду, включая анализ подгрупп у пациентов с одной линией предшествующей терапии, представлены в таблице 2. Рекомендации по первому рецидиву у пациентов с заболеванием, не рефрактерным к леналидомиду, показаны на рисунке 1.

Возможным вариантом лечения (как терапия спасения) для больных ММ, получивших в первой линии терапии триплеты на основе бортезомиба и/или ле-налидомида с последующей АутоТГСК, является повторная АутоТГСК. Опубликованы два проспективных исследования по оценке эффективности повторной АутоТГСК. Первое (BSBMT/UKMF Myeloma X) многоцентровое исследование фазы 3 проведено в Великобритании [43]. В исследование включены пациенты с ММ, с рецидивом после предыдущей АутоТГСК (длительность ремиссии до рецидива - 24 мес.). В качестве реиндукционной терапии все они получили до 4 циклов программы PAD (бортезомиб+адриамицин+дек саметазон). Выделено 2 группы больных: в 1 группу вошли 174 пациента, которым выполнена повторная АутоТГСК, во 2-ю - 85 больных, которым был назначен циклофосфамид (400 мг/м2 1 раз в неделю в течение 12 недель). Представляя результаты заключительного анализ, авторы обращают внимание на существенное преимущество АутоТГСК перед циклофосфамидом. Так, время до прогрессирования заболевания в 1 группе больных составило 19 мес., а во 2 группе - 11 мес. (p<0,0001). Медиана OS составила 67 мес. и 52 мес. соответственно (р=0,0169), а время до второго про-грессирования заболевания - 67 мес. против 35 мес. (p<0,0001).

Таблица 2

Подгрупповой анализ беспрогрессивной выживаемости больных, получивших одну линию предшествующей терапии по результатам многоцентровых рандомизированных исследований 3 фазы.

Общая популяция Одна предшествующая терапия

n Me PFS, мес. (95% CI) HR (95% CI);* p n Me PFS, мес. (95% CI) HR (95% CI);* p

ASPIRE - 0,69 (0,57-0,83); <0,0001 - - 0,69 (0,52-0,94); 0,012

Rd группа 396 17,6 (15,0-20,6) - 157 17,6 (15,0-22,2) -

KRd группа 396 26,3 (23,3-30,0) - 184 29,6 (23,2-33,5) -

TOURMALINE-ММ 1 - 0,74 (0,59-0,94); 0,012 - - 0,83 (0,63-1,20); NA

Rd группа 362 14,7, NA - 217 NA -

IRd группа 360 20-6, NA - 224 NA -

POLLUX - - 0,44 (0,35-0,54); <0,0001 - - 0,42 (0,30-0,57); <0,0001

Rd группа 283 17,5 (13,9-20,8) - 146 19,6, NA -

DRd группа 286 45,8 (34,1-NE) - 149 53,3, NA -

ELOQUENT-2 - - 0,70 (0,57-0,85); 0,0004 - - 0,75 (0,56-1,00); NA

Rd группа 325 14,9 (12,1-17,2) - 159 NA -

Elo-Rd группа 321 19,4 (16,6-22,2) - 151 NA -

ENDEAVOR - - 0,53 (0,44-0,65); <0,0001 - - 0,45 (0,33-0,61); <0,0001

Vd группа 465 9,4 (8,4-10,4) - 229 10,1, NA -

Kd группа 464 18,7 (15,6-NE) - 231 22,2, NA -

CASTOR - - 0,31 (0,25-0,39); <0,0001 - - 0,22 (0,15-0,31); <0,0001

Vd группа 247 7,1 (6,2-7,9) - 113 7,9, NA -

DVd группа 251 16,7 (12,3 до NE) - 122 27,0, NA -

OPTIMISMM - - 0,61 (0,49-0,77); <0,0001 - - 0,54 (0,36-0,82); 0,0027

Vd группа 278 7,1 (5,9-8,5) - 115 11,6 (7,5-15,7) -

PVd группа 281 11,2 (9,7-13,7) - 111 20,7 (15,1-28,0) -

BOSTON - - 0,70 (0,53-0,93); 0,0075 - - 0,63 (0,41-0,96); NA

Vd группа 207 9,4 (8,1-10,8) - 99 NA -

SVd группа 195 13,9 (11,7-NE) - 99 NA -

CANDOR - - 0,63 (0,46-0,85); 0,0027 - - 0,68 (0,40-1,14); 0,1479

Kd группа 154 15,8 (12,1-NE) - 67 NA -

DKd группа 312 NR (NE) - 133 NA -

IKEMA - - 0,53 (0,32-0,89); 0,0007 - - 0,59 (0,31-1,12); NA

Kd группа 123 19,1 (15,8-NE) - - NA -

Isa-Kd группа+ 179 NR (NE) - 79 NA -

BELLINI - - 0,63 (0,44-0,90); 0,010 - - 0,75 (0,45-1,26); NA

Vd группа 97 11,5 (9,6-15,0) - 44 11,4 (9,0 -NE) -

Vd +венетоклакс 194 22,4 (15,3-NE) - 91 22,4 (12,2-NE) -

Примечание. DKd=даратумумаб+карфилзомиб+дексаметазон; DRd=даратумумаб+леналидомид+дексам

етазон; DVd=даратумумаб+бортезомиб+ дексаметазон; Elo-Rd=элотузумвб+леналидомид+дексаметазон; HR=отношение шансов; Ш=иксазомиб+леналидомид+дексаметазон; ^а-^=изатуксимаб+карфилзомиб+дексам етазон; Kd=карфилзомиб+дексаметазон; KRd=карфилзомиб+леналидомид+дексаметазон; NA=не доступно; NE=не оценивалось; NR=не достигнуто. PFS=беспрогрессивная выживаемость; PVd=помалидомид+бортезомиб+дексаметаз он; Rd=леналидомид+дексаметазон; SVd=селинексор+бортезомиб+дексаметазон; Vd=бортезомиб+дексаметазон; *HR (95% С1) - дано для двух групп лечения в каждом исследовании. +Один пациент в группе изатуксимаб плюс карфилзомиб плюс дексаметазон ранее подвергался воздействию даратумумаба, но не был невосприимчив к этому антителу

Результаты второго исследования (GMMG фаза III) опубликованы в 2021 г. В исследование включено 282 пациента с ММ в возрасте 18-75 лет с 1-3 рецидивом (длительность ремиссии >12 мес.). После проведения больным 3 реиндукционных циклов Rd (леналидомид+дексаметазон), их разделили на 2 группы: основную и контрольную. Больным основной группы выполнена АутоТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом по 10 мг/день в течение 6 мес. Больные контрольной группы получали терапию Rd (2 основных, затем в виде непрерывной терапии в течение 6 мес.). [44].

Промежуточному анализу доступны результаты лечения 277 больных. Как выяснилось разницы в показателях PFS и OS между группами нет. При медиане наблюдения, равной 36,8 мес. (от рандомизации), медиана PFS составила 20,7 мес. в основной группе и 18,8 мес. - в контрольной (HR =0,87; 95%CI= 0,65-1,16; p = 0,34). Медиана OS также достоверно не различалась между группами (не достигала в группе трансплантации против 62,7 мес. в контрольной группе; (HR=0,81; 95% CI =0,52-1,28; p = 0,37). Однако авторы обращают внимание на то, что 41 (29%) пациент в трансплантационной группе не получили АутоТГСК из-за раннего прогрессирования заболевания, нежелательных явлений или отказа больного, что и могло быть причиной сходных показателей. Поэтому авторами был проведен повторный анализ результатов лечения больных, но исходной точкой отсчета послужил момент выполнения больным высокодозной химиотерапии и АутоТГСК (основная группа) и завершения 5 цикла терапии по схеме Rd (контрольная группа), что позволило выявить некоторое преимущество АутоТГСК. Так, медиана PFS составила 23,3 в основной группе и 20,1 мес. в контрольной (HR= 0,74; 95% CI = 0,52-1,04; p=0,09), а медиана OS не достигнута в основной группе больных и составила 57 мес. в контрольной (HR= 0,56; 95% CI =0,32-0,99; p=0,046).

Еще одно исследование, требующее осмысления - проспективное исследование EMN011/H0114, в котором использован триплет KPd (помалидомид комбинировали с карфилзомибом и дексаметазоном) [45]. Это исследование фазы 2 было разработано для пациентов с рефрактерным заболеванием или первым про-грессированием после первой линии терапии в рамках исследования EMN02. Пациенты были случайным образом распределены на 2 группы - подходящие и не подходящие для АутоТГСК. После четырех 28-дневных циклов реидукционной терапии триплетом KPd, пациентам или выполняли АутоТГСК, если они не получали ее в качестве первой линии терапии (подходящие для АутоТГСК), или проводили четыре дополнительных цикла карфилзомиб+помалидомид+дексаметазона (всего восемь циклов) (не подходящие для АутоТГСК). При достижении стабилизации заболевания или лучшего ответа, больных переводили на 28-дневные циклы лечения помалидомидом с или без дексаметазона до прогрессирования. Анализ первых результатов по-

казал, что ответы на KPd были быстрыми, со средним временем достижения наилучшего ответа в течение 2 мес. При медиане наблюдения 16,3 мес., медиана выживаемости без прогрессирования составила 18 месяцев, но с лучшим исходом у пациентов с цитогенетическим профилем стандартного риска, чем у пациентов с высоким риском и у пациентов, которые не получали в первой линии терапии АутоТГСК.

Основываясь на представленных выше результатах, эксперты Американской и Европейской ассоциации трансплантации костного мозга предложили считать вторую АутоТГСК возможным методом лечения любого пациента с первым рецидивом ММ, после первичной терапии, включающей АутоТГСК, но с длительностью ремиссии до рецидива > 18 мес. [46]. Однако эта рекомендация была подготовлена до широкого использования леналидомида в качестве поддерживающей терапии после АутоТГСК-1 до прогрессирования или по крайней мере в течение не менее 2 лет. На сегодняшний день убедительных доказательств определяющей роли повторной АутоТГСК у пациентов, получающих длительно поддерживающую терапию леналидоми-дом после АутоТГСК-1, нет. Однако считается, что АутоТГСК в качестве терапии «спасения» при первом рецидиве является одной из возможных опций, если она не выполнялась ранее. В исследованиях ШМ2009 и ЕМЫ02 использование АутоТГСК у пациентов, которые не получали ее при первой ремиссии, приводило к сходным результатам между теми, кто получал аутоТГСК при первой ремиссии или рецидиве [1]. Проведение АутоТГСК во второй линии является логическим подходом и для пациентов, которые рецидивируют после первичной терапии, включающей в себя АутоТГСК с последующей поддержкой леналидомидом и продолжительностью ремиссии 36 месяцев (!) [47].

Использование повторной индукции является предметом обсуждения, поскольку проспективного исследования по этому вопросу не проводилось. Анализ ретроспективных исследований показывает, что использование реиндукции не приносит пользы для выживаемости [48]. В то же время, режим, не содержащий леналидомид, но включающий ингибитор протеасо-мы, является разумным для тех, кто получал поддерживающую терапию леналидомидом (в исследовании ЕМЫ011 использовалась повторная индукция KPd); однако в случае рецидива, вызванного только биохимическими факторами, возможен переход непосредственно на высокие дозы мелфалана.

Лечение рецидивирующих/рефрактерных форм ММ после двух или более предшествующих линий терапии

Лечение пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получивших две или более предшествующих линий терапии, становится особенно сложным. Леналидомид и бортезомиб часто используются как в первой, так и во второй линии терапии. Моноклональные антитела (например, дара-

тумумаб и элотузумаб) и карфилзомиб также все чаще используются в первых двух линиях терапии. Следовательно, во время второго рецидива все агенты, рассмотренные, но не использованные при первом рецидиве, могут быть назначены снова. И еще один вариант - возможность участия такого пациента в клиническом исследовании.

В несколько исследований фазы 3 были включены пациенты, которые получили две или более предыдущих линий терапии. В случае прогрессирования ММ после лечения бортезомибом и леналидомидом, рассматривается возможность применения помалидоми-да плюс дексаметазона, что основано на результатах рандомизированного исследования MM-003 [49]. 302 пациента были распределены случайным образом для получения помалидомида в комбинации с низкими дозами дексаметазона (группа Pd) или только высокие дозы дексаметазона (группа D). После медианы наблюдения 10,0 мес. mPFS в группе больных, получавших Pd, составила 4,0 мес. (95% CI= 3,6-4,7), в то время как при использовании D - 1,9 мес. (CI= 1,9-2,2).

В последующем, в исследовании ICARIA, эта комбинация (Pd) была дополнена изатуксимабом (Isa-Pd)

[50]. Pd и Isa-Pd были назначены пациентам, ранее получившим две или более линии терапии, включая ле-налидомид и ингибиторы протеасомы. Примечательно, что 284 (92%) из 307 пациентов были рефрактерны к леналидомиду, а 301 (98%) - не восприимчивы к последней линии терапии. При медиане наблюдения 11,6 мес., mPFS (первичная конечная точка) составила 11,5 мес. в группе Isa-Pd и 6,5 мес. - в группе Pd (HR 0,59; 95% CI 0,44-0,81; p=0,0010) (табл. 3). Схема Isa-Pd одобрена для взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получили по крайней мере две предыдущие линии терапии, включая леналидомид и ингибитор протеасомы, и продемонстрировали прогрессирование заболевания на последней линии терапии (рис.1).

В двух исследованиях CANDOR [23] и IKEMA [24], терапия по протоколу Kd была усилена анти^38 моно-клональными антителами - даратумумабом (D-Kd) или изатуксимабом (Isa-Kd). В оба исследования вошли пациенты, которые получили две или более линий предшествующей терапии. Анализ, проведенный в исследовании CANDOR [23], показал отчетливое преимущество выживаемости без прогрессирования при использовании трехкомпонентной схемы D-Kd (HR =0,61; 95% CI=0,45-0,84). Аналогичным образом, в исследовании IKEMA [24] продемонстрированы преимущества в выживании без прогрессирования триплета Isa-Kd перед Kd (HR= 0,48; 95% CI= 0,29-0,78).

Две другие комбинации на основе моноклональ-ных антител также могут эффективно применяться у пациентов с прогрессированием ММ, получивших по крайней мере две предшествующие линии терапии, что подтверждается результатами исследования фазы 2. В рандомизированном исследовании ELOQUENT-3

[51] пациентов с прогрессией ММ, получивших две

предшествующие линии терапии, случайным образом распределили на лечение элотузумабом в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном (Elo-Pd) (n=60), либо помалидомидом в сочетании с дексаметазоном (Pd) (n=57). После 9 месяцев наблюдения mPFS достигла 10,3 мес. в группе Elo-Pd и только 4,7 мес. - в группе Pd (HR= 0,54; 95% CI= 0,34-0,86; p=0,0080) (см. табл. 3).

Во втором исследовании EQUULEUS (MMY1001) [30] оценена эффективность триплета DPd (даратумумаб плюс помалидомид плюс дексаметазон) у 103 пациентов с рецидивирующим и рефрактерным течение ММ, получивших 4 (медиана) предшествующих линии терапии. 71% больных были невосприимчивы как к имму-номодулирующему агенту, так и к ингибиторам проте-асом. При медиане наблюдения 13 мес., mPFS достигла 8,8 мес., а медиана OS - 17,5 мес. Общий ответ составил 60,2%, а при двойной рефрактерности - 57,5%. Эффективность и безопасность DPd были дополнительно подтверждены в исследовании MM-014 фазы 2 (ответ 77,7% при медиане наблюдения 17,2 мес.). У большинства пациентов, получавших лечение DPd в EQUULEUS и MM-014, наблюдалась нейтропения любой степени тяжести, причем 64-77% имели 3/4 степень.

Грани возможностей даратумумаба существенно раздвигаются в связи с получением новой формы - препарата для подкожного введения, показавшему сходную эффективность с препаратом для внутривенного введения. Основанием послужили результаты открытого рандомизированного многоцентрового исследования 3 фазы Columba у пациентов с РРММ. Выделено 2 группы: 1 группа получала даратумумаб в виде длительной внутривенной инфузии (в/в) в стандартном режиме (n=259), 2-я - подкожно (п/к) 1800 мг в аналогичном режиме (n=263) [52,53]. Медиана предшествующих линий терапии была равна 4, при этом 100 % пациентов получали и ингибиторы протеасомы, и им-муномодуляторы, включая двойную рефрактерность; 17 % пациентов, получавших даратумумаб в/в, и 26 % пациентов, получавших даратумумаб п/к, исходно имели высокий цитогенетический риск. При медиане (диапазоне) продолжительности последующего наблюдения 13,7 (0,03-19,4) мес., mPFS была сходной между даратумумабом для п/к введения (5,6 мес.) и дарату-мумабом для в/в введения (6,1 мес.). Медиана OS при подкожном введении составила 28,2 мес. и 25,6 мес. -при в/в способе введения; 12-месячная выживаемость, после 13,7 мес. наблюдения, составила 73,5% и 72,1% соответственно. С практической точки зрения, важным представляется использование фиксированной дозы даратумумаба для п/к введения, которая равна 1800 мг. Причем были тестированы 2 дозы - 1200 мг и 1800 мг. Выяснилось, что при медиане наблюдения 5,2 месяца общий ответ составил 25,0% в группе больных с дозой 1200 мг. При медиане наблюдения 8,3 месяца 42,2% пациентов, получавших даратумумаб в дозе 1800 мг, достигли ответа. Среди респондентов, получавших дозу 1800 мг, многие ответы со временем углубились. Причем установлено, что более высокая концентрация

даратумумаба для п/к введения у пациентов с массой тела < 65 кг не оказывала клинически значимого влияния на эффективность и безопасность препарата.

Таким образом, не требуется рассчитывать индивидуальную дозу даратумумаба исходя из массы тела пациента [54]. Профиль безопасности, как показано в исследовании, сопоставим между даратумумабом для п/к введения и даратумумабом для в/в введения. Частота НЯ, приведших к прекращению лечения, не различалась (8% в группе с в/в и 7% - п/к). Более того, зарегистрировано значимое снижение частоты инфузионных реакций при п/к по сравнению с в/в введением дарату-мумаба. Продолжительность п/к инъекции 3-5 минут, начиная с введения первой дозы, по сравнению с 3-7 часами при применении даратумумаба для в/в введения. Итогом этого исследования может быть очень важный вывод: даратумумаб можно использовать во всех комбинированных схемах терапии подкожно, что существенно снизит нагрузку на медицинский персонал и повысит комплаентность пациента к лечению.

Эффективность подкожной формы даратумумаба подтверждает фаза 3 исследования APOLLO (NCT03180736; EMN14), в котором приняли участие 304 пациента, рефрактерных к леналидомиду и ингибиторам протеасом. 153 пациента получали 28-дневные циклы по схеме помалидомид+дексаметазон (Pd: помалидомид 4 мг внутрь в дни 1-21; дексаметазон 40 мг внутрь в дни 1, 8, 15 и 22 [20 мг для пациентов >75 лет]) и 151 больному схема Pd усилена даратумумабом еженедельно в 1-2 циклах, 1 раз в 2 недели - 3-6 циклы, а затем 1 раз в месяц до прогрессии - группа D-Pd).

Таблица 3

Эффективность лечения больных РРММ, получивших две или более линий предшествующей терапии по

результатам клинических исследований

Причем первые 7 больных получали даратумумаб в/в 16 мг/кг, а остальные подкожно 1800 мг совместно с рекомбинантной человеческой гиалуронидазой (гНиРН20). 33 (11%) пациентов, вошедших в исследование, получили по крайней мере одну предыдущую линию терапии (медиана 2, диапазон 1-5), и 242 (80%) пациентов были устойчивы к леналидомиду. Основной конечной точкой была PFS. Результаты, впервые представлены на ASH-2020 [55]. Медиана выживаемости без прогрессирования при применении D-Pd в целом была гораздо выше, чем Pd (12,4 мес. против 6,9 мес.

0,63; 95% С1= 0,47-0,85; р=0,0018). Риск прогрессии или смерти снижен на 37%. Среди больных, рефрактерных к леналидомиду, mPFS - 9,9 vs. 6,5 мес.; HR= 0,63). Число качественных ответов (>ПО) для D-Pd против Pd составило 24,5% и 3,9%; >ОхЧО - 51,0% и 19,6%. Триплет оказался высоко эффективен у больных с 2-3 линиями предшествующей терапии (HR= 0,66) и при высоком цитогенетическом риске (HR= 0,85). Наиболее распространенными нежелательными явлениями 3-4 ст. тяжести в группе D-Pd и Pd были нейтропения (68% против 51%), лейкопения (17% против 5%), лимфопе-ния (12% против 3%), фебрильная нейтропения (9%

против 3%) и пневмония (13% против

Частота

инфузионных реакций при использовании подкожного даратумумаба была низкой (6%, все 1-2 ст.), у 2% больных наблюдались реакции в месте инъекций (все 1 ст.). Показатели прекращения лечения из-за тяжелых нежелательных явлений в группах больных были сходными - 2%, Pd - 3%).

n mPFS, мес. (95% CI) *HR (95% CI) *, p

ICARIA - - 0,9 (0,44-0,81); 0,001

Pd группа 153 6,5 (4,5-8,3)

Isa-Pd группа+ 154 11,5 (8,9-13,9)

ELOQUENT-3 0,54 (0,34-0,86); 0,0078

Pd группа 57 4,7 (2,8-7-2)

Elo-Pd группа 60 10,3 (5,6 - NE)

EQUULEUS 103

D-PD группа 8,8 (95% CI= 4,6-15,4)

STORM 122 3,7 (95% CI= 3,0-5,3)

Sd группа

DREAMM-2 NA

Belantamab 2,5 мг/кг группа 97 2,9 (95°% CI =2,1-3,7)

Belantamab 3,4 мг/кг группа 99 4,9 (95% CI= 2,3-6,2)

KarMMa 128 -

Ide-cel группа 8,8 (95% CI =5,6-11,6)

Примечание.Elo-Pd=элотузумаб+помалидомид+дексаметазон.HR=соотношениерисков.Ide-cel=идеmбтагена виклейсел. Isa-Pd=изатуксимаб+помалидомид+дексаметазон. ЫЛ=не доступно. ЫЕ=не оценивалось. Pd= помалидомид+дексаметазон. PFS=беспрогрессивная выживаемость. Sd=селинексор+дексаметазон. (95% С1) дано для двух групп лечения в каждом исследовании. ^Один пациент в группе изатуксимаб плюс помалидомид плюс дексаметазон ранее получал даратумумаб, но не был невосприимчив к нему.

Результативность Pd, как сообщили R.C. Baz et а1., можно повысить добавлением циклофосфамида. Авторы представили данные исследования 2 фазы, в котором оценивалась эффективность помалидо-мида плюс циклофосфамида плюс дексаметазона (PCd) в сравнении с Pd. Медиана выживаемости без прогрессирования при применении PCd составила 7-9 мес. по сравнению с 4-6 мес. для подгруппы пациентов, получавших только помалидомид плюс дексаметазон [56].

Новые лечебные опции для больных ММ с ре-цидивом/рефрактерностью или получивших 2 и более линии предшествующей терапии

Прогноз пациентов с Мм, рефрактерной к ингибиторам протеасомы, иммуномодулирующим агентам и анти-CD38 моноклональным антителам вызывает озабоченность. Для пациентов с ММ, которые резистентные и/или не переносят ингибиторы про-теасомы и иммуномодуляторы (бортезомиб и лена-лидомид) или получили > 3 линий терапии, включая ингибиторы протеасом и иммуномодуляторы, введен термин - «двойная рефрактерность» [3,57]. Медиана общей выживаемости этой категории больных не выше 11,2 мес., а медиана беспрогрессивной выживаемости - 5 мес. [57,58]. При рефрактерности к 2 различным ингибиторам протеасомы и 1 имму-номодулятору или 1 ингибитору протеасомы и 2 различным иммуномодуляторам у больного устанавливают «тройную рефрактерность». Следует обратить внимание на то, что к «тройной рефрактерност» теперь уже отнесли пациентов с ММ, рефрактерных к ингибиторам протеасомы, иммуномодуляторам и анти-CD38 моноклональным антителам [57,58]. Медиана общей выживаемости при этом не более 9,2 мес. [59]. У пациентов, невосприимчивых к 2 инги-

биторам протеасомы, 2 иммуномодулирующим препаратам и анти-CD38 моноклональным антителам устанавливают пента-рефрактерность, при которой медиана OS составляет всего 5,6 месяцев

В связи с тем, что в настоящее время в первой линии терапии больных ММ используется дарату-мумаб, то при первом рецидиве могут возникнуть сложности при выборе программы терапии. Кроме того, следует иметь ввиду возможность развития резистентности к даратумумабу. Механизмы резистентности к даратумумабу до конца не изучены. Имеются ограниченные данные о результатах лечения пациентов с рецидивом после терапии на основе даратумумаба в первой линии. Для пациентов, не получавших леналидомид (например, получавших Dara-VMP или Dara-VTD+аутоТГСК), разумными вариантами являются комбинации, содержащие лена-лидомид плюс ингибиторы протеасом (KRd или ^ или VRd) или другой класс моноклональных антител, таких как элотузумаб (Е1о^) (Рис. 2).

Среди дублетов Й является вариантом, но эффективность в условиях резистентности к даратуму-мабу неизвестна. Для пациентов, прогрессирующих на Dara-Rd (невосприимчивых как к леналидомиду, так и к даратумумабу), вариантами являются комбинации на основе ингибиторов протеасом, такие как И и РотЛ^, но об их активности в этих условиях известно мало. SVd является другим вариантом (но только 6% пациентов ранее принимали дарату-мумаб в бостонском исследовании), основанном на другом механизме действия селинексора (HR для PFS в небольшой подгруппе пациентов, рефрактерных к даратумумабу [п = 17], составило 0,49 против Vd). Можно рассмотреть другие комбинации, такие как VenVD (в случае выявления ^11;14), карфилзо-миб, помалидомид дексаметазон (КPd), или карфил-

Рис. 2. Вторая линия терапии после даратумумаб-содержащих режимов терапии

а б

Рис. 3. Общая (а) и беспрогрессивная (б) выживаемость пациентов с РРММ, получавших даратумумаб в монорежиме.

1,06 1,04 1,02 1,00 0,98 0,96 0,94 0,92 0,90 0,88 0,86 0,84 0,82 0,80 0,78

Survival Function о Complete -«-Censored

Me OB не достигнута

Время, мес

Me БПВ 17, 8 мес

Время, мес

зомиб, циклофосфамид и дексаметазон (KCyd); VCd или VMP также могут быть вариантами; режим, не содержащий ингибиторов протеасомы, с монокло-нальными антителами - Elo-Pd, хотя в исследовании ELOQUENT-3 очень немногие пациенты ранее получали даратумумаб. Есть некоторые доказательства того, что повторное лечение даратумумабом или продолжение лечения даратумумабом в рамках следующей линии терапии может быть эффективным (Рис. 2) [26,32,33,39,51,56].

При рефрактерных формах ММ, агрессивном течении заболевания, экстрамедуллярных плазмоци-томах или плазмоклеточном лейкозе предлагается использовать интенсивные химиотерапевтические комбинации, такие как бортезомиб плюс дексаме-тазон плюс талидомид плюс цисплатин плюс доксо-рубицин плюс циклофосфамид плюс этопозид (VDT-PACE) [60].

В двух исследованиях 2 фазы (GEN501 и SIRIUS) при рецидивах/рефрактерных формах ММ, двойной рефрактерности, применялся даратумумаб в монорежиме [61-63]. Суммарно в исследования были включены 148 пациентов различного возраста, в том числе > 75 лет (11%), c высоким цитогенетиче-ским риском, с числом линий предшествующей терапии от 2 до 14 (медиана 5), больные с установленной двойной рефрактерностью (87%). Более того, в оба исследования вошли пациенты с экстрамедуллярными плазмоцитомами (у 12% > 1), больные рефрактерные к карфилзомибу (39%) и помалидомиду (55%), т.е. с тройной и четверной рефрактерностью. Согласно комбинированному анализу двух исследований, общий ответ составил 31,1% (> По - 4,7%), медиана продолжительности ответа - 7,6 мес., медиана выживаемости без прогрессии - 4,0 мес., а у ответивших больных - 15 мес. Несмотря на тяжесть ММ, медиана общей выживаемости составила 20,5 мес.

Нами также оценена эффективность примене-

ния даратумумаба в монорежиме в дозе 16 мг/кг у больных с РРММ [5]. Даратумумаб вводился в дозе 16 мг/кг в виде внутривенной (в/в) инфузии после разведения 0,9 % раствором натрия хлорида: еженедельно - 1-8 неделя, 1 раз в 2 недели - 9 - 24 недели и в последующем (с 25 недели) один раз в месяц до прогрессии или неуправляемой токсичности. Медиана числа предшествующих линий терапии составила 5 (диапазон 3-6). У 40% больных была установлена двойная рефрактерность к ингибиторам протеасомы и иммуномодулирующим препаратам. Частота общего ответа на даратумумаб составила 50%, включая 20% больных, достигших очень хорошей частичной ремиссии. У 10% больных получена полная ремиссия.

При периоде наблюдения за больными от 6 до 32 мес. (медиана 15 мес.), медиана общей выживаемости не достигнута, а медиана выживаемости без прогрессии - 17,8 мес. (Рис. 3).

Что касается пациентов с нарушением функции почек, то важно отметить, что в процессе лечения даратумумабом, наблюдалось улучшение функции почек. Так, у двух пациентов перед началом применения даратумумаба, клиренс креатинина < 30 мл/ мин. В процессе терапии у одного больного удалось добиться ОхЧР, при этом клиренс креатинина увеличился более, чем в 3 раза и составил 70 мл/мин, т.е. зарегистрировано восстановление функции почек. У второго больного, с тройной рефрактерностью, при использовании даратумумаба клиренс креати-нина повысился с 20 мл/мин до 40 мл/мин [5].

В исследовании ELOQUENT-3 фазы 2 элотузумаб в сочетании с помалидомидом и дексаметазоном (EPd) продемонстрированы значительные преимущества PFS по сравнению применением дуплета Pd у пациентов с рефрактерностью к леналидомиду и ингибиторам протеасомы, при двойной рефрактер-ности [51]. 84-90% пациентов имели заболевание, рефрактерное к леналидомиду, и 78-82% - реф-

рактерное к ингибиторам протеасомы; у 68-72% больных выявлена двойная рефрактерность. У пациентов, получавших EPd, риск прогрессирования заболевания или смерти был снижен на 46%, а mPFS примерно в два раза выше, чем при применении Pd; преимущества PFS сохранялись у пациентов с двойной рефрактерностью, а также при высоком риске. Примечательно, что добавление элотузумаба к Pd не приводило к увеличению частоты нейтропении, инфекций или нежелательных явлений 3/4 степени. На основании этих данных, исследователи утверждают, что схема EPd представляет собой эффективный вариант лечения с обнадеживающей переносимостью для пациентов, подвергшихся воздействию или невосприимчивых к леналидомиду и бортезомибу.

Как обсуждалось ранее, панобиностат в сочетании с бортезомибом плюс дексаметазоном, на основе результатов исследования фазы 3 PANORAMA 1, может применятся в первом рецидиве [21]. Исследование фазы 2 PANORAMA 2 показало, что паноби-ностат эффективен в том числе, при устойчивости к бортезомибу, примерно, в 25% случаев [64]. Поэтому, когда пациенты с ММ прогрессируют на ингибиторах протеасомы, а доступных терапевтических вариантов нет, добавление панобиностата к Vd может быть полезным.

В исследовании фазы 2 STORM у пациентов, ранее получавших (в монорежиме или в комбинированных схемах) бортезомиб, карфилзомиб, леналидомид, помалидомид, даратумумаб или алкилирующие агенты и наблюдалась рефрактерность к одному ингибитору протеасомы, иммуномодулятору и да-ратумумабу (тройная рефрактерность), был использован селинексор в комбинации с дексаметазоном [65]. В исследование вошло 122 пациента, в том числе 65 (53%) с цитогенетическими аномалиями высокого риска (del(17p)/p53, t(4;14), t(14;16), 1q21. Число линий предшествующей терапии колебалось от 3 до 18 (медиана 7). У 117 (96%) больных зарегистрирована тройная рефрактерность. По результатам исследования частичный ответ или лучше был установлен у 32 (26%) больных, mPFS составила 3,7 мес. (см. табл. 3), а медиана общей выживаемости - 8,6 мес. Среди больных ММ с рефрактерностью, общий ответ составил 25,3%, медиана продолжительности ответа - 3,8 мес. Одной из проблем, возникающей при применении селинексора, является его профиль безопасности: около 25% пациентов испытывали усталость 3 ст., наблюдалась желудочно-кишечная токсичность и тромбоцитопения, хотя эти побочные эффекты достаточно управляемы изменениями дозового режима и частоты назначения селинексора в поддерживающей терапии.

В исследовании 2-й фазы изучалось применение венетоклакса в комбинации с карфилзомибом/ дексаметазоном у пациентов с РРММ, получавших от 1 до 3 предыдущих линий терапии и ранее не подвергавшихся воздействию карфилзомиба [66].

Из 49 включенных в исследование пациентов 57% были рефрактерны к ингибиторам протеасомы, 73% были рефрактерны к иммуномодуляторам и у 45% выявлена двойная рефрактерность. Общий ответ составил 75%, при этом 42% пациентов достигли, по крайней мере, ПО, а 60% - не менее, чем, очень хорошего частичного ответа. Преимущество венетоклакса в комбинации с карфилзомибом/дек-саметазоном было зарегистрировано во всех анализируемых подгруппах, включая рефрактерность к ингибиторам протеасомы, иммуномодуляторам и двойную рефрактерность, а также у пациентов с высоким или стандартным цитогенетическим риском. У всех пациентов с t(11;14) ответ был выше. При медиане наблюдения 11,8 месяцев mPFS еще не была достигнуты.

Мелфлуфен (мелфалан флуфенамид) - представляет собой цитотоксическое средство, усиленное пептидазой с целевой доставкой к опухолевым клеткам мелфалана. Это первый в своем классе ли-пофильный алкилатор, конъюгированный с пептидами, который доставляет непосредственно в клетки ММ цитотоксический препарат [67] Препарат в комбинированных схемах рекомендован больным с рецидивирующей или рефрактерной ММ, которые получили по крайней мере 4 предшествующие линии терапии и рефрактерны к ингибитору про-теасомы, иммуномодулятору и анти-CD-38 монокло-нальному антителу. Эффективность мелфлуфена в сочетании с дексаметазоном протестирована в фазе 1/2 O-12-M1 исследовании [68] у пациентов с РРММ, которые получили >2 предшествующих линии терапии (включая леналидомид и бортезомиб) и были рефрактерными к последней линии терапии. Ответ составил 31%, контроль над опухолевым процессом получен у 49% больных. Медиана длительности ответа равнялась 8,4 месяца. Медиана PFS и OS составила 5,7 месяца и 20,7 месяца соответственно. Наиболее распространенными побочными событиями 3 или 4 ст. тяжести были тромбоцитопения (у 62% пациентов) и нейтропения (у 58% пациентов). Недавно завершено исследование HORIZON [69], в котором оценивалась эффективность мелфлуфена с дексаме-тазоном у пациентов, рефрактерных к помалидоми-ду, даратумумабу или к обоим препаратам. Из 157 пациентов (медиана 5 линий предшествующей терапии), вошедших в исследование, 119 (76%) были с тройной рефрактерностью, у 55 (35%) диагностировано экстрамедуллярное заболевание, а 92 (59%) были рефрактерны к предшествующей линии терапии, содержащей алкилирующие агенты. Общий ответ составил 29%, из них 26% - среди пациентов с тройной рефрактерностью. Медиана продолжительности ответа равнялась 5,5 мес., mPFS - 4,2 мес., медиана OS - 11,6 мес. (медиана наблюдении - 14 мес.). Мелфлуфен с дексаметазоном хорошо зарекомендовал себя при высоком цитогенетическом риске, экстрамедуллярной болезни, у пациентов, получавших

или рефрактерных к алкилирующим агентам. В исследовании фазы 1/2 ANCHOR мелфлуфен плюс дек-саметазон назначался в комбинации с бортезоми-бом или даратумумабом пациентам, рефрактерных к иммуномодуляторам, ингибиторам протеасомы или двойной рефрактерности [70]. Выявлен 100% ответ в случае комбинации мелфлуфена с бортезо-мибом (n=5) и 82% - в комбинации с даратумумабом у пациентов, которые завершили по крайней мере 2 цикла терапии (n=11). Профили безопасности для обеих комбинаций были управляемыми, и наиболее распространенные НЯ включали тромбоцитопению, нейтропению, анемию и пневмонию.

Таким образом, возможные комбинации, которые могут быть использованы у тяжело предле-ченных больных ММ: мелфлуфен + дексаметазон, мелфлуфен + бортезомиб, мелфлуфен + бортезомиб + даратумумаб, мелфлуфен + даратумумаб.

Новым модулятором цереблона E3 комплекса убиквитинлигазы является ибердомид, который обладает цитотоксической и иммуностимулирующей активностью у пациентов с ММ [71]. Доклинические исследования показали, что ибердомид обладает активностью у пациентов, рефрактерных к терапии иммуномодуляторами. В многоцентровом исследовании фазы 1b/2a ибердомид плюс дексаметазон были назначены пациентам с РРММ, которые ранее получили не менее 2 линий терапии, включая иммуномодуляторы и ингибиторы протеасомы. 66 пациентов, включенных в исследование, получили 5 (медиана) предшествующих линий терапии, и у всех пациентов прогресс наступил на или в течение 60 дней после их последней терапии. Ибердомид/дек-саметазон хорошо переносились, и только 6 пациентов прекратили терапию из-за НЯ. Нейтропения 3/4 степени, анемия и тромбоцитопения наблюдались у 29%, 24% и 12% пациентов соответственно. Инфекции 3/4 степени были зарегистрированы у 26% пациентов. Ответы возникали на ранних стадиях и были длительными, при этом 30% пациентов оставались на терапии на момент анализа. Из 59 обследованных пациентов 32,2% достигли ответа, 49,2% продемонстрировали клиническую пользу (минимальный ответ или лучше) и 84,7% достигли контроля над заболеванием. Эффективность была одинаковой у пациентов с рефрактерностью к им-муномодуляторам, даратумумабу и помалидомиду. Трансляционные исследования ибердомида показали дозозависимую и экспозиционно-зависимую активность, что привело к увеличения дозы выше 1 мг. В исследовании Amatangelo M. et al. [72] вызывает повышенный интерес тот факт, что фармако-динамическая активность ибердомида не зависела от предшествующей рефрактерности к иммуномо-дуляторам, что подтверждает потенциальную роль этого средства в лечении пациентов, рефрактерных к леналидомиду или помалидомиду.

Новые лечебные опции для лечения рецидивов/

рефрактерных форм множественной миеломы (> тройная рефрактерность), на которые следует обратить внимание: коньюгаты моноклональных антител, CAR-T клеточная терапия и биспецифические антитела.

Антиген созревания В-клеток (ВСМА; также известный как TNFSRS17) представляет собой трансмембранный белок, лишенный сигнального участка и содержащий богатые цистеином внеклеточные домены. ВСМА задействован в патогенезе множественной миеломы и вместе с двумя родственными рецепторами BAFF-R и ТАС1 является критически важным регулятором пролиферации и выживания В-клеток, определяющим их созревание и диффе-ренцировку в плазматическую клетку. Плотность экспрессии ВСМА на опухолевых миеломных клетках существенно выше, чем на нормальных плазматических клетках, поэтому ВСМА является специфическим антигеном-мишенью множественной миеломы. Иммунологически обоснованная терапия, направленная на ВСМА, обещает независимость от генетической неоднородности и генетического риска, даже у пациентов с множественной миеломой без других вариантов лечения [73]

Белантамаб мафодотин — конъюгат гуманизированного моноклонального антитела, тарге-тированного на В-клеточный антиген созревания (ВСМА) и нагруженного цитотоксическим мономе-тилауристатином фенилаланином (MMAF) — аналогом ауристатина, оказывающего антимитотическое действие посредством разрушения микротрубочек. Белантамаб мафодотин связывается со всеми CD138+ и ВСМА+ клеточными линиями множественной миеломы, обеспечивая таргетную доставку MMAF, который, после интернализации, связывается с тубулином и ингибирует его полимеризацию, что приводит к блокировке фазы G2/M клеточного цикла и индуцирует апоптоз злокачественных клеток путём активации каспаз 3,7 и 8 [74]. В исследовании DREAMM-1 фазы 1 оценивали безопасность и эффективность белантамаба у пациентов с рецидивами/рефрактерными формами ММ. Была определена оптимальная доза (3,4 мг/кг), которая назначалась в течение 16 циклов лечения. В часть 2 этого исследования были включены 35 пациентов с рецидивами/рефрактерными формами ММ после трансплантации стволовых клеток, алкилирующих препаратов, ингибиторов протеасом и иммуномо-дуляторов. Использовалась рекомендуемая доза. Четырнадцать из этих пациентов ранее получили более 5 линий терапии. При медиане наблюдения 12,5 месяцев общая частота ответов (ЧОО) составила 60% (включая 2 строгих полных ответа и 3 полных ответа). Ответы были длительными и углублялись с течением времени, при этом медиана продолжительности ответа и PFS составили 14,3 месяца и 12 месяцев соответственно. У пациентов, которые были рефрактерны как к ингибиторам протеасом,

так и иммуномодуляторам, ЧОО составила 56%, а медиана выживаемости без прогрессирования - 7,9 месяцев. У пациентов, ранее не получавших дарату-мумаб, ЧОО составила 71,4%, а mPFS - 15,7 месяцев [75,76]. Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом белантамаба мафодотина, были тромбоцитопения (63%), нарушение зрения (51%) и кашель (40%). В целом, снижение дозы из-за НЯ произошло у 66% пациентов и чаще всего было вызвано ухудшением зрения. В общей сложности у 10 (29%) пациентов наблюдались реакции, связанные с инфузией, во время первой дозы. Тромбоцитопения продолжалась в среднем 8 дней и привела к 1 прекращению лечения и 7 снижениям или перерывам в приеме препарата. Нарушения со стороны роговицы включали затуманенное зрение, сухость глаз и светобоязнь и были зарегистрированы у 69% пациентов; 54% имели степень 1/2. Эти события продолжались в среднем 35 дней и привели к снижению дозы или перерывам в приеме у 46% и 49% пациентов соответственно. При медиане наблюдения 32,6 месяца все пациенты достигли очень хорошего частичного ответа или выше, а расчетная mPFS составила 17 месяцев. Средний интервал без лечения составил 16,9 месяца, и 2 пациента продолжали лечение в ПО без дополнительной терапии более 20 месяцев.

В рамках продолжающегося исследования DREAMM-2 фазы 2 [77,78] оценена эффективность двух разовых доз белантамаба мафодотина (2,5 мг/ кг [n=97] и 3,4 мг/кг [n=99]). В исследование вошло 196 пациентов с множественной миеломой c числом линий предшествующей терапии более 4, с тройной рефрактерностью (рефрактерных к ингибиторам протеасом, иммуномодуляторам и анти-CD38 моно-клональному антителу). Общая частота ответов составила 31% для дозы 2,5 мг/кг и 34% для дозы 3,4 мг/кг. Причем ЧОО не зависела от числа линий предшествующей терапии и степени рефрактерности. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 2,9 мес. в группе 2,5 мг/кг и 4,9 мес. в группе 3,4 мг/кг (см. табл. 3) [78]. Наиболее распространенными нежелательными явлениями 3 или 4 ст. тяжести были кератопатия, тромбоцитопения и анемия. Обращает на себя внимание тот факт, что в исследовании DREAMM-1, при использовании белантамаб мафодотина в дозе 3,4 мг/кг медиана выживаемости без прогрессирования была более длительной (12 мес.) по сравнению с исследованием DREAMM-2 (4,9 мес.). Однако в первом исследовании меньше было пациентов с устойчивостью к анти-CD38 монокло-нальным антителам, чем во второй фазе исследования [79].

Еще один чрезвычайно эффективный лечебный подход, зарекомендовавший себя у тяжело пред-леченных больных ММ, - CAR-T клеточная терапия (Chimeric Antigen Receptor T-Cell, или T-клетки с химерным антигенным рецептором), которая объеди-

няет три типа терапии: клеточная терапия, иммунотерапия и генная терапия [80,81]. Речь идет о новой терапевтической парадигме, которая позволяет индивидуально подобрать лечение тяжело пред-леченным больным ММ. Как указывалось выше, плотность экспрессии BCMA на миеломных клетках существенно выше, чем на нормальных плазматических клетках. BCMA необходим для выживания дол-гоживущих плазматических клеток костного мозга. Причем важно то, что большинство других клеток не экспрессирует BCMA. Профиль экспрессии делает BCMA хорошим кандидатом в качестве мишени для CAR-T клеточной терапии. Терапия CAR-Т клетками является сложным процессом с несколькими стадиями: аферез лейкоцитов пациента; генетическая модификация Т-лимфоцитов в лаборатории; размножение модифицированных Т-клеток (экспансия в среде, обогащенной цитокинами); контроль качества клеточного препарата; криоконсервация; подготовка пациента (предварительная химиотерапия); инфузия; мониторинг.

Суть CAR-T -клеточной терапии заключается в извлечении T-лимфоцитов из организма пациента посредством афереза — технологии, которая позволяет разделить кровь на компоненты и получить определенное количество лимфоцитов. Затем проводится их модификация вирусными векторами для экспрессии специфического CAR, чтобы они могли распознать и атаковать опухолевые клетки. Обязательным этапом является обогащение Т-клеток, которое выполняется до генетических модификаций с помощью вирусной или невирусной системы доставки генов. Затем проводится иммунофеноти-пический анализ для определения цитокинового и цитолитического профиля CAR-Т-клеток. Позитивные CAR-Т-клетки отбирают для размножения ex vivo в сосуде биореактора, содержащем среды, обогащенные факторами роста [82]. Когда необходимое количество будет получено, проводится возврат Т-клеток CAR пациенту, где они пролиферируют и нацеливаются на ММ-клетки.

CAR-модифицированные Т-клетки не требуют эндогенной активации или иммуностимулирующих сигналов и способны эффективно идентифицировать, связывать и лизировать опухолевые клетки. Для лечения пациентов с ММ был разработан ряд CAR-T-клеточных препаратов, и некоторые из них демонстрируют глубокие и длительные ответы даже у пациентов, получавших интенсивное предварительное лечение. То есть это метод лечения, основанный на использовании собственных клеток пациента для разрушения опухолевых клеток. Гематологические опухоли, возникающие вследствие патологического изменения или злокачественного перерождения B-лимфоцитов, имеют общий признак — они экспрессируют на своей поверхности белок или антиген CD19. При развитии опухоли лимфоциты не могут распознавать антиген и, вследствие это-

го, не могут атаковать и препятствовать размножению опухолевых клеток. Как, оказалось, используя генную инженерию, можно перепрограммировать лимфоциты и ввести в них генную информацию, чтобы эти клетки экспрессировали на поверхности химерный антигенный рецептор, или CAR-T, который будет распознавать опухолевый антиген (CD19) и разрушать злокачественные клетки [83]. Этапы ведения больных включают переходную терапию до момента готовности CAR-T-клеток для инфузии. Индивидуально подобранная переходная химиотерапия проводится для контроля заболевания в течение 2-4 недель изготовления препарата [84]. Целью является максимально увеличить контроль заболевания, не ухудшая функцию органов и не вызывая токсичности, которые могут стать причиной того, что пациент не будет соответствовать критериям получения инфузии или не сможет перенести токсичность при возможном развитии синдрома выброса цитокинов (СВЦ). Интенсивность и состав переходной терапии определяются с учетом заболевания, предшествующей терапии, времени до планируемой инфузии, уже имеющейся токсичности.

Преимущество CAR-T-клеток по сравнению с обычными аутологичными Т-клетками заключается в том, что они могут идентифицировать антигены независимо от главного комплекса гистосовмести-мости. Антигены CD138, CD56, CD38 высоко экспрес-сируются на клетках множественной миеломы и также могут использоваться в качестве мишени для лечения CAR-T-клетками.

К препаратам на основе CAR-T-клеток, относятся идекабтагена виклейсел, орвакабтаген аутолейцел и цилтакабтаген аутолейцел, которые используются для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ММ. Эти препараты изготавливаются из аутологичных клеток, полученных от пациента методом афереза, и содержат химерный антигенный рецептор (CAR), действие которого направлено на ассоциированный с заболеванием линейный антиген (BCMA для множественной миеломы). Трансген CAR внедряется в клетки с использованием ретро-вирусного или лентивирусного вектора с дефектом репликации и содержит костимулирующую молекулу. Ранние клинические испытания CAR-Т клеточной терапии показали обнадеживающие результаты при множественной миеломе.

В исследовании фазы 1 использовался идекаб-таген виклейсел (ide-cel), который представляет собой T-клеточную иммунотерапию, направленную на антиген созревания B-клеток (BCMA), генетически модифицированный аутологичный химерный антигенный рецептор (CAR), показанный для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой после 4 или более предшествующих линий терапии, включая иммуномодулирующие средства, ингибиторы протеасом и моноклональные антитела против

CD38 [85]. В общей сложности 26 (79%) пациентов, получающих CAR-Т клеточную терапию, были рефрактерными как к ингибитору протеасомы, так и к иммуномодулирующему агенту; шесть (18%) пациентов были рефрактерны к бортезомибу, карфил-зомибу (индивидуально или в комбинированных схемах). У 45% больных заболевание высокого риска. С целью достижения лимфодеплеции пациенты получали флударабин и циклофосфамид до приема идекабтагена виклейцела. Лимфодеплеция как выяснилось, является важным этапом, так как создает «благоприятное» окружение для экспансии и выживания CAR-T-клеток in vivo (кратковременно снижает количество Т-супрессоров; повышает доступность гомеостатических цитокинов; увеличивает иммуногенность опухоли и снижает иммуносупрес-сию) [86,87].

У 33 обследованных пациентов, получавших идекабтаген виклейцел в дозах от 50 х 106 до 800 х 106 CAR-T-клеток, ЧОО составила 85% (ПО - 45%; сПО - 36%), и ответы часто возникали уже к концу 1 мес., в том числе в местах экстрамедуллярного поражения. Ответы были длительными, с медианой 10,9 месяцев, и часто углублялись с течением времени. Более высокие дозы идекабтагена виклей-села сопровождались лучшим ответом. Для пациентов, получивших не менее 150х106 CAR-Т клеток, медиана выживаемости без прогрессии составила 11,8 месяцев. Шестнадцать пациентов были МОБ-отрицательными, и после медианы наблюдения 11,3 месяца у 14 пациентов наблюдались длительно сохраняющиеся ответы [85]. Наиболее частые нежелательных явлений, наблюдаемые при терапии идекабтагеном виклейцелом, носили гематологический характер и, как полагали, были в первую очередь связаны с лимфодеплетирующей химиотерапией. Синдром высвобождения цитокинов был зарегистрирован у 76% пациентов (70% 1/2 степени) и имел среднее время начала 2 дня и среднюю продолжительность 5 дней. СВЦ был успешно купирован с помощью тоцилизумаба или глюкокортико-идов, ни один из которых, по-видимому, не оказывал негативного влияния на экспансию CAR-T-клеток. Неврологические осложнения и инфекции имели место у 42% пациентов, получавших идекабтаген виклейцел.

В исследовании фазы 2 (KarMMa) принимали участие 140 пациентов РРММ, из которых 128 (91%) получили идекабтаген виклейсел при целевом уровне CAR-T-клеток 150-450х106 [88]. Все пациенты ранее получили не мене трех линий терапии, включая им-муномодулирующее средство, ингибитор протеасо-мы и антитела к CD38. 107 (84%) из 128 пациентов были с тройной рефрактерностью, и все были невосприимчивы к последнему режиму терапии. При медиане наблюдении 13,3 мес. и при целевых уровнях дозы CAR-Т-клеток (150, 300 и 450x106), общая частота ответа составила 73,4% (включая 33% пол-

ных ответов или лучше), медиана выживаемости без прогрессирования - 8,8 месяцев (табл. 3). Отрицательный статус по МОБ (10-5) был подтвержден у 79 % больных. Общие побочные эффекты включали нейтропению, анемию, тромбоцитопению и СВЦ. Продолжающееся исследование 3-й фазы КагММа-3 напрямую сравнивает идекабтаген виклейцел со стандартными схемами триплетной терапии у пациентов с РРММ и прольет дополнительный свет на роль этого средства в лечении прогрессирующего опухолевого заболевания [89].

Цилтакабтаген аутолейцел (ака се1/цилта-цел, JNJ-4528) — еще один препарат Т-клеточной терапии химерного антигенного рецептора (CAR-T), направляемой антигеном созревания В-клеток (ВСМА). Сконструированный химерный рецептор содержит два вСМА-связывающих эпитопа (для повышения авидности), костимулирующий 4-1ВВ и сигнальный домен CD3?. Безопасность и эффективность цилтакабтагена аутолейцела, в исследовании 1Ь/2 CARTITUDE-1 ДОСГ03548207), оценена у 97 пациентов (58,8% мужчин; средний возраст 61,0 лет [диапазон 43-78]) с РРММ (29 в фазе 1Ь; 68 в фазе 2) [90-92]. Медиана продолжительности наблюдения составила 8,8 месяца (диапазон 1,5-20,4). Пациенты получили в среднем 6 предшествующих линий терапии (диапазон 3-18); 83,5% - 5 линий терапии, у 87,6% больных выявлена тройная рефрактерность, у 41,2% - пента-рефрактерность и 97,9% больных были рефрактерными к последней линии терапии. Для лимфодеплеции использовали циклофосфа-мид 300 мг/м2 + флударабин 30 мг/м2 в течение 3 дней. Цилтакабтаген (медиана 0,73 х106 CAR+ жизнеспособных Т-кл/кг) вводили в виде однократной инфузии. В фазу 1Ь вошло 29 больных с медианой предшествующих линий 5 (3-18); 76% получили 5 предшествующих линии терапии, у 86% больных выявлена тройная, у 31% - пента-рефрактерность и у 97% больных была рефрактерность к последней линии терапии [90,91].

Согласно опубликованным результатам исследования, ЧОО (первичная конечная точка) составила 100% (95% С1 88,4-98,3), с высокой частотой строгих полных ответов - 86% (95% С1 45,2-65,8), очень

хороших частичных ответов и выше - 97,0% (95% CI 22,9-42,2). У всех пациентов было достигнуто снижение уровня М-белка. Медиана времени до первого ответа составило 1,0 мес. (диапазон 0,9-5,8; 80,4% <1,0 месяца), а медиана времени до полного ответа или лучше составило 1,8 мес. (диапазон 0,9-12,5; 74,1% <3,0 месяца); ответы углублялись с течением времени. При наблюдении за больными в течение 2 лет ответ у большинства больных сохранялся (табл. 4) [90-92]. ОхЧО и глубина ответа не зависели от экспрессии BCMA на миеломных клетках на исходном уровне. Медиана продолжительности ответа не была достигнута. На 64-м ASH Usmani S.Z. [93] представлены обновленные данные. У пролеченных пациентов общий показатель ответа составил 98%. Частота полных ответов составила 78% (95 % CI 68,8-86,1) при 18-месячном периоде наблюдении и 83% - при 22-месячном. Медиана продолжительность ответа составила 21,8 месяца.

Из 61 пациентов, оцениваемых по МОБ-статусу, 91,8% были МОБ-отрицательными при чувствительности 10-5. Отрицательный МОБ-статус сохранялся в течение > 6 месяцев у 44,3% (27/61) человек и >12 месяцев у 18% (11/61) человек. Показатели 6-месячной выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) составили 87,4% (78,992,7) и 93,8% (86,7-97,2) соответственно; медиана PFS и OS не достигнута [90-93]. Cilta-cel снизил риск прогрессии и смерти на 85% (HR =0,15; 95% CI= 0,080,29; p<0,0001) и риск смерти на 80% (HR= 0,20, 95% CI =0,09-0,41; p<0,0001). Показатели PFS и OS за 18 месяцев составили 66,0% (95% CI =54,9-75,0) и 80,9% (95% CI= 71,4-87,6) соответственно. У больных, достигших сПО 2-летняя PFS составила 71,0 % (95 % CI= 57,6 - 80,9), медиана не достигнута (95 % CI= 25,2 - НО). 18-месячные показатели PFS у пациентов, достигших устойчивого негативного МОБ-статуса в течение >6 месяцев и >12 месяцев, составили 96,3% (95% CI= 76,5-99,5) и 100% соответственно. У 60,5 % пациентов через 2 года по-прежнему не наблюдалось прогрессирования заболевания. 2-летняя OS составила 74,0 % (95% CI =61,9 - 82,7), медиана ОВ не достигнута (95% CI =27,2 - НО).

Таблица 4

Глубина ответа в разные сроки наблюдения за больными ММ, получивших CAR-T- клеточную терапию

Наилучший ответ за все время проведения исследования Медиана (1 год наблюдения) Медиана (2 года наблюдения)

сПО, % 67%% 83%%

После инфузии сПй-се! во время исследования произошел 21 смертельный случай: 0 в течение первых 30 дней, 2 в течение 100 дней и 19 более чем через 100 дней после инфузии. Десять смертей были вызваны прогрессированием заболевания, 6 были связаны с лечением (по оценке исследователя) и 5

были вызваны НЯ, не связанными с лечением. Одному пациенту была проведена повторная терапия ака-се1 (по поводу прогрессирующего заболевания), и у него была достигнута стабилизация заболевание после повторного лечения без случаев нейротоксич-ности CAR-T-клеток.

Самыми частыми нежелательными явлениями были синдром выброса цитокинов (94,8%; 3-4 степень - 4,1%), нейтропения (90,7%; 3-4 степень -90,7%), анемия (81,4%; 3-4 степень 68,0%) и тром-боцитопения (79,4%; 3-4 степень - 59,8%). Медиана времени до начала СВЦ составила 7,0 дней (диапазон 1-12), а медиана продолжительности 4,0 дня (диапазон 1-27). Клинические симптомы включали лихорадку, озноб, повышение артериального давления, тахикардию и развитие гипоксии, нарушение функции почек, печеночную и дыхательную недостаточность, гиперферритинемию, коагулопа-тию/ДВС-синдром. Отмечена взаимосвязь между объемом опухолевой массы и тяжестью СВЦ. Лечение обычно включало введение тоцилизумаба для блокирования интерлейкина 6, использовались антипиретики, дексаметазон, гидратация. Синдром нейротоксичности (ICANS), ассоциированный с иммунными эффекторными клетками, характеризовался спутанностью сознания, афазией, бредом, судорогами, энцефалопатией, повышением внутричерепного давления, был зарегистрирован у 20,6% пациентов.

Максимальная экспансия в периферической крови cilta-cel CAR+ T-клеток достигла пика между 1014-м днем. При индивидуальном наблюдении через 6 мес. у 22 пациентов уровень cilta-cel CAR+ T-клеток был ниже уровня количественного определения (2 кл/мкл) в периферической крови, что свидетельствует о том, что персистенция CAR-T в периферической крови, по-видимому, не коррелировала с углублением ответа. На пике экспансии в периферической крови наблюдалась преимущественная экспансия CD8+ CAR-T-клеток. У 90% больных ММ не наблюдалось прогрессирования при медиане наблюдения в течение 9 месяцев. Причем, стоит отметить, что у ряда больных ответ сохранялся после исчезновения препарата цилта-цел из периферических тканей. Так, по результатам исследования CARTITUDE-1, у 27 из 29 пациентов не наблюдалось прогрессирования при медиане последующего наблюдения 6 месяцев.

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) и нейротоксичность — самые частые НЯ при терапии CAR T-клетками. Основная причина СВЦ - повышение концентрации воспалительных цитокинов вследствие уничтожения опухолевых клеток CAR T-клетками. В крайней форме СВЦ реализуется как гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз/синдром активации макрофагов, сопровождающийся высокой смертностью. Возможная причина нейроток-сичности - пассивная диффузия цитокинов в головной мозг либо миграция Т-клеток в ЦНС. В тяжелых случаях наблюдается отек головного мозга, кома, судороги [93-95]. Для лечения пациентов с тяжелым или угрожающим жизни СВЦ, индуцированным CAR T-клеточной терапией, применяют тоцилизумаб (антагонист рецепторов ИЛ-6). При СВЦ, рефрактерном

к тоцилизумабу, может применяться метилпредни-золон (1-2 мг/кг в/в каждые 12 ч) [80]. В качестве третьей линии терапии при неэффективности то-цилизумаба и кортикостероидов, рассматривается применение ситуксимаба (антитело против ИЛ-6). Выраженность СВЦ можно уменьшить, вероятно, и путем применения препарата Анакинра, который представляет собой антагонист рецепторов ИЛ-1. Опосредуемая анакинрой блокада ИЛ-1 может обеспечить снижение тяжести, вызванной введением CAR T-клеток, нейротоксичности, вследствие способности препарата проникать через гематоэнцефа-лический барьер.

Чтобы осознать эффективность CAR-T клеточной терапии, было инициировано исследование LocoMMotion, которое является первым проспективным исследованием реальных текущих стандартов оказания медицинской помощи пациентам с рецидивирующей и / или рефрактерной множественной миеломой [96]. В исследование вошли пациенты, получившие >3 предшествующих линий терапии, или двойной рефрактерностью; получившие ингибиторы протеасомы, иммуномодуляторы, анти-CD38 моноклональные антитела, резистентные к трем классам лекарственных препаратов, с документированным прогрессированием или прогрессировани-ем в течение предшествующих 6 мес. и рефрактерные/не ответившие на лечение последней линией терапии. 64,5% пациентов получили комбинированную терапию тремя и более препаратами. Медиана числа линий предшествующей терапии - 4,0 (диапазон, 1-20.

Общая частота ответов составила 29,8% (95%CI=24,2-36,0). Достигли > ПО 0,6 % (1 пациент). Медиана выживаемости без прогрессирования и OS составили 4,6 (95% CI =3,9-5,6) и 12,4 месяца (95%CI=10,3-NE). Нежелательные явления, возникшие во время лечения, отмечались у 207 (83,5 %) пациентов; у 131 (52,8 %) пациентов возникли НЯ > 3 степени тяжести. В ходе исследования 19 пациентов (7,7 %) скончались от нежелательных явлений, возникших во время лечения [96].

Таким образом, преимущества CAR-T терапии очевидны. Наблюдаемые показатели ЧОО, > охЧО и > ПО были значительно выше в когорте терапии препаратом cilta-cel (цилта-цел). Пациенты, получавшие цилта-цел, достигали ответа с вероятностью, большей в 3,12 раза по сравнению с реальной клинической практикой, и с вероятностью, большей в 5,67 раза достигали > охЧО. По результатам исследования CARTITUDE-1, 83% пациентов, получавших цилта-цел, достигли > ПО в сравнении с одним пациентом (0,6 %), по данным реальной клинической практики в исследовании LocoMMotion.

В эпоху многообещающих новых стратегий тар-гетной иммунотерапии множественной миело-мы (ММ) первая серия клинических испытаний с CAR Т-клетками, нацеленными на специфичный

для плазматических клеток антиген созревания В-клеток (BCMA), показала отличные результаты. Причем обращает на себя внимание достижение не только длительного полного ответа, но и стабильного МОБ-негативного статуса на протяжении 6-12 мес. К настоящему времени мало что известно о долгосрочном потенциале и клональной стабильности введенных CAR-Т клеток. В этой связи представляет интерес работа J. Joseph Melenhorst et al. [97], которые изучили длительно функционирующие CD19-перенаправленные Т-клетки с химерным рецептором антигена (CAR) у двух пациентов с хроническим лимфолейкозом, достигших полной ремиссии в 2010 году. По результатам исследования, CAR-Т-клетки оставались обнаруживаемыми более десяти лет после инфузии, с устойчивой ремиссией у обоих пациентов. Примечательно, что у обоих пациентов появилась высокоактивированная популяция CD4+, доминирующая в популяции CAR-Т-клеток в более поздние моменты времени. Этот переход был отражен в стабилизации клонального состава CAR-Т-клеток с репертуаром, в котором доминировало небольшое количество клонов. Профилирование отдельных клеток показало, что эти длительно сохраняющиеся CD4+ CAR-Т-клетки проявляют ци-тотоксические характеристики наряду с продолжающейся функциональной активацией и пролиферацией.

Безусловно, такие результаты привлекают внимание. CAR-T клеточная терапия - излечивающая терапия? Однако вряд ли можно делать вывод на 2 больных хроническим лимфолейкозом, необходимо накопление данных и дополнительные исследования.

Множественная миелома, как известно [1,3], гетерогенное клональное заболевание, поэтому в долгосрочной перспективе ММ, по-видимому, избегает терапии, из-за начальной низкой и гетерогенной экспрессии или снижения экспрессии BCMA; рецидивы неизбежны. Несколько других молекул, на которые нацелены CAR-Т-клетки, высоко экспрес-сируются на клетках ММ, но многие из этих привлекательных мишеней экспрессируются также на других, иногда жизненно важных незлокачественных клетках, создавая серьезные риски для целевых, вне опухолевых побочных эффектов. Одной из проблем, связанных с использованием CAR-Т-клеточной терапии, является потеря CAR-мишени по мере эволюции клеток ММ и развития механизмов резистентности к противомиеломной терапии [98]. Стратегии преодоления этой потери одной мишени включают комбинирование CAR-Т-клеточной терапии или нацеливание на 2 независимые молекулы одновременно с одной CAR-терапией [98]. Двойное нацеливание на антиген Т-клетками CAR может быть использовано для установления ММ-специфичности Т-клеточной терапии CAR путем применения стратегии разделения двух Т-клеток CAR. В технологии split-dual CAR

первичная активация и сигналы совместной стимуляции для Т-клеток разделяются на два отдельно экспрессируемых CAR, которые направлены против двух тщательно отобранных антигенов, которые по отдельности не специфичны для опухоли, но в комбинации демонстрируют специфическую для опухоли экспрессию. Разделение первого и кости-мулирующего сигналов активации Т-клеток, таким образом, обеспечит специфичность к опухоли, поскольку Т-клетки, трансдуцированные двумя CAR, могут быть полностью активированы только в том случае, если оба CAR одновременно воздействуют на свои мишени на опухолевых клетках, но не в том случае, если они распознают только один из антигенов в нормальных тканях.

В недавнем исследовании фазы 1 были представлены данные двухцелевой терапии CAR-T-клетками, которая направляет Т-клетки как на BCMA, так и на CD38 [99]. У всех пациентов, вошедших в исследование, установлена РРММ. Больные получили по крайней мере 2 предшествующих линии терапии (включали ингибиторы протеасомы и иммуномоду-ляторы, или имели двойной рецидив или рецидив после трансплантации аутологичных стволовых клеток). Промежуточный анализ 12 пациентов показал ЧОО, равную 83,3%, включая 5 полных ответов, 2 очень хороших частичных ответов и 3 частичных ответа. У части пациентов ПО сохранялся более 2 месяцев. Обращал на себя внимание высокий ответ, в том числе у пациентов с экстрамедуллярной болезнью. У 60% из общего числа респондентов сохранялась ремиссия. 8-недельные и 12-недельные данные PFS составили 90% и 77% соответственно. Синдром высвобождения цитокинов был зарегистрирован у 83,3% пациентов, в том числе у 33,3% пациентов в тяжелой форме. Никакой нейротоксичности не наблюдалось.

Еще один перспективный подход к лечению тяжело предлеченных больных ММ связан с использованием биспецифических антител. Терапия на основе биспецифических антител позволяет воздействовать на несколько антигенов одним агентом. Биспе-цифические антитела должны распознавать одновременно 2 разных антигена. В качестве таргетного эпитопа на Т-клетках был выбран рецептор CD3. Результатом межклеточного взаимодействия является активация Т-лимфоцита против опухолевой клетки. Иммунный ответ в данном случае не ограничен рецепторами главного комплекса гистосовместимо-сти, поскольку это аутологичные Т-клетки, не требующие дополнительной костимуляции. В отличие от CAR-T-клеток, биспецифические антитела представляют собой готовый лекарственный препарат, не требующий запуска производственного процесса для индивидуальных пациентов.

Теклистамаб - гуманизированное биспецифиче-ское антитело (IgG4PAA), нацеленное как на антиген созревания В-лимфоцитов (BCMA), так и на ре-

цепторы CD3, экспрессирующегося на Т-клетках. В исследовании MajesTEC-1 (фаза I) участвовали 128 пациентов с РРММ в возрасте 70 лет и старше [100,101]. Использовалось ступенчатое увеличение разовой дозы теклистамаба от 0,3 до 720 мкг/ кг внутривенно (п=84) и от 80 до 3000 мкг/кг подкожно (п=44). Премедикация применялась только для ступенчатых доз и первой полной дозы, далее применение стероидов не требовалось. В целом медиана возраста больных составила 64 года (диапазон 24-82), медиана числа линий предшествующей терапии - 6 (диапазон 2-14); 95%/79% больных получили или были рефрактерны к трем класса препаратов, 70%/38% - пяти классам препаратов и 91% больных рефрактерны к последней линии терапии. Нежелательные явления (в/в и п/к) включали анемию (55%), нейтропению (55%), тромбоцитопению (41%) и лейкопению (26%). Синдром высвобождения цитокинов наблюдался в 53%, лихорадка - в 28%, жидкий стул - в 24%, кашель - в 23%, слабость - в 23%, тошнота - в 22%, боли в спине - в 20% и головная боль - в 20% случаев. НЯ >3 степень тяжести выявлены у 39% больных; наиболее часто нейтро-пения (23%) и анемия (9%). По безопасности, эффективности, фармакокинетике и фармакодинамике, в качестве оптимальной и рекомендуемой была признана доза для п/к введения равная 1500 мкг/кг (1,5 мг/кг). Медиана линий предшествующей терапии у больных, получивших рекомендуемую дозу, составила 5 (2-11). Рефрактерность к 3 классам препаратов имела место в 85% случаев, а к пяти - 36%. ЧОО составила 73 %, при этом >ПО - 40 %, а >охЧО - 58%. Общий ответ при тройной рефрактерности составил 70%, при пента-рефрактерности - 75% [99]. Разницы в развитии синдрома высвобождения цитокинов при в/в и п/к введении теклистамаба не обнаружено (54% и 57%, при рекомендуемой дозе - 64%). Причем только 1 и 2 степень, не было ни одного случая отмены теклистамаба. У 5% больных (все после в/в введения) наблюдалась нейротоксичность (2% >3 ст.), однако при рекомендуемой подкожной дозе (1500 мкг/кг) нейротоксичности не отмечено, и у 12% - инфузионные/инъекционные реакции.

Обновленные результаты MajesTEC-1 были представлены на ASCO-2022, включая дополнительных пациентов и наблюдение более одного года [102]. Всего в исследование включено 165 взрослых пациентов с РРММ. Средний возраст пациентов 64 года (диапазон 33-84 года) и 58% участников были мужчинами. Пациенты ранее получили по меньшей мере три линии терапии, включая ингибитор протеасом, иммуномодулирующий препарат и антитело против CD38. У 78% больных установлена тройная рефрактерность и у 30% - пента-рефрактерность. ЧОО составила 63% (95% С1=55,2-70,4), а у 39% пациентов наблюдался ПО выше, в том числе у пациентов высокого риска и с пента-рефрактерностью. На момент отсечения данных 67 из 104 пациентов, которые от-

ветили на терапию (64%), сохранили свои ответы, и продолжительность ответа была более 18 месяцев. Общая популяция продемонстрировала 12-месячную выживаемость без событий равную 68,5%, а у пациентов с полным ответом - 80% (95% С1=67,6-88,2). Медиана выживаемости без прогрессирова-ния составила 11,3 месяца. МОБ-негативный статус зарегистрирован у 26,7% больных, а среди больных с полным ответом - у 46,2%. Наиболее частыми нежелательными явлениями были инфекция (76%), СВЦ (72%), нейтропения (71%) и анемия (52%). Снижение дозы и прекращение приема препарата были редкими. СВЦ был управляемым, в основном 1-й степени (50%) или 2-й степени (21%), и в основном ограничивался повышающей дозой и первой полной дозой лечения. Все пациенты получали поддерживающие меры, 36% пациентов был назначен тоцилизумаб. Все случаи СВЦ полностью разрешились без прекращения лечения. Общая частота ней-ротоксических событий была низкой (в основном 1-й или 2-й степени, за исключением одного припадка 4-й степени, который произошел в контексте бактериального менингита во время седьмого цикла). Частым нейротоксическим событием была головная боль, которая наблюдалась у 8% пациентов. Прекращения лечения или снижения дозы в результате нейротоксических явлений не было.

В исследовании MegnetisMM-3 (фаза 2) оценена эффективность и безопасность монотерапии еще одного гуманизированного биспецифического антитела, которое также нацелено как на ВСМА и CD3 - элранатамаба у пациентов, которые невосприимчивы по крайней мере к одному ингибитору проте-асомы, одному иммуномодулирующему препарату и одному антителу против CD38 [103]. Пациенты, вошедшие в исследование, получили от 2 до 12 предшествующих линий терапий. Медиана продолжительности лечения элранатамабом составила 9,57 недель (диапазон 0,1-46,1). Общий ответ составил 61%.

Рецептор 5D, связанный с G-белком (GPRC5D) идентифицирован как еще одна потенциальная мишень ММ, поскольку этот антиген экспрессируется на злокачественных клетках ММ с высокой плотностью, независимо от распределения ВСМА, и только на низких уровнях на В-клетках, здоровых плазматических клетках и волосяных фолликулах. Его функция, лиганд и его роль в развитии ММ недостаточно понятна, но повышенная экспрессия на клетках ММ по сравнению со здоровыми плазматическими клетками указывает на роль в злокачественности. Нацеливание на эту в значительной степени специфичную для ММ молекулу с помощью CD3 / GPRC5D биспецифических антител и CAR-Т-клеток в доклинических условиях уже показало многообещающие результаты.

Талкветамаб - новое биспецифическое антитело против рецептора GPRC5D и CD3 [104,105]. В фазу I

исследования (MonumenTAL-1) эффективности и безопасности применения талкветамаба вошло 184 пациента. Так же, как и в предыдущем исследовании, использовалось ступенчатое увеличение разовой дозы от 0,5 до 180 мкг/кг внутривенно (n=102) и от 5 до 800 мкг/кг подкожно (n=55). 30 больных во II фазе получили рекомендуемую дозу талкветамаба 405 мкг/кг еженедельно п/к в течение 3 недель. Премедикация применялась только для ступенчатых доз и первой полной дозы, в последующем применение стероидов не требовалось. Пациенты получили 6 линий предшествующей терапии; все были рефрактерны к анти-CD38 моноклональным антителам, у 77% зарегистрирована тройная рефрактер-ность, у 20% - пента-рефрактерность и 87% были рефрактерны к последней линии терапии. Частота общего ответа при применении рекомендуемой дозы 405 мкг/кг, составила 70% (медиана наблюдения 6,3 мес.). У 8 респондентов продолжительность ответа >12 месяцев, при этом у 7 больных удалось добиться >ПО, у 3 пациентов продолжительность ответа превысила 2 года. Медиана времени до первого подтвержденного ответа 1 мес. Ответили 67% больных с тройной и 100% - с пента-рефрактерностью. Профиль безопасности при рекомендуемой дозе в целом соответствовал безопасности при более низких дозах. В первые 2 цикла наблюдалась цитопения (нейтропения в целом 67%, 3 ст. - 60%), которая разрешалась в течение ближайшей недели. СВЦ любой степени составил 68% (>3 ст. - 0), нейротоксичность 1 или 2 степени - 7%.

Таким образом, талкветамаб является готовым препаратом для перенаправления Т-лимфоцитов, нацеленным на GPRC5D, который требует ограниченного использования стероидов и обладает управляемым профилем безопасности в дозе 405 мкг/кг п/к 1 р/нед.

В исследовании фазы 1 изучался цевостамаб, который представляет собой биспецифическое антитело FcRH5xCD3 (BsAb) и способствует направленному на Т-клетки уничтожению клеток миеломы [106]. Результаты исследования показали, что цевостамаб, обладает клинически значимой активностью у пациентов, получавших интенсивное предварительное лечение. Ответы наблюдались при целевых уровнях дозы цевостамаба 20-198 мг, при этом обращается внимание на дозозависимое повышение клинической эффективности. Ответ был выше при уровне дозы 160 мг (54,5%), чем при уровне дозы 90 мг (36,7%). Медиана наблюдения среди всех респондентов (n=61) составила 8,1 месяца; медиана продолжительность ответа 15,6 мес.

Новый иммунотерапевтический подход к лечению рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломы был представлен на Конгрессе Европейской гематологической ассоциации в 2022 г. Rodriguez Otero P. et al. [107]. Авторы использовали стероид сберегающий комбинированный режим

теклистамаб + даратумумаб. В исследование вошли больные ММ, получившие более 3 предшествующих линий терапии (включая ингибиторы протеасом и иммуномодулирующие препараты или имевшие двойную рефрактерность. У 58,5% больных установлена тройная рефрактерность. Число линий предшествующей терапии в среднем 6 (диапазон 2-17). Пациенты получали подкожно даратумумаб в дозе 1800 мг и теклистамаб в дозе 1,5-3 мг/кг один раз в неделю или каждые 2 недели. Наиболее распространенным НЯ был СВЦ (61%; все 1/2 степени); среднее время до его начала составило 2 дня, а средняя продолжительность - 2 дня. Другие НЯ включали ней-тропению (54%; степень 3/4 50%), анемию (46%; степень 3/4 28%), тромбоцитопению (33%; степень 3/4 28%) и диарею (33%; степень 3/4 2%). У одного пациента выявлен синдром нейротоксичности 1-й степени. Среди 37 пациентов, у которых оценивался ответ, общая частота ответов составила 78% (29/37); у 27 пациентов (73%) был очень хороший частичный ответ. Результаты обнадеживающие и предполагают, что эту комбинацию следует использовать в дальнейших исследованиях.

Заключение

Парадигмы лечения ММ, как впервые диагностированной, так и рецидивов/рефрактерных форм заболевания, резко изменились за последнее два десятилетия из-за введения иммуномодулирующих препаратов, ингибиторов протеасом, моноклональ-ных антител. Причем иммунотерапия становится новым стандартом в лечении пациентов, и за последнее десятилетие она получила огромный рост и расширение показаний. Включение препаратов иммунологического действия, возможно, позволяет обойти внутренние механизмы резистентности клеток миеломы и стимулировать разрыв связи опухолевых клеток со стромой. Это, в свою очередь, привело к улучшению общей выживаемости пациентов с ММ, медиана которой приближается к 10 годам.

Первые результаты применения новых препаратов, обсуждаемых в этой и предыдущей статье [1], предполагают, что эта тенденция сохранится и позволит нам превратить ММ в хроническое заболевание, или даже добиться излечения. В то же время следует отметить, что уже сейчас выбор терапии на различных этапах течения заболевания становится сложной задачей, поскольку врачи стремятся обеспечить наиболее эффективный подход к борьбе с заболеванием, сбалансированный с минимальной токсичностью и сохранением качества жизни.

Понимание биологии заболевания, а также результаты испытаний фазы 3 позволили разработать некоторые общие принципы лечения ММ. Комбинации нескольких лекарств улучшают выживаемость как при впервые диагностированном заболевании, так и при рецидивах/рефрактерных формах, и это согласуется с открытием клональной гетерогенности и концепцией клональной эволюции при ММ.

Возможность добиться отсутствия минимальной остаточной болезни (т.е. максимальной эрадикации опухолевого клона) обеспечивает наилучший исход, особенно среди пациентов с ММ высокого риска, и поэтому для начальной терапии миеломы следует рассмотреть схемы и подходы к лечению, связанные с наиболее глубокими ответами.

В условиях рецидива в крупных исследованиях было изучено несколько комбинаций из 3 препаратов. При повторном использовании одного и того же препарата или класса препаратов следует обращать внимание на наблюдавшиеся ранее реакции и на профиль токсичности. Хотя дексаметазон по-прежнему остается частью многих современных схем лечения, вполне вероятно, что его использование будет продолжать сокращаться с включением новых препаратов, в частности, биспецифических антител. В дополнение к конкретным лекарственным препаратам при принятии решения о подходе к лечению необходимо учитывать несколько других характеристик заболевания. К ним относятся возраст, сопутствующая патология, соматический статус, стратификация риска заболевания, предпочтения пациентов, система социальной поддержки, логистика приема лекарств и, особенно в условиях рецидива, предшествующее воздействие лекарств и остаточные побочные эффекты. Существует много споров относительно идеальной продолжительности терапии, как при впервые диагностированной, так и при рецидивирующей миеломе. Однако большинство исследований продемонстрировали преимущество в выживаемости при продолжении лечения до прогрессирования. Текущие исследования оценивают роль терапии фиксированной продолжительности, продолжительность которой определяется достижением определенного уровня ответа (например, отрицательный МОБ) или до прогресси-рования, до непереносимой токсичности. Те же вопросы возникают при рецидиве заболевания, но в настоящее время обычно используется режим приема нескольких препаратов в течение ограничен-

ного периода времени, а затем продолжается прием одного из препаратов в качестве поддерживающей терапии до прогрессирования или плохой переносимости. То есть в любом случае, лечение должно быть длительным, непрерывным, никакой стоп-терапии!

Влияние новых агентов, обсуждаемых здесь, на будущие подходы к лечению трудно предсказать. Что ясно, так это то, что они будут играть определенную роль в дальнейшем лечении ММ. Их роль как части начальной терапии впервые диагностированного заболевания будет в значительной степени зависеть от уровня и продолжительности ответа, а также от того, сможет ли какой-либо из подходов частично или полностью заменить существующие 3- и 4-компонентные схемы, используемые в настоящее время в качестве начального лечения. Это, в свою очередь, будет зависеть от наблюдаемых реакций, а также от профиля токсичности. Иммунотерапия, особенно подходы, основанные на Т-клетках, CAR-T клеточная терапия, имеют большой потенциал для того, чтобы стать частью начального лечения, особенно в плане дальнейшего снижения бремени заболевания и возможной ликвидации заболевания после первоначального ослабления заболевания с помощью доступных в настоящее время схем лечения. Эти подходы изучаются в ходе текущих испытаний. В то же время остаются нерешенными вопросы лечения рецидивов ММ после CAR-T, а также отсроченных НЯ.

Поскольку эти новые методы лечения продолжают появляться, врачам необходимо привлекать подходящих пациентов с ММ к соответствующим клиническим исследованиям. Это даст пациентам доступ к наиболее эффективным доступным методам лечения и позволит улучшить долгосрочные результаты лечения пациентов. По мере того, как новые методы лечения и комбинированные схемы получают одобрение регулирующих органов, их необходимо активно внедрять в клиническую практику, принимая во внимание характеристики пациента и заболевания, а также цели терапии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бессмельцев С.С. Множественная миелома: диагностика и терапия (Часть1)//Вестник гематологии. - 2022. - Т. XVIII, №2. - С. 4-26.

2. Fonseca R., Usmani S.Z., Mehra M. et al. Frontline treatment patterns and attrition rates by subsequent lines of therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. - BMC Cancer. - 2020. - Vol. 20. - P. 1087-1098.

3. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: рук. для врачей. - М.: МК, 2016. - 504 с.

4. Dimopoulos M-A., Richardson P., Lonial S. Treatment options for patients with heavily pretreated relapsed and refractory multiple myeloma// Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia. - Available online 10 January 2022. https://doi. org/10.1016/j.clml.2022.01.005Get rights and content.

5. Бессмельцев С.С., Карягина Е.В., Илюшкина Е.Ю., Столыпина Ж.Л., Мифтахова Р.Р., Кострома И.И., Шелковская Т.Л. Клиническая эффективность даратумумаба в монотерапии рецидивов и рефрактерных форм множественной ми-еломы//Клиническая онкогематология. - 2020. - Т. 23, №1. - С. 25-32.

6. Moreau P. How I treat myeloma with new agents. - Blood. - 2017. - Vol. 130. - P. 1507-1513.

7. Richardson P.G., San Miguel J.F., Moreau P. et al. Interpreting clinical trial data in multiple myeloma: translating findings to the real-world setting. //Blood Cancer J. - Vol. 2018. - Vol. 8. - P. 109.

8. Sonneveld P., Avet-Loiseau H, Lonial S. et al. Treatment of multiple myeloma with high-risk cytogenetics: a consensus of the International Myeloma Working Group.// Blood. - 2016. - Vol. 127, N 24. - P. 2955-2962.

9. Philippe Moreau, Shaji K Kumar, Jesús San Miguel et al. Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma: recommendations from the International Myeloma Working Group// Lancet Oncol. - 2021. - Vol. 22. - P. e10S-e118.

10. McCarthy P.L., Holstein S.A., Petrucci M.T. et al. Lenalidomide maintenance after autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a meta-analysis. // J Clin Oncol. - 2017. - Vol. 3S. - P. 3279-3289.

11. Jackson G.H., Davies F.E., Pawlyn C. et al. Lenalidomide maintenance versus observation for patients with newly diagnosed multiple myeloma (Myeloma XI): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial// Lancet Oncol. - 2019. - Vol. 20. - P. S7-73.

12. Reece D.E., Masih-Khan E., Atenafu E.G. et al. Retrospective study of treatment patterns and outcomes post-lenalidomide for multiple myeloma in Canada.// Eur J Haematol. - 2021. - Vol. 107, N 4. - P. 416-427.

13. Nijhof I.S., Franssen L.E., Levin M.D. et al. Phase 1/2 study of lenalidomide combined with low-dose cyclophosphamide and prednisone in lenalidomide-refractory multiple myeloma.// Blood. - 2016. - Vol. 128. - P. 2297-22306.

14. Бессмельцев С.С., Стельмашенко Л.В., Карягина Е.В. и др. Лечение рефрактерных/рецидивирующих форм множественной миеломы// Биомедицинский журнал Medline.ru. - 2011. - Т. 12. - С. 763-780.

15. Бессмельцев С.С. Множественная миелома (лечение рецидивов и рефрактерных форм): обзор литературы и собственные данные. Часть III// Клиническая Онкогематология. - 2014. - №2. - С. 137-174.

16. Dimopoulos M.A., Moreau P., Palumbo A. et al. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): a randomised, phase 3, open-label, multicentre study // Lancet Oncol. - 2016. - Vol. 17. - P. 27-38.

17. Dimopoulos M.A., Goldschmidt H., Niesvizky R. et al. Carfilzomib or bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): an interim overall survival analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial// Lancet Oncol. - 2017. - Vol. 18. - P. 1327-1337.

18. Moreau P., Joshua D., Chang W.J. et al. Impact of prior treatment on patients with relapsed multiple myeloma treated with carfilzomib and dexamethasone vs bortezomib and dexamethasone in the phase 3 ENDEAVOR study// Leukemia. - 2017. - Vol. 31. - P. 11S-122.

19. Palumbo A., Chanan-Khan A., Weisel K. et al. Daratumumab, bortezomib, and dexamethasone for multiple myeloma.//N Engl J Med. - 2016. - Vol. 37S. - P. 7S4-766.

20. Weisel K.C., Sonneveld P., Mateos M-V. et al. Efficacy and safety of daratumumab, bortezomib, and dexamethasone (D-Vd) versus bortezomib and dexamethasone (Vd) in first relapse patients with multiple myeloma: four-year update of CASTOR// Blood. - 2019. - Vol. 134, Suppl 1. - P. 3192.

21. San-Miguel J.F., Hungria V.T., Yoon S.S. et al. Overall survival of patients with relapsed multiple myeloma treated with panobinostat or placebo plus bortezomib and dexamethasone (the PANORAMA 1 trial): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.// Lancet Haematol. - 2016. - Vol. 3. - P. eS06-S1S.

22. Richardson P.G., Oriol A., Beksac M. et al. Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide (OPTIMISMM): a randomised, open-label, phase 3 trial// Lancet Oncol. - 2019. - Vol. 20. - P. 781-794.

23. Dimopoulos M., Quach H., Mateos M.V. et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study// Lancet. - 2020. - Vol. 396. - P. 186-197.

24. Moreau P., Dimopoulos M., Mikhael J. et al. Isatuximab plus carfilzomib and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma (IKEMA): interim analysis of a phase 3, randomized, open-label study// All-Virtual 62nd ASH Annual Meeting & Exposition; S-8 декабря 2020, Abstr. 2316.

25. Larocca A, Montefusco V, Bringhen S, et al. Pomalidomide, cyclophosphamide, and prednisone for relapsed/refractory multiple myeloma: a multicenter phase 1/2 open-label study.// Blood. - 2013. - Vol. 122, N16. - P. 2799-2806.

26. Bringhen S, Mina R, Cafro AM, et al. Once-weekly carfilzomib, pomalidomide, and low-dose dexamethasone for relapsed/ refractory myeloma: a phase I/II study// Leukemia. - 2018. - Vol. 32, N 8. - P. 1803-1807.

27. Mateos M-V, Ocio EM, Sureda Balari A, et al. Randomized Phase 2 Study ofWeekly Carfilzomib 70 Mg/m2 and Dexamethasone Plus/Minus Cyclophosphamide in Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Patients (GEM- KyCyDex).// Blood. - 2020. - Vol. 136, Suppl 1. - P. 8-9.

28. Voorhees PM, Suman VJ, Tuchman SA, et al. A phase I/II study of ixazomib, pomalidomide, and dexamethasone for lenalidomide and proteasome inhibitor refractory multiple myeloma (Alliance A061202)// Am J Hematol. - 2021. - Vol. 96, N. 12. - P. 1S9S-1603.

29. Jakubowiak A, Offidani M, Pégourie B, et al. Randomized phase 2 study: elotuzumab plus bortezomib/dexamethasone vs bortezomib/ dexamethasone for relapsed/refractory MM.// Blood. - 2016. -Vol. 127. - P. 2833-2840.

30. Chari A., Suvannasankha A., Fay J.W. et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma// Blood. - 2017. - Vol. 130. - P. 974-81.

31. Siegel D.S., Schiller G.J., Samaras C.J. et al. Pomalidomide, dexamethasone, and daratumumab in relapsed refractory multiple myeloma after lenalidomide treatment. // Leukemia 2020. - Vol. 34. - P. 3286-3297.

32. Siegel D.S., Dimopoulos M.A., Ludwig H. et al. Improvement in overall survival with carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma.// J Clin Oncol. - 2018. - Vol. 36. - P. 728-734.

33. Kaufman J.L., Usmani S.Z., San-Miguel J. et al. Four year follow-up of the phase 3 POLLUX study of daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone (D-Rd) versus lenalidomide and dexamethasone (Rd) alone in relapsed and refractory multiple myeloma// Blood. - 2019. - Vol. 134, Suppl 1. - P. 1866.

34. Meletios A. Dimopoulos, доклад на 3 конф. EMN, 6-9 апреля 2022 г.; онлайн; www.congresshub.com/Oncology/

EMN2022/Daratumumab/Dimopoulos.

35. Siegel D.S., Dimopoulos M.A., Ludwig H. et al. Improvement in overall survival with carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma// J Clin Oncol. - 2018. - Vol. 36. - P. 728-734.

36. Moreau P., Masszi T., Grzasko N. et al. Oral ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma// N Engl J Med. - 2016. - Vol. 374. - P. 1621-1634.

37. Dimopoulos M., Weisel K., Lonial S. et al. Elotuzumab plus lenalidomide/ dexamethasone for relapsed/refractory multiple myeloma: Final overall survival results from the phase 3 ELOQUENT-2 trial// 17thInternational Myeloma Workshop, Boston, September 12-15, 2019, Abstract OAB-021.

38. Dimopoulos M.A., Lonial S., White D. et al. Elotuzumab, lenalidomide, and dexamethasone in RRMM: final overall survival results from the phase 3 randomized ELOQUENT-2 study.// Blood Cancer J. - 2020. - Vol. 10. - P. 91.

39. Grosicki S., Simonova M., Spicka I. et al. Once-per-week selinexor, bortezomib, and dexamethasone versus twice-per-week bortezomib and dexamethasone in patients with multiple myeloma (BOSTON): a randomised, open-label, phase 3 trial// Lancet. - 2020. - Vol. 396. - P. 1563-1573.

40. Kumar S.K., Harrison S.J., Cavo M. et al. Venetoclax or placebo in combination with bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (BELLINI): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial// Lancet Oncol. - 2020. - Vol. 21. - P. 1630-1642.

41. Orlowski R.Z., Moreau P., Niesvizky R. et al. Carfilzomib dexamethsone versus bortezomib-dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma: updated overall survival, safety, and subgroups.// Clin Lymphoma Myeloma Leuk. - 2019. -Vol. 19. - P. 522-530.

42. Kumar S, Harrison S, Cavo M, et al. A phase 3 study of venetoclax or placebo in combination with bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Presented at: 24th European Hematology Association Congress; June 13-16, 2019; Amsterdam, The Netherlands. Abstract LB2601.

43. Cook G., Ashcroft A.J., Cairns D.A. et al. The effect of salvage autologous stem-cell transplantation on overall survival in patients with relapsed multiple myeloma (final results from BSBMT/UKMF Myeloma X Relapse [Intensive]): a randomised, open-label, phase 3 trial// Lancet Haematol. - 2016. - Vol. 3. - P. e340-351.

44. Goldschmidt H., Baertsch M-A., Schlenzka J. et al. Salvage autologous transplant and lenalidomide maintenance vs. lenalidomide/dexamethasone for relapsed multiple myeloma: the randomized GMMG phase III trial ReLApsE//Leukemia.

- 2021. - Vol. 35. - P. 1134-1144.

45. Sonneveld P., Zweegman S., Cavo M. et al. Carfilzomib, pomalidomide and dexamethasone (KPd) in patients with multiple myeloma refractory to bortezomib and lenalidomide. The EMN011 Trial.// Blood. - 2018. - Vol. 132, Suppl 1. - P. 801.

46. Giralt S., Garderet L., Durie B. et al. American Society of Blood and Marrow Transplantation, European Society of Blood and Marrow Transplantation, Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network, and International Myeloma Working Group consensus conference on salvage hematopoietic cell transplantation in patients with relapsed multiple myeloma// Biol Blood Marrow Transplant. - 2015. Vol. 21. - P. 2039-2051.

47. Rajkumar S.V., Kumar S. Multiple myeloma current treatment algorithms// Blood Cancer Journal. - 2020. - Vol. 94. - P. 2-10.

48. Miller K.C., Gertz M.A., Buadi F.K. et al. The impact of re-induction prior to salvage autologous stem cell transplantation in multiple myeloma //Bone Marrow Transplant. - 2019. - Vol. 54. - P. 2039-2050.

49. Miguel J.S., Weisel K., Moreau P. et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial// Lancet Oncol. - 2013. - Vol. 14. - P. 1055-1066.

50. Attal M, Richardson P.G., Rajkumar S.V. et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study// Lancet. - 2019. - Vol. 394. - P. 2096-2107.

51. Dimopoulos M.A., Dytfeld D., Grosicki S. et al. Elotuzumab plus pomalidomide and dexamethasone for multiple myeloma// N Engl J Med. - 2018. - Vol. 379. - P. 1811-1822.

52. Mateos M.V., Nahi H., Legiec W. et al. Subcutaneous versus intravenous daratumumab in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (COLUMBA): a multicentre, open-label, non-inferiority, randomised, phase 3 trial// The Lancet Haematology. - 2020. - Vol. 7. - P. e370-e380.

53. Mateos M.V., Usmani S.Z. Subcutaneous versus intravenous daratumumab in multiple myeloma// Lancet Haematol. - 2020.

- Vol. 8. - P. e559.

54. Mateos M.V., Nahi H., Usmani S. et al. Efficacy and safety of the randomized, open-label, non-inferiority, phase 3 study of subcutaneous (SC) versus intravenous (IV) daratumumab (DARA) administration in patients (pts) with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): COLUMBA//J Clin Oncology. - 2019. - Vol. 37, Issue 15, Suppl. Abstract 8005, ASCO Annual Meeting I.

55. Dimopoulos M.A., Terpos E., Boccadoro M. et al. Apollo: Phase 3 randomized study of subcutaneous daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone (D-Pd) versus pomalidomide and dexamethasone (Pd) alone in patients (Pts) with relapsed/ refractory multiple myeloma (RRMM). All-Virtual 62nd ASH Annual Meeting & Exposition; Dec 5 to Dec 8, 2020 (abstr 412).

56. Baz R.C., Martin T.G., Lin H.Y. et al. Randomized multicenter phase 2 study of pomalidomide, cyclophosphamide, and dexamethasone in relapsed refractory myeloma.// Blood. - 2016. - Vol. 127. - P. 2561-2568.

57. Kumar S.K., Lee J.H., LahuertaJ.J. et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsed after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study//Leukemia. - 2012. - Vol. 26. - P. 149157.

58. Usmani S., Ahmadi T., Ng Y. et al. Analysis of Real-World Data on Overall Survival in Multiple Myeloma Patients With > 3 Prior Lines of Therapy Including a Proteasome Inhibitor (PI) and an Immunomodulatory Drug (IMiD), or Double Refractory to a PI and an IMiD// The Oncologist. - 2016. - Vol. 21. - P. 1-7.

59. Gandhi U.H., Cornell R.F., Lakshman A. et al. Outcomes of patients with multiple myeloma refractory to CD38-targeted monoclonal antibody therapy // Leukemia. - 2019. - Vol. 33. - P. 2266-2275.

60. Kapoor P., Ramakrishnan V., Rajkumar S.V. Bortezomib combination therapy in multiple myeloma// Semin Hematol. -2012. - Vol. 49. - P. 228-242.

61. Lokhorst H.M., Plesner T., Laubach J.P. et al. Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma// N Engl J Med. - 2015. - Vol. 373, N 13. - P. 1207-1219.

62. Lonial S., Weiss B.M., Usmani S.Z. et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomized, phase 2 trial.// Lancet. - 2016. - Vol. 387. - P. 1551-1560.

63. Usmani S.Z., Weiss B.M., Plesner T. et al. Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma// Blood. - 2016. - Vol. 128, N 1. - P. 37-44.

64. Richardson P.G., Schlossman R.L., Alsina M. et al. PANORAMA 2: panobinostat in combination with bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed and bortezomib-refractory myeloma// Blood. - 2013. - Vol. 122. - P. 2331-2337.

65. Chari A., Vogl D.T., Gavriatopoulou M. et al. Oral selinexor-dexamethasone for triple-class refractory multiple myeloma// N Engl J Med. - 2019. - Vol. 381. - P. 727-738.

66. Costa L., Stadtmauer E., Davies F. et al. Updated safety and efficacy from a phase 2 study of venetoclax plus carfilzomib and dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Presented at: 24th European Hematology Association Congress; June 13-16, 2019; Amsterdam, The Netherlands. Abstract PS1375.

67. Richardson PG, Mateos M-V, Rodríguez-Otero P, et al. Activity of melflufen in RR MM patients with extramedullary disease in the phase 2 HORIZON Study (OP-106): promising results in a high-risk population. Presented at: 17th International Myeloma Workshop; September 12-15, 2019; Boston, MA. Abstract 904.

68. Richardson P.G., Bringhen S., Voorhees P. et al. Melflufen plus dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma (O-12-M1): a multicentre, international, open-label, phase 1-2 study// Lancet Haematol. - 2020. - Vol. 7. - P. e395-407.

69. Richardson P., Oriol A., Larocca A. et al. Melflufen and dexamethasone in heavily pretreated relapsed and refractory multiple myeloma// J Clin Oncol. - 2020; published online Dec 9. https://doi.org/10.1200/jco.20.02259.

70. Pour L, Efebera YA, Granell M, et al. ANCHOR (OP-104): a phase 1 study update of melflufen and dexamethasone plus bortezomib or daratumumab in relapsed/refractory multiple myeloma patients refractory to an IMiD or a proteasome inhibitor. Presented at: 24th European Hematology Association Congress; June 13-16, 2019; Amsterdam, The Netherlands. Abstract PF608.

71. Lonial S., Niels W.C.J., van de Donk N. et al. First clinical (phase 1b/2a) study of iberdomide (CC-220; IBER), a CELMoD, in combination with dexamethasone (DEX) in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM)//J Clin Oncol. - 2019. - Vol. 37, Suppl., ASCO Abstract 8006.

72. Amatangelo M., Gaudy A., Bjorklund C. et al. Iberdomide (CC-220) is pharmacodynamically active and has dose-dependent immunostimulatory activity in relapsed/refractory multiple myeloma patients irrespective of prior IMiD drug treatment//24th European Hematology Association Congress; June 13-16, 2019; Amsterdam, The Netherlands. Abstract PF559.

73. Tai Y.T., Anderson K.C. B cell maturation antigen (BCMA)-based immunotherapy for multiple myeloma// Expert Opin Biol Ther. - 2019. - Vol. 19. - P. 1143-1456.

74. Trudel S, Lendvai N, Popat R, et al. Antibody-drug conjugate, GSK2857916, in relapsed/refractory multiple myeloma: an update on safety and efficacy from dose expansion phase I study.// Blood Cancer J. - 2019. - Vol. 9. - P 37.

75. Popat R, Warcel D, O'Nions J, et al. Durability of response and characterization of corneal events with extended follow-up after belantamab mafodotin monotherapy for patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Proceedings from: 17th International Myeloma Workshop; September 12-15, 2019; Boston, MA. Abstract FP-165.

76. Popat R, Opalinska JB, Eliason L, et al. Patient reported experience from part 2 of the first time in human study of the BCMA antibody drug conjugate GSK2857916 for advanced relapsed refractory multiple myeloma (DREAMM-1). Presented at: 24th European Hematology Association Congress; June 13-16, 2019; Amsterdam, The Netherlands. Abstract PS1401.

77. GlaxoSmithKline. GSK announces positive headline results from the pivotal DREAMM-2 study for multiple myeloma [press release]. https://us.gsk.com/en-us/media/press-releases/gsk-announces-positive-headline-results-from-the-pivotal-dreamm-2-study-for-multiple-myeloma/. Accessed September 6, 2019.

78. Lonial S., Lee H.C., Badros A. et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study.// Lancet Oncol. - 2020. - Vol. 21. - P. 207-221.

79. Trudel S., Lendvai N., Popat R. et al. Antibody-drug conjugate, GSK2857916, in relapsed/refractory multiple myeloma: an update on safety and efficacy from dose expansion phase I study// Blood Cancer J. - 2019. - Vol. 9. - P. 37.

80. Bonifant, C. L., Jackson, H. J., Brentjens, R. J. & Curran, K. J. Toxicity and management in CAR T-cell therapy.// Mol. Ther. Oncolytics. - 2016. - Vol. 3. - P. 16011.

81. Kastritis E., Terpos E., Dimopoulos M.A. How I treat relapsed multiple myeloma// Blood. - 2022. - Vol. 139, N19. - P. 2904-2917.

82. Wang, X., Rivière I. Clinical manufacturing of CAR T cells: foundation of a promising therapy// Mol. Ther. - 2016. - Vol. 3. - P. 16015.

83. Ambrose C., Su L., Wu L. et al. Anti-CD19 CAR T cells potently redirected to kill solid tumor cells// PLoS ONE. - 2021. - Vol. 16. - P. e0247701.

84. Phaik Ju Teoh, Wee Joo Chng CAR T-cell therapy in multiple myeloma: more room for improvement// Blood Cancer Journal. - 2021. - Vol 11, N4. - P. 84.

85. Raje N., Berdeja J., Lin Y. et al. Anti-BCMA CAR T-cell therapy bb2121 in relapsed or refractory multiple myeloma.// N Engl J Med. - 2019. - Vol. 380. - P. 1726-1737.

86. Lei M., Kim E.B., Branagan A. et al. Current management and emerging treatment strategies for multiple myeloma// Jpn. J. Clin. Hematol. - 2019. - Vol. 60. - P. 1243-1256.

87. Li X., Xin Guo X., Zhu Yu. et al. Single-cell transcriptomic analysis reveals BCMA CAR-T cell dynamics in a patient with refractory primary plasma cell leukemia.// Mol. Ther. - 2021. - Vol. 29. - P. 645-657.

88. Munshi N., Anderson L.D., Shah N. et al. Idecabtagene vicleucel (ide-cel, bb2121), a BCMA-targeted CAR T cell therapy, in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM): initial KarMMa results.// J Clin Oncol. - 2020. - Vol. 38, Suppl. - P. 8503.

89. ClinicalTrials.gov. Efficacy and safety study of bb2121 versus standard triplet regimens in subjects with relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM) (KarMMa-3). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03651128. Accessed September 30, 2019.

90. Madduri D., Berdeja J.G., Saad Z. et al. CARTITUDE-1: Phase 1b/2 Study of Ciltacabtagene Autoleucel, a B-Cell Maturation Antigen-Directed Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy, in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma// Blood. - 2020. -Vol. 136, Suppl. 1. - P. 22-25.

91. Berdeja J., Madduri D., Saad Z. et al. Update of CARTITUDE-1: A phase Ib/II study of JNJ-4528, a B-cell maturation antigen (BCMA)-directed CAR-T-cell therapy, in relapsed/refractory multiple myeloma.// J Clin Oncology. - 2020. - Vol. 30, Issue 15. - Meeting Abstract 2020 ASCO Annual Meeting I.

92. Berdeja J.G., Madduri D., Usmani S.Z. et al. Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1): a phase 1b/2 open-label study.// Lancet. - 2021. - Vol. 398. - P. 314-324.

93. Usmani S.Z., Berdeja J.G., Jakubowiak A. et al. Updated Results from CARTITUDE-1: Phase 1b/2Study of Ciltacabtagene Autoleucel, a B-Cell Maturation Antigen-Directed Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy, in Patients with Relapsed/ Refractory Multiple Myeloma// American Society of Hematology, 2021. - Abstr. 549

94. Brudno J. N., Maric I., Hartman S.D. et al. T cells genetically modified to express an anti-B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor cause remissions of poor-prognosis relapsed multiple myeloma.// J. Clin. Oncol. - 2018. - Vol. 36. - P. 2267-2280.

95. Roex G., Marijke Timmers M., Wouters K. et al. Safety and clinical efficacy of BCMA CAR-T-cell therapy in multiple myeloma// J. Hematol. Oncol. - 2020. - Vol. 13. - P. 164-170.

96. Mateos M-V., Weisel W., De Stefano V. et al. LocoMMotion: a prospective, non-interventional, multinational study of real-life current standards of care in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma// Leukemia. - 2022. - Vol. 36, N 5. - P. 1371-1376.

97. Melenhorst J.J., Chen G. M., Wang M.et al. Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4 + CAR T cells// Nature. - 2022. - Vol. 602, N 7897. - P. 503-509.

98. Ma T., Shi J., Liu H. Chimeric antigen receptor T cell targeting B cell maturation antigen immunotherapy is promising for multiple myeloma// Ann Hematol. - 2019. - Vol. 98. - P. 813-822.

99. Li C., Mei H., Hu Y. et al. Improved efficacy and safety of a dual-target CAR-T cell therapy targeting BCMA and CD38 for relapsed/refractory multiple myeloma from a phase I study. Proceedings from: 24th European Hematology Association Congress; June 13-16, 2019; Amsterdam, The Netherlands. Abstract S826.

100. Garfall A., Usmani S.Z., Mateos M.-V. et al. Update phase 1 results of Teclistamab, a B-cell maturation antigen (BCMA) CD3 bispecific antibody, in relapsed and/or refractory multiple myeloma// 62nd ASH Annual Meeting 2020. - Abstr. 180.

101. Krishnan A.Y., Garfall A.L., Mateos M.V. et al: Updated phase 1 results of teclistamab, a B-cell maturation antigen x CD3 bispecific antibody, in relapsed/refractory multiple myeloma// 2021 ASCO Annual Meeting. - Abstract 8007. Presented June 8, 2021.

102. Nooka A., Moreau P., Usmani S. et al. Teclistamab, a B-cell maturation antigen (BCMA) x CD3 bispecific antibody, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): Updated efficacy and safety results from MajesTEC-1. Abstract 8007. Presented at the 2022 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; Chicago, Illinois.

103. Lesokhin A, Arnulf B, Niesvizky R, et al. Initial safety results for MagnetisMM-3: A phase 2 trial of elranatamab, a B-cell maturation antigen (BCMA)-CD3 bispecific antibody, in patients (pts) with relapsed/refractory (R/R) multiple myeloma (MM). Abstract 8006. Presented at the 2022 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; Chicago, Illinois.

104. Chari A. Phase 1 Study of Talquetamab in RRMM// 62nd ASH Meeting 2020. Abstract 290.

105. Berdeja J.G., Krishnan A.Y., Oriol A. et al: Updated results of a phase 1, first-in-human study of talquetamab, a G proteincoupled receptor family C group 5 member D x CD3 bispecific antibody, in relapsed/refractory multiple myeloma// 2021 ASCO Annual Meeting. Abstract 8008. Presented June 8, 2021.

106. Trudel S., Cohen F.D., Krishnan A.Y et al. Cevostamab Monotherapy Continues to Show Clinically Meaningful Activity and Manageable Safety in Patients with Heavily Pre-Treated Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Updated Results from an Ongoing Phase I Study//Blood. - 2021. - Vol. 138, Supplement 1. - P. 157.

107. Rodriguez Otero P., D'Souza A., Reece D. et al S188: Teclistamab in combination with daratumumab, a novel, immunotherapy-based approach for the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma: updated phase 1B results// HemaSphere. -2022. - Vol. 6. - P. p 89-90/