Эффективность и переносимость помалидомида у больных с рецидивирующими/рефрактерными формами множественной миеломы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Бессмельцев С. С.

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ ПОМАЛИДОМИДА У БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВИРУЮЩИМИ/РЕФРАКТЕРНЫМИ ФОРМАМИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

Bessmeltsev S. S.

Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology

THE EFFICACY AND SAFETY OF POMALIDOMIDE IN PATIENTS WITH RELAPSED/ REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA

Резюме. Использование новых подходов в лечении рецидивов и рефрактерных форм множественной миеломы (ММ) привело к существенному улучшению показателей общей выживаемости больных, достижению качественного ответа и более длительной ремиссии по сравнению с пациентами, получавшими стандартную химиотерапию. Эти изменения связаны, главным образом, с применением новых препаратов: бортезомиба, талидомида, леналидоми-да, каждый из которых обладает выраженной противоопухолевой активностью. Однако, если больные не отвечают на бортезомиб и иммуно-модуляторы, прогноз ухудшается. Представленный обзор посвящен вопросам терапевтической эффективности, безопасности и особенностям практического применения помалидомида. По-малидомид — иммуномодулирующий препарат 3-го поколения. В обзоре представлены результаты основных клинических исследований по тестированию комбинации помалидомида с низкими дозами дексаметазона. Отмечено, что комбинация помалидомида с дексаметазоном эффективна у пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ММ, получавших ранее бортезомиб и леналидомид. Обсуждаются проблемы создания на основе помалидомида новых режимов лечения рецидивирующей и рефрактерной ММ. В 2015 г. помалидомид в сочетании с дексаметазоном зарегистрирован в России для лечения больных с рецидивами и рефрактерной ММ, получивших не менее 2 циклов терапии, включая леналидомид и бортезомиб, у которых отмечалось прогрессирование болезни на фоне последнего лечения.

Ключевые слова: множественная миелома, рецидив, рефрактерность, помалидомид, декса-метазон.

Summary. Advances in treatment options for patients with multiple myeloma have made a significant impact on overall survival and have helped to achieve the rates of response and duration of remission previously not unachievable with standard chemotherapy-based approaches. These improvements are due, in a large part, to the development of the novel agents, including bortezomib, thalidomide, and lenalidomide, each of which has substantial single-agent activity. Combinations of bortezomib, thalidomide, and lenalidomide with conventional agents or among each other have resulted in enhanced response rates and efficacy. However, when patients are unresponsive to immunomodulatory drugs and bortezomib, the prognosis becomes poor. This article reviews therapeutic efficacy and safety, dosage and administration, peculiar properties of the practical application of pomalidomide. Pomalidomide is an immunomodulatory drug third generation. In addition, this review presents the results of base clinical trials testing pomalidomide and low-dose dexamethasone. Pomalidomide + low-dose dexamethasone is effective and well tolerated for refractory or relapsed and refractory multiple myeloma after bortezomib and lenalidomide failure. Problems of development of new treatment regimens based on pomalidomide for relapsed and refractory MM are also discussed. Pomalidomide + low-dose dexamethasone has been registered in Russia in 2015 for therapy of patients with MM relapses and refractory MM, with a history of at least two cycles including lenalidomide and bortezomib, with disease progressing after the latest course.

Key words: multiple myeloma, relapse, refractory, pomalidomide, dexamethasone

Множественная миелома — злокачественное новообразование из плазматических клеток, которое относится к В-клеточным лимфоидным опухолям низкой степени злокачественности. Несмотря на то, что это заболевание известно уже более 170 лет, проблема ММ до сих пор продолжает оставаться весьма актуальной и современной в гематологии. Ведущее место в лечении больных ММ принадлежит лекарственным средствам, тормозящим пролиферацию, оказывающим воздействие на апоптоз опухолевых клеток, блокирующих ангиогенез и необратимо повреждающих их [1]. На современном этапе преимущественное место в лечении ММ занимают новые лекарственные препараты, оказывающие целенаправленное (тар-гетное) воздействие на опухолевые клетки. Внедрение в начале XXI века 2 классов лекарственных препаратов (иммуномодуляторов — талидомида и леналидомида и ингибиторов протеасом — бор-тезомиба) в клиническую практику, изменило прогноз для пациентов с ММ. В эру химиотерапии медиана общей выживаемости пациентов с ММ 40-49 лет составляла 5,2 г., 50-60 лет — 4,6 г., 60-69 лет — 3,6 г., а 70-79-3,1 года [2]. Между тем с началом использования новых препаратов ситуация стала меняться и в течение первых 10 лет достигнут существенный прогресс. Так, 5-летняя общая выживаемость достигла 7080 %, 7-летняя — 40-50 %, 10-летняя общая выживаемость в целом увеличилась с 20 % до 30 %, а у пациентов моложе 50 лет — до 41,3 % [1, 3, 4].

Достигнут значительный прогресс и в лечении пожилых пациентов с ММ, медиана выживаемости без прогрессирования увеличилась с 10-15 до 25-30 мес., а ОВ — с 30 до 60 мес. [1, 5].

Однако, несмотря на неоспоримые успехи, у преобладающего большинства больных наблюдаются рецидивы болезни или возникает лекарственная устойчивость, в том числе развивается рефрактерность к обоим классам препаратов — к бортезомибу и леналидомиду («двойная рефрактерность»). При этом медиана бессобытийной и общей выживаемости у больных не превышает 5 и 9 месяцев соответственно [6]. Следует отметить, что повторное назначение ранее эффективной терапии бортезомибом или леналидомидом позволяет получить ремиссии у большинства больных, но чаще частичные и с неизбежностью прогрессии заболевания. При каждом последующем рецидиве длительность ремиссии становится короче и, в конечном итоге, наблюдается развитие рефрактерного рецидива [1]. Возможно ли изменить прогноз у этой категории больных множественной миеломой?

Представленный обзор посвящен вопросам клинической эффективности, безопасности и особенностям практического применения лекарственного препарата нового поколения — помалидо-мида.

Помалидомид (POM) — препарат 3 поколения иммуномодуляторов, который способен подавлять опухолевые клетки как в результате прямой цитотоксичности, в частности через ин-гибирование NF-kB, так и опосредованно, через воздействие на T-ZNK-клеточный иммунитет и стромальное микроокружение с подавлением экспрессии IL-6, IL-1ß и TNF-a. Помалидомид, как и другие ИМС, подавляет активность TP53-связанной протеинкиназы, которая является основным регулятором функции белка Р53, что в конечном итоге приводит к активации апоп-тоза через р53-MYC-зависимые и независимые пути.

Мишенью для всех иммуномодулирующих средств (ИМС), является специфический белок цереблон (ген CRBN, локализация 2р26.3), выполняющий в клетках функцию убиквитинли-газы [7]. Установлено, что низкая концентрация мРНК цереблона является одной из причин резистентности к ИМС, в то время как высокий уровень является предиктором ответа и более длительной выживаемости больных, получающих ИМС.

Цереблон образует комплекс с такими белками, как куллин 4а и ROC1. В результате взаимодействия ИМС с цереблоном запускается убик-витинирование и протеосомная деградации белков Ikaros и Aiolos (гены IKZF1 и IKZF3), которые представляют собой специфические B-клеточные факторы транскрипции, регулирующие процессы пролиферации и дифферен-цировки миеломных клеток (Рис. 1). В исследованиях in vitro помалидомид проявил высокую антипролиферативную и антиангиогенную активность, а также выраженный проапопто-тический эффект. Он повышал активность ингибитора циклинзависимой киназы p21WAF1, что приводило к блокированию клеточного цикла в фазе G0/G1 и тормозило пролиферацию опухолевых клеток. Подавлял продукцию и активность цитокинов, в том числе фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкина-6 и интерлейкина-^, являющихся факторами роста клеток миеломы, снижал выживаемость ми-еломных клеток, повышал синтез противовоспалительных цитокинов — IL-10 и RANTES, через секрецию VEGF блокировал ангиогенез (Рис. 1).

Рис. 1. Механизм действия иммуномодуляторов при множественной миеломе.

Примечание: C/EBP — белок, связывающий CCAAT/энхансер; CDK4/6 — циклинзависимые киназы 4 и 6; CRBN — цереблон; Cul4A — куллин 4а; DDB1 — белок, связывающийся с местами повреждения ДНК; IFN-y — интерферон-у; IKZF1 и IKZF3 — гены, кодирующие белки с доменами «цинковых пальцев» семейства Ikaros; IL-2, -6 и -1ß — интерлейкин-2, -6 и -1ß; IMiD — иммуномодулирующие агенты; IRF4 — интерферон-регулирующий фактор 4; RANTES — хемокин, экспрессируемый и секретируемый T-клетками при активации; ROC1 — регулятор куллина 1; TNF-a — фактор некроза опухолей а; Ub — убиквитин.

Помалидомид оказывал отчетливое влияние на иммунную систему за счет стимуляции Т-лимфоцитов и активации NK-клеток, что вызывало лизис опухолевых клеток [8, 9]. Анти-миеломное действие помалидомида проявляется также через модуляцию экспрессии генов в клетках миеломы, включая p21WAF1 и IRF4 [10, 11]. В исследованиях in vitro было убедительно показано, что помалидомид оказывает влияние как на чувствительные, так и на резистентные к леналидомиду клетки миеломы [12]. Кроме того, в исследованиях с клеточными культурами костного мозга установлено, что помалидомид ингибировал образование и дифференцировку остеокластов на ранних стадиях, восстанавливая нарушенное соотношение в системе RANKL/ OPG и снижая активность фактора транскрипции PU-1, что предотвращало разрушение костной ткани [13].

Чрезвычайно важным представляется то, что в исследованиях in vivo обнаружена более высокая активность помалидомида по сравнению со своими предшественниками талидомидом и леналидомидом [14, 15, 16].

Эффективность помалидомида (РОМ) оценена уже в нескольких крупных клинических трай-лах [17]. Целью одного из исследований I фазы было определение максимально переносимой дозы (МПД) помалидомида для приема внутрь. Показана хорошая переносимость и высокая активность (> ЧР — 25-54 %) POM в разных дозах при рецидивах заболевания, у больных ММ с предшествующим лечением (табл. 1). В исследование S. A. Schey et al. было включено 24 пациента с рецидивом/рефрактерностью MM, семь из которых ранее получали талидомид [18]. Эффективность и переносимость разных дозовых режимов POM (см. табл. 1) оценивалась не ра-

следование включено 20 больных с рецидивами ММ, получивших от 1 до 7 линий предшествующей терапии (17 из них — талидомид). Ней-тропения IV степени зарегистрирована у всех больных при дозе помалидомида 10 мг, у 3-х из 10 больных — 5 мг, у 2-х из 4-2 мг и у 1-го из 3-1 мг. Нейтропения разрешилась после отмены POM. Тромботических эпизодов не наблюдалось. МПД помалидомида составила 5 мг. Тромбоцитопения III степени выявлена у 2 больных. Негематологическая токсичность обнаружена у 2 больных после 4 недель терапии и проявилась тремором конечностей. У 10 % пациентов установлена полная ремиссия (ПР), у 30 % — очень хорошая частичная ремиссия (охЧР), у 10 % — частичная ремиссия (ЧР), у 5 % — минимальный ответ (МО), у 30 % — стабилизация заболевания (СЗ). Медиана ВБП и общий ответ (ОО) составили 10,5 мес. и 33 % соответственно. Таким образом, назначение по-малидомида через день позволило добиться выраженного противоопухолевого эффекта и снизить частоту нежелательных явлений.

Таблица 1

Эффективность помалидомида по результатам различных исследовательских групп

Автор Фаза Число больных Режим терапии (каждые 28 дней) Медиана (диапазон) числа предшествующих циклов терапии ОО (> ЧР)

S.A. Schey et al., 2004 Фаза I 24 POM 1, 2, 5, 10 мг, в 1-28-й день (МПД — 2 мг) 3 (1-6) 54 %

M.J. Streetly et al., 2008 Фаза I 20 POM 1, 2, 5, 10 мг, через день 1-28-й день; 28-дневный цикл (МПД 5 мг) 4 (1-7) 50 %

P.G. Richardson et al., 2011 Фаза I 38 POM 2,3,4,5 мг в 1-21-й день (МПД 4 мг) D40 мг/ нед. 6(2-17) 25 %

X. Leleu et al., 2011 Фаза II 84 POM 4 мг + D40 мг/нед. в 1-21-й день (группа А) POM 4 мг + D40 мг/нед. в 1-28-й день (группа В) Группа А: 4 Группа В: 4 Группа А: 35 % Группа В: 34 %

MQ Lacy et al., 2012 Фаза II 35 35 POM 2 мг POM 4 мг + D40 мг/нед., в 1-28-й лень 6 6 26 % 29 %

J.J. Shah et al., 2012 Фаза I 30 POM 4 мг + D40 мг/нед., в 1-28-й день CFZ в нарастающих дозах 6(1-15) 50 %

P.G. Richardson et., 2012 Фаза I 15 POM 1-4 мг в 1-14-й день 21-дневного цикла D20 мг/сут до и после V V 1-1,3 мг/м2 в 1,4,8,11-й дни 2 (1-4) 73 %

A. Palumbo et al., 2012 Фаза I 55 POM 1-2,5 мг длительно P 50 мг C50 мг каждый второй день 3 (1-3) 51 %

T. Mark et al., 2012 Фаза II 100 POM 4 мг в 1-21-й день Cla 500 мг 2 раза в день D40 мг в 1,8,15 и 22-й дни 5(3-15) 53,6 %

Примечание: POM — помалидомид; D — дексаметазон; CFZ — карфилзомиб; V — бортезомиб; P — преднизолон; C — циклофосфамид; Cla — кларитромицин.

нее 4-й недели терапии. При этом МПД помалидомида составила 2 мг. У трех больных развился тромбоз глубоких вен (ТГВ), в то время как нейтропения IV степени — у 6 больных. Желудочно-кишечная токсичность I и II степени, кожные проявления и периферическая нейропатия I степени наблюдались у 18 %, 18 %, 21 % и 16 % больных соответственно. Ортостатическая гипотен-зия I степенивозникла у 2 больных, получавших помалидомид в дозе 5 и 10 мг. При оценке эффективности у 54 % больных обнаружена более чем 50 %-я редукция парапротеина, а 17 % из них достигли полной ремиссии (ПР) (отрицательные результаты электрофореза с иммунофиксацией в сыворотке и моче). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 28 недель, медиана общей выживаемости (ОВ) — 90 недель.

Учитывая тот факт, что ежедневное назначение РОМ сопровождалось выраженной ан-тимиеломной активностью, но одновременно и миелосупрессией и тромбозами глубоких вен, в другом исследовании I фазы помалидомид в тех же дозах назначили через день [19]. В ис-

P. G. Richardson et al. инициировали исследование I—II фазы, в котором определили МПД и эффективность POM у больных ММ при двойной рефрактерности (рефрактерность к борте-зомибу и леналидомиду). В исследование было включено 38 больных старше 18 лет, получивших не менее 2 линий предшествующей терапии, включая леналидомид и бортезомиб, у 24 (63 %) пациентов с ММ выявлена рефрактерность и к леналидомиду, и к бортезомибу. Результаты исследования были опубликованы в 2011 г., а обновленные — в 2013 г. [20, 21]. Помалидомид назначался в следующих дозах: 2 мг (n = 6), 3 мг (n = 8), 4 мг (n = 14), 5 мг (n = 10) с 1-го по 21-й день каждого 28-дневного цикла (см. табл. 1). Для профилактики тромбозов больные получали аспирин 81-100 мг/сут. После 4 циклов при про-грессировании или отсутствии даже МО к лечению добавляли дексаметазон 40 мг/нед. в 1, 8, 15 и 22-й дни каждого 28-дневного цикла. Нежелательные явления III или IV степени характеризовались развитием нейтропении (53 %), ане-

Нежелательные явления III у пациентов с множественной миеломой,

мии (21 %), тромбоцитопении (18 %) и слабости (16 %) (табл. 2). Нейтропения IV степени наблюдалась главным образом при дозе POM 5 мг/сут. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор был назначен 33, 38, 36 и 70 % больным при дозах помалидомида 2, 3, 4 и 5 мг соответственно. Частота ТГВ была не более 5 %. МПД помалидомида составила 4 мг/сут. 21 % больных достигли ЧР и 4 % — ПР, медиана времени до получения ответа — 4 мес. (диапазон 2-26 мес.), а медиана продолжительности ответа, ВБП и OB — 4,6, 4,6 и 18,3 месяцев соответственно. Лучший ответ (> ЧР) на POM в монорежиме составил 13 %, а при добавлении дексаметазона еще 8 (21 %) больных достигли МО.

Таким образом, исследование показало, что 28-дневный цикл POM (4 мг/сут в 1-21-й день каждого цикла), особенно в комбинации с дек-саметазона (40 мг/нед.) обладает отчетливой противоопухолевой активностью и вполне удовлетворительно переносится больными с рециди-вами/рефрактерностью MM.

Таблица 2

-IVстепени тяжести (ä 5 %) получавших разные дозы помалидомида

Нежелательные явления III—IV степени, n ( %) Любой степени

POM 2 мг (n = 6) POM 3 мг (n = 8) POM 4 мг (n = 14) POM 5 мг (n = 10) POM в целом (n = 38) POM в целом (n = 38)

Нейтропения 1 (17) 4 (50) 7 (50) 8 (80) 20 (53) 23 (61)

Анемия 4 (67) 2 (25) 2 (14) 0 8 (21) 17 (45)

Тромбоцитопения 2 (33) 2 (25) 1 (7) 2 (20) 7 (18) 10 (26)

Сепсис 1 (17) 2 (25) 0 1 (10) 4 (11) 4 (11)

Пневмония 1 (17) 0 2 (14) 0 3 (8) 5 (13)

Слабость 2 (33) 1 (13) 2 (14) 1 (10) 6 (16) 27 (66)

Боль в спине 1 (17) 0 0 1 (10) 2 (5) 8 (21)

Мышечная слабость 0 0 2 (14) 0 2 (5) 2 (5)

Почечная недостаточность 1 (17) 0 1 (7) 0 2 (5) 2 (5)

Тромбозы глубоких вен 0 0 1 (7) 1 (10) 2 (5) 2 (5)

Еще одно исследование фаза II было проведено в клинике Мейо. Оценена эффективность комбинации помалидомид + дексаметазон при рефрактерности к леналидомиду и бортезоми-бу с использованием разных доз POM (35 больных получали 2 мг, 35-4 мг ежедневно в 1-21-й день 28-дневного цикла) [22]. Дексаметазон назначался по 40 мг в 1, 8, 15 и 22-й день цикла. По результатам этого исследования ОО (> ЧР) не имел существенных отличий при назначении различных доз помалидомида, в том числе, при двойной рефрактерности, и составил 26 и 29 %, а ВБП — 6,4 и 3,3 мес. соответственно.

В рандомизированном исследовании IFM 2009-02, в которое были включены пациенты с рецидивами/рефрактерностью ММ, также проводилось тестирование оптимального режима назначения помалидомида. Все больные ранее получали бортезомиб и леналидомид, 73 % — алкилирующие препараты, 76 % — антрацикли-ны и 73 % — талидомид, в 81 % случаев — ау-тологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) [23, 24]. POM назначался по 4 мг в сутки с 1-го по 21-й день с недельным перерывом до 28-дня (группа А) или в режиме постоянного применения — с 1-го

по 28-й день (группа В) (см. табл. 1). Дексаме-тазон применялся по 40 мг/сут в 1, 8, 15 и 22-й дни каждого цикла. Как выяснилось, эффективность лечения в группах А и В была сходной: ОО (>ЧР — 35 %), ПР — 2 %, охЧР — 2 % и 34 % — ПР — 5 %, охЧР — 2 %, медиана ВБП — 5,4 и 3,7 мес., медиана продолжительности ответа — 6,4 и 8,3 мес., медиана ОВ — 14,9 и 14,8 мес. соответственно. Важно отметить, что в целом у 28 % больных (31 % в группе А и 25 % в группе В) в течение 12 мес. не было прогрес-сирования ММ. Кроме того, медиана ОВ в группах не имела отличий; 57 % (одинаково в обеих группах) и 44 % (49 % из группы А и 39 % — В) больных были живы и оставались под наблюдением после 12 и 18 мес. лечения соответственно.

Обращало на себя внимание, что результаты лечения больных с двойной рефрактерностью также не различались: ОО — 31 %, ВБП — 3,8 мес., ОВ — 13,8 мес. Важные результаты лечения зарегистрированы у больных с высоким ци-тогенетическим риском (с ёе1(17р) и/или 1(4;14)): ОО — 27 %, медиана ВБП — 2,6 мес., медиана ОВ — 5,4 мес. Что касается лечения пожилых пациентов (>65 лет), то установлено, что ОО при использовании РОМ и дексаметазона в группах А и В был одинаковым (27 %). Однако медиана ВБП у пожилых пациентов (без отличий в обеих группах) составила 4,6 мес., а у молодых — 5,5 мес. У 23 % и 30 % больных (>65 и <65 соответственно) не наблюдалось прогрессирования ММ в течение 12 мес. Медиана ВБП составила 3,8 и 5,0 мес., а 12- и 18-месячная выживаемость — 50 и 31 % у пожилых и 60 и 50 % — у молодых. Переносимость терапии была удовлетворительной и не зависела от возраста пациентов. В условиях идентичной частоты ответа и показателей выживаемости 21-дневный режим (1-21-й дни с недельным интервалом) был менее токсичным.

Дополнительным подтверждением эффективности и вполне удовлетворительной переносимости РОМ в режиме 4 мг с 1 по 21-й день цикла и низких доз дексаметазона (40 мг/нед.), в том числе при двойной рефрактерности, стало исследование ММ-002 [25, 26] (фаза II) и ММ-003 (фаза III) [27].

В североамериканское исследовании MM-002 было включено 221 пациентов с ММ, рефрактерных к леналидомиду и бортезомибу (табл. 3), среди которых выделено 2 группы больных: 1 группа — помалидомид+низкие дозы дексаметазона (POM+LoDex), 2 группа — монотерапия помалидомидом (POM). При медиане наблюдения 14,2 мес. медиана ВБП в группе больных, получавших POM+LoDex составила 4,2 мес., а в группе больных с POM — 2,7 мес. (Р = 0,03). Медиана ОВ составила 16,5 мес. и 13,6 мес. соответственно. У пациентов 1 группы при двойной рефрактерности медиана ВБП составила 3,8 мес., медиана OВ — 13,5 мес. Нейтропения III-IV ст. наблюдалась у 41 % больных 1 группы и 48 % больных 2 группы. Периферической нейропатии III-IV ст. не наблюдалось ни в одной из групп.

В многоцентровое рандомизированное исследование III фазы ММ-003 вошло 455 больных различного возраста с рецидивом и рефрактер-ностью к предшествующей терапии (более 2 линий, медиана 5), в том числе к бортезомибу и/ или леналидомиду, а 338 больных были рефрактерны к бортезомибу и леналидомиду, т. е. имели двойную рефрактерность. 302 пациента получали 28-дневный цикл помалидомида и низких доз дексаметазона (LoDEX) (POM 4 мг, дни 1-21 и LoDEX 40 мг, а пациенты >75 лет — 20 мг, дни 1, 8, 15, 22), а 153 пациента — 28-дневный цикл высоких доз дексаметазона (HiDEX — 40 мг или 20 мг пациентам старше 75 лет, дни 1-4, 9-12, 17-20). Лечение продолжалось до прогрессии или до непереносимой токсичности [27].

Согласно данным исследования ММ-003 (табл. 3), при медиане наблюдения 10 мес., медиана ВБП была существенно выше в группе больных, получавших POM+LoDEX, чем HiDEX (4,0 мес vs 1,9 мес., P<0,0001), а медиана ОВ — 12,7 и 8,1 мес. (P=0,0285). ОО в группе POM + LoDex составил 31 %, а HiDex — 10 % (p < 0,001), в том числе охЧР — 5 % и <1 %, ЧР — 26 % и 9 %, а строгая полная ремиссия (сПР)/ПР — 1 % и 0 %. Прогрессия наблюдалась в 10 % и 27 % случаев соответственно.

Таблица 3

Эффективность помалидомида в комбинации с низкими дозами дексаметазона по результатам исследования ММ-002 и ММ-003

Показатели ММ-002 ММ-003

POM+Dex (n = 113) POM (n = 108) POM+LoDEX (n = 302) HiDEX (n = 153)

Медиана ВБП 4,2 мес. 2,7 мес. 4,0 мес. 1,9 мес.

p = 0,003 p < 0,0001

Медиана ОВ 16,5 мес. 13,6 мес. 12,7 мес. 8,1 мес.

p = 0,709 p = 0,0285

Общий ответ 33 % 18 % 31 % 10 %

Очевидные преимущества POM + LoDex перед HiDex зарегистрированы и в подгруппах рефрактерных больных, и у больных с послед-

ней линией терапии, включавшей бортезомиб или леналидомид (табл. 4).

Общий ответ в группах рефрактерных больных, получавших POM + LoDex или HiDex по данным исследования ММ-003

Таблица 4

POM + LoDex (общий ответ) HiDex (общий ответ)

Рефрактерность к леналидомиду 30 % 9 %

Непереносимость бортезомиба 31 % 13 %

Рефрактерность к леналидомиду и бортезомибу 28 % 12 %

Леналидомид как последняя предшествующая линия терапии 33 % 6 %

Бортезомиб как последняя предшествующая линия терапии 34 % 12 %

Обращает на себя внимание более длительная медиана ОВ у пациентов с POM + LoDex в сравнении с HiDex, рефрактерных к леналидомиду — 12,7 и 8,0 мес. (Р = 0,0234) и у больных, получавших леналидомид, в качестве последней предшествующей линии терапии (12,3 и 7,3 мес., Р = 0,0097). Однако не было существенных различий в группах больных с двойной реф-рактерностью (11,1 и 7,7 мес., Р = 0,0957), с непереносимостью бортезомиба (15,5 и 8,6 мес., Р = 0,1405) или получавших бортезомиб в качестве последней линии терапии (13,1 и 12,3 мес., Р = 0,5457). Между тем, время до прогрессии было длительнее при использовании в лечении больных схемы POM + LoDex (4,7 и 2,1 мес., Р< 0,0001). Кроме того, отмечено, что при увеличении качества противоопухолевого ответа наблюдалось существенное увеличение показателей выживаемости. Так, при снижении М-протеина > 50 % медиана ВБП составила 8,4 мес., а ОВ — 19,9 мес. Эффективность POM + LoDex среди пациентов моложе и старше 65 лет была сопоставимой (медиана ВБП — 3,9 и 4 мес., медиана — ОВ 12,7 и 13,1 мес.). Результаты лечения

24 больных старше 75 лет также показали сходные результаты.

Таким образом, лечение POM+LoDex достоверно увеличивало частоту общего ответа, его качество и продлевало выживаемость по сравнению с HiDex независимо от возраста пациентов

При обследовании больных ММ нередко выявляются комплексные поломки с числовыми и структурными аберрациями [1]. Больные ММ с такими цитогенетическими аномалиями, как 1(4; 14), ёе1(17р) имеют неблагоприятный прогноз, низкие показатели безрецидивной и общей выживаемости. Лечение этой категории больных представляет серьезную проблему. В исследовании ШМ 2010-02, при применении режима терапии POM+LoDEX пациентам с рецидивами/ рефрактерными формами ММ с 1:(4;14), ёе1(17р), медиана ВБП и ОВ в целом составили 3,0 и 12,0 мес. соответственно [28]. Между тем отдаленные результаты оказались неожиданными — они были гораздо лучше среди больных с ёе1(17р), чем с 1:(4;14). Так, медиана ВБП составила 8,0 и 3,0 мес., а ОВ — не достигнута и 9,0 мес. соответственно.

Эффективность комбинация помалидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов из группы высокого риска была подтверждена и в исследовании ММ-003 [29]. Хромосомные нарушения были выявлены в обеих группах больных, вошедших в исследование: у 15 % больных каждой группы определялась ёе1(17р), а у 15 % больных из группы POM+LoDEX и у 10 % — HiDEX обнаружена 1(4;14). Как видно на рисунке 2, в группе POM+LoDEX медиана ВБП среди пациентов высокого риска, особенно с ёе1(17р) не отличалась

от таковой в группе пациентов стандартного риска и была значимо выше, чем у больных из группы HiDEX. Анализ ВБП среди больных, получавших высокие дозы дексаметазона, показал, что выявление ёе1(17р) или 1(4;14) существенно ухудшало прогноз. Так, если медиана ВБП в группе стандартного риска составила 2,3 мес., у пациентов с ёе1(17р) — 1,1 мес., а с 1(4;14) — 1,9 мес. Между тем комбинация POM+LoDEX преодолевала негативное влияние этих хромосомных аберраций.

Рис. 2. Беспрогрессивная выживаемость в группах цитогенетического риска по результата исследования ММ-003.

Аналогичные результаты выявлены и при анализе общей выживаемости. Как показано на рисунке 3, медиана ОВ в группе стандартного риска при назначении POM+LoDEX составила 14 мес., высоких доз дексаметазона — 9,0 мес., а у пациентов с ёе1(17р) — 12,6 и 7,7 мес. соответственно.

Существенные различия наблюдались в показателях общего ответа в группах цитогенетиче-ского риска. У пациентов с ёе1(17р), получавших POM+LoDEX, ОО был сходным с таковым у пациентов из группы стандартного риска (31,8 % и 35,1 %). В то же время у больных с 1(4;14) он

был ниже (15,8 %). У пациентов с ёе1(17р), получавших HiDEX, общий ответ был ниже, чем в группе стандартного цитогенетического риска (4,3 и 9,7 %), в то время как среди больных с 1(4;14) он составил 13,3 %.

Результаты применения помалидомида с низкими дозами дексаметазона у больных с ци-тогенетическими аберрациями, характерными для высокого риска, позволяют считать, что эта комбинация препаратов является важной опцией в лечении больных высокого риска, причем преимущественно в случае выявления ёе!(17р).

Рис. 3. Общая выживаемость в группах цитогенетического риска по результатм исследования ММ-003.

Частота нежелательных явлений в группах больных не зависела от режима терапии и была сходной. Как видно из таблицы 5, самым частым нежелательным явлением ГГГ-ГУ степени была миелосупрессия: анемия (33 % против 37 %), нейтропения (48 % против 16 %) и тромбоцито-

пения (22 % против 26 %). Основная негематологическая токсичность ГГГ—IV степени включала пневмонию. Однако развитие нейтропении тяжелой степени не коррелировало с риском инфекционных осложнений.

Нежелательные явления у больных множественной миеломой, получавших POM + LoDex или Hi Dex

Таблица 5

Нежелательные явления III—IV степени POM + LoDex HiDex

Гематологические

Нейтропения 48 % 16 %

Фебрильная нейтропения 10 % 0

Анемия 33 % 37 %

Тромбоцитопения 22 % 26 %

Негематологические

Пневмония 11 % (V степень - 1 %) 8 % (V степень - 2 %)

Геморрагии 3 % 5 %

Нейропатия 1 % 1 %

Тромбоз глубоких вен 1 % 0

Снижение толерантности к глюкозе 3 % 7 %

Гиперкальциемия 4 % 5 %

Подтверждением результатов исследования MM-003 является исследование IIIb фазы STRATUS (MM-010), объединившее 91 центр из 19 стран Европы. В исследование было включено 682 пациента с рецидивами/рефрак-терностью ММ с медианой возраста 66 (диапазон 37-88) лет [30]. Медиана количества линий предшествующей терапии составила 5 (диапазон 2-18). Все больные ранее получали ленали-домид и бортезомиб, 372 — талидомид и 24 — карфилзомиб. Рефрактерность к леналидомиду наблюдалась у 95,9 % больных, к бортезоми-бу — у 83,7 %, одновременно к леналидомиду и бортезомибу — у 82,2 % больных. Все пациенты получали помалидомид 4 мг/сут и низкие дозы дексаметазона (40 мг или 20 мг/еженедель-но для лиц < или >75 лет (28-дневный цикл).

Весьма позитивные результаты лечения представленной категории больных, получивших до 18 линий предшествующей терапии, обнадеживают. Общий ответ составил 32,6 % (> ЧР), включая > охЧР — 7,6 % и ПР — 0,6 %. При медиане наблюдения 16,8 мес. медиана ВБП составила 4,6 мес., ОВ — 11,9 мес. Пациенты, резистентные к леналидомиду, бортезомибу и с двойной рефрактерностью продемонстрировали идентичные показатели ВБП (медиана 4,6, 4,2 и 4,2 мес. соответственно), а ОВ, независимо от рефрактерного статуса, составила 11,9 мес. [30]. Анализ частоты ответа в возрастных группах пациентов выявил идентичные результаты среди пациентов в возрасте <65 лет (38 %),

>65 лет (32 %), <70 лет (35 %), >70 лет (33 %), с медианой длительности 6,5, 9,5, 6,5, 9,5 мес. соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов <70 и >70 лет составила 4,1 и 4,7 мес.

Что касается нежелательных явлений, то, как и в исследовании MM-003, наиболее частыми гематологическими осложнениями ГГГ-ГУ ст. были нейтропения (49,7 %), анемия (33 %), тромбоци-топения (24 %). Среди негематологических нежелательных явлений следует отметить инфекции (28,1 %, включая 10,9 % пневмоний). Частота осложнений во всех возрастных группах не различалась. В целом острая пневмония возникла у 111 больных (16,4 %) с излечением в последующем у большинства больных, но 13 (1,9 %) больных скончались. Прервали лечение 1,6 % больных. Гранулоцитарные колониестимулиру-ющие факторы были назначены 56,4 % больным с инфекционными осложнениями и 75,4 % больным с нейтропенией. Трансфузии эритроцитов и тромбоцитов получили 48,4 % и 16,1 % больных соответственно. В целом серьезные нежелательные явления наблюдались у 62,9 % больных, у 15 больных выявлены вторые опухоли (у 5 — солидные опухоли, у 10 — рак кожи). Наиболее частой причиной смерти больных была прогрессия заболевания (35,2 %) и плазмоклеточный лейкоз (0,4 %) с присоединением инфекционных осложнений (9,3 %). Основными причинами снижения дозы помалидомида в ходе терапии были нейтропения (5,9 %), тромбоцитопения (4,3 %),

слабость (2,5 %), пневмония (2,4 %). Причинами прерывания терапии — нейтропения (22,6 %), тромбоцитопения (11,1 %), пневмония (11,2 %).

Исследователи, тщательно проанализировав полученные данные, делают вывод, что комбинация помалидомида с низкими дозами декса-метазона в целом неплохо переносится и высоко эффективна в продвинутых стадиях заболевания, при рецидивах/рефрактерных формах ММ, в том числе при двойной рефрактерности. Как было указано выше, число линий предшествующей терапии колебалось от 2 до 18, причем больные ранее получали ингибиторы протеасо-мы и иммуномодулирующие средства 1 и 2 поколения (бортезомиб, карфилзомиб, леналидомид, талидомид).

Интересные данные были представлены G. Morgan et al., которые провели ретроспективный анализ общей выживаемости пациентов

с учетом перехода их, в связи с неэффективностью, из группы с HiDEX (более 50 % больных) в группу POM+LoDEX [31]. Авторы использовали 2-этапный метод Вейбулла для выявления различий показателей ОВ при лечении POM+LoDEX или HiDEX. Как видно из таблицы 6, нескорректированная ОВ в группах больных, по данным исследования ММ-003, составила 12,7 мес. и 8,1 мес. В группе HiDEX прогрессия ММ наблюдалась у 129 больных, 22 из них скончались. После перевода больных, в связи с неэффективностью HiDEX, в группу POM-LoDEX выявлено значимое увеличение медианы ОВ в сравнении с группой HiDEX (7,0 мес.). После экстраполяции по средним величинам, разница в показателях ОВ составила 14,6 мес. Прогнозируемая 3-х летняя ОВ в группе больных, получавших POM-LoDEX, составила 21 %, а HiDEX — 8 %.

Общая выживаемость после перевода больных из группы ШЭБХ в группу РОМ-ЬвОБХ

Таблица 6

ОВ, мес. POM-LoDEX (n = 302) HiDEX (n = 152) Разница

Все пациенты, начавшие получать лечение 12,7 мес. 8,1 мес. 4,6 мес. (OR = 0,74; 95 % ДИ 0,56-0,97)

Поправка ОВ после смены терапии 12,7 мес. 5,7 мес. 7,0 мес. (OR = 0,52; 95 % ДИ 0,39-0,68)

Различия в продолжительности жизни, экстраполяция по средним величинам ОВ 28,0 мес. 13,4 мес. 14,6 мес.

Таким образом, исследование ММ-003 выявило существенные преимущества помалидомида в комбинации с низкими дозами дексаметазона в сравнении с применением высоких доз дек-саметазона у больных в продвинутых стадиях заболевания с рецидивом и рефрактерностью, в том числе, с двойной рефрактерностью. По-малидомид хорошо зарекомендовал себя при лечении больных ММ из группы высокого ци-тогенетического риска. После перевода больных из группы HiDEX, в связи с отсутствием ответа/ прогрессированием, в группу POM-LoDEX повышение ОВ этих больных было значительным. Медиана выживаемости после прогрессирова-ния была больше у пациентов, для которых лечение высокими дозами дексаметазона было заменено на помалидомид в сочетании с низкими дозами дексаметазона, чем у пациентов без смены лечения. При этом медиана ОВ при лечении POM-LoDEX более чем в 2 раза превысила этот показатель при лечении HiDEX.

Проводятся исследования по оценке эффективности помалидомида в комбинации с цикло-фосфамидом, кларитромицином, бортезомибом, карфилзомибом. Результаты весьма примечательны (см. табл. 1). В исследовании A. Palumbo et al. POM назначался в нарастающей дозе 1-2,5 мг/сут в сочетании с циклофосфамидом (50 мг) и преднизолоном (50 мг) через день [32]. После шести 28-дневных циклов ответившие больные переводились на поддерживающее лечение (POM 2,5 мг/сут + преднизолон 25 мг каждый второй день до прогрессирования). У 16 из 55 больных, включенных в исследование, верифицирована двойная рефрактерность. В целом ОО составил 51 % (> охЧР — 24 %), а среди больных с двойной рефрактерностью — 50 % (> охЧР — 19 %). При МПД равной 2,5 мг медиана ВБП составила 10,4 мес., 1-летняя OB — 69 % (медиана наблюдения — 14,8 мес.).

Еще в одном исследовании I-II фазы была протестирована возможность добавления цикло-

фосфамида к комбинации помалидомида и сниженных доз дексаметазона, т. е. было проведено сопоставление эффективности Pom-LowDex+Cy и PomLow-Dex [33]. В исследование вошли больные, получившие более 2 линий предшествующей терапии, включая иммуномодуляторы и больных с рефрактерностью к леналидомиду. Дизайн исследования заключался в следующем. В фазе 1 (группа А, п = 10): РОМ 4 мг 1-21-й дни 28-дневного цикла, Су 300-500 мг внутрь 1, 8 и 15 дни, DEX 40 мг 1-4 и 15-18 дни первые 4 цикла, в последующем 1, 8, 15 и 22 дни. В фазе II больных рандомизировали на 2 группы: груп-

Противоопухолевый ответ в а

па B (POM: 4 мг 1-21-й дни 28-дневного цикла, DEX: 40 мг 1, 8, 15 и 22-й дни, n = 30); группа C (POM 4 мг 1-21-й дни 28-дневного цикла, Cy 400 мг внутрь 1, 8 и 15-й дни, DEX 40 мг 1, 8, 15 и 22-й дни, n = 30). Больные с прогрессией в группе В переводились в группу D, им был добавлен Cy по 400 мг внутрь 1, 8 и 15-й дни.

Результаты представлены в таблице 7, из которой видно, что ОО в группе С был гораздо выше, чем в группе В (P=0,325). Кроме того, 8 (22 %) и 5 (15 %) больных достигли минимального ответа в группе В и С соответственно.

Таблица 7

Ответ Группа А n (%) Группа В n (%) Группа С n (%) Группа D n (%)

Полная/строгая полная ремиссия 1 (10) 1 (3) 1 (3) —

Очень хороший частичный ответ 1 (10) 4 (11) 3 (9) —

Частичная ремиссия 3 (30 %) 9 (25 %) 18 (53) 1 (6)

Минимальный ответ 2 (20 % 8 (22) 5 (15) 4 (23)

Стабилизация 2 (20) 7 (19) 1 (3) 8 (47)

Прогрессия 1 (10) 5 (14) 3 (9) 4 (23)

Не оценивалось — 2 (6) 3 (9) —

Общий ответ (>ЧР) - 14 (39) 22 (65) 1 (6)

Медиана ВБП в группе В составила 4,4 мес., в группе С — 9,5 мес., а медиана ОВ — 16,8 мес. и не достигнута (Р=0,106), соответственно. Различие показателей выживаемости (хотя статистически не значимое) выявлено несмотря на то, что 17 больных из группы В перешло в группу D. У больных из группы стандартного цитогенетического риска (без 1:(4;14) и ёе1(17р)) показатели выживаемости были гораздо лучше. В группе С медиана ВБП составила 12,1 мес., ОВ — не достигнута, в группе В — 4,4 мес. и 16,5 мес. (Р=0,091 и 0,02), соответственно. 17 пациентов, в связи с прогрессией заболевания, были переведены из группы В в группу D. Как видно из представленных в таблице 7 данных, у 1 пациента удалось достичь частичной ремиссии и у 4 — минимального ответа, т. е. клиническое преимущество получено у 29 % больных. Медиана ВБП от момента перехода в группу D составила 4,4 мес. Авторы обращают также внимание на предикторы эффективности терапии — число линий предшествующей терапии, высокий цитогенетический риск, повышенный уровень Р2-микроглобулина, группа В против группы С. В то же время медиана ОВ при выявлении ёе1(17р или 1;(4;14) при применении 2-х компонентной

терапии (группа В — POM-LowDEX) была лучше, чем 3-х компонентной терапии (группа С — POM-LowDEX+Cy) — 17,6 У8 7,5 мес., Р=0,09). Число линий предшествующей терапии не оказало влияние на ВБП ^=0,593) и ОВ ^=0,790) в группах В и С.

Из нежелательных явлений следует отметить миелосупрессию, которая чаще наблюдалась в группе С (за счет использования циклофос-фамида), но различие было не существенным (Рис. 4). Анемия, нейтропения и тромбоцито-пения Ш-IV ст. тяжести были выявлены у 11, 31 и 6 % больных группы В и у 24, 52 и 15 % — группы С, соответственно (анемия, P=0,21; нейтропения, P=0,14; тромбоцитопения, P=0,25). Фебрильная нейтропения наблюдалась также у равного количества больных (11 и 12 %).

Таким образом, Pom-LowDex — хорошо переносимая схема лечения, при назначении которой удается получить более высокие показатели общего ответа и ВБП, чем при применении Pom-LowDex у больных ММ, рефрактерных к ле-налидомиду. Однако в группе высокого риска лучше проявил себя 2-х компонентный режим и Pom-LowDex.

неитропення

анемия

фебрнльнан неитропения

тромбоцитопения усталость лейкопения пневмония лиифопения

Рис. 4. Нежелательные явления ст. тяжести у > 5 % пациентов с ММ,

при применении Рот-Ьок>Пех+Су и Рот-Ьок>Пех.

Перспективно использование помалидомида в комбинации с бортезомибом, что было показано в одном из клинических исследований I фазы. Помалидомид назначался в увеличивающихся дозировках от 1 до 4 мг/сут (1-14-й день), бор-тезомиб вводился внутривенно в дозе 1,0-1,3 мг/ м2 (в 1, 4, 8 и 11-й дни 1-8-го цикла; в 1 и 8-й дни с 9-го цикла), дексаметазон больные принимали внутрь (20 мг или 10 мг для больных до 75 или старше 75 лет соответственно в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й дни, 1-8-го цикла; в 1, 2, 8 и 9-й дни начиная с 9-го цикла лечения) [34]. Первые результаты применения POM в дозе 4 мг и бор-тезомиба 1,3 мг/м2 весьма впечатляющие (см. табл. 1): ОО — 73 %, охЧР — 27 %, СЗ — 27 %. Объективный ответ зарегистрирован уже после 1-го цикла лечения. Причем данное сочетание оказалось эффективным при высоком цитогене-тическом риске.

Аналогичное исследование было предпринято спустя год M. Q. Lacy at al. [35] Они использовали комбинацию помалидомида с бор-тезомибом и дексаметазоном (PVD) в лечении пациентов с рецидивом ММ, получивших 1-4 линии предшествующей терапии (медиана 3), содержащей ИМС и бортезомиб и резистентные к леналидомиду. Причем в фазе I исследования (n = 9) авторы использовали 2 дозовых уровня бортезомиба: уровень 1 (n=3): POM 4 мг, дни 1-21-й; BORT 1,0 мг/м2, дни 1, 8, 15, 22-й в/в или п/к; DEX 40 мг, дни 1, 8, 15, 22-й; 28-дневные циклы. Уровень 2 (n=6): еженедельно BORT в дозе

1,3 мг/м2. В фазе II исследования противоопухолевой активности режима POM+DEX+BORT использован дозовый уровень 2 (п=41). В фазе I была достигнута максимально переносимая доза (МПД), в фазе II — оценена эффективность комбинации.

В исследование вошли больные с медианой возраста 66 лет (медиана) и медианой времени от установления диагноза до включения в исследование 46 мес. (15-142 мес.). У 25 % больных выявлен высокий цитогенетический риск (классификация mSMART). Все больные ранее получали леналидомид, 17 % — талидомид, 57 % — бортезомиб, 56 % — алкилирующие препараты и в 68 % случаев ранее была выполнена аутоло-гичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. При медиане наблюдения, равной 9 мес., у 72 % больных прогрессии не обнаружено, 96 % — живы и 66 % больных продолжали получать запланированное лечение. Среди нежелательных явлений, возникших в ходе лечения, авторы отметили развитие анемии, слабости, лейкопении и тромбоцитопении; однако в преобладающем большинстве — I—II ст. тяжести. Тромбоз глубоких вен (ТГВ) наблюдался лишь у одного пациента.

Эффективность лечения удалось оценить у 42 больных. Как видно из таблицы 8, общий ответ составил 81 % (>ЧР), включая 3 % — строгой полной ремиссии (сПР) и 5 % — ПР. Комбинация PVD оказалась высокоэффективной у больных из группы высокого риска.

Таблица 8

Эффективность помалидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном у больных рецидивами/рефрактерными формами множественной миеломы

Эффективность Ответ (n = 42)

Общий ответ 81 %

сПР 3 %

ПР 5 %

ОхЧР 8 %

ЧР 18 %

Общий ответ в группе высокого риска 82 %

Медиана беспрогрессивной выживаемости 17,7 мес. (95 % КИ: 9,5 — не достигнута)

По заключению авторов, 3-компонентная комбинация PVD характеризуется высокой эффективностью при лечении больных, получивших более 3 линий предшествующей терапии, рефрактерных к леналидомиду, с высоким ци-тогенетическим риском, позволяя достичь ответа более, чем у 80 % больных. Нежелательные явления управляемы и в основном проявляются умеренной цитопенией.

Интересные данные получены при применении POM в сочетании с карфилзомибом (Cfz). Карфилзомиб — ингибитор протеасомы 2-го по-

коления, структурно отличающийся от бортезо-миба. Все больные, вошедшие в исследование, были рефрактерны к леналидомиду и 97 % — к бортезомибу. После шести 28-дневных цикл 00 достигли 50 % больных, включая 13 % — охЧР и 37 % — ЧР [36]. Данная комбинация оказалась эффективной в различных группах цитогенети-ческого риска. Медиана ВБП составила 7,4 мес., 1-летняя 0В — 90 %, причем существенных различий в группах высокого и стандартного цито-генетического риска не обнаружено (табл. 9).

Таблица 9

Результаты лечения больных ММ схемой POM + Cfz + D в группах цитогенетического риска

Результат лечения Высокий риск, del(17p)/t(14;16) Промежуточный риск, t(4;14)/ гиподиплоидия Стандартный риск, гипердиплоидия/ t(11;14) Эффективность в целом

охЧР 0 0 4 (22 %) 4 (14 %)

ЧР 4 (80 %) 2 (33 %) 6 (33 %) 12 (41 %)

МО 1 (20 %) 1 (17 %) 3 (17 %) 5 (17 %)

СЗ 0 2 (33 %) 3 (17 %) 5 (17 %)

ПЗ 0 1 (17 %) 2 (11 %) 3 (10 %)

Примечание. POM — помалидомид, Cfz — карфилзхомиб, D — дексаметазон.

В 2016 г. C. A. Rosenbaum et al. также были опубликованы результаты (фаза I/II) применения помалидомида в сочетании с карфилзоми-бом и дексаметазоном у больных с рецидивами/ рефрактерными формами ММ [37]. При медиане циклов 7,2 (0,6-27,1 циклов) частичный ответ достигнут у 84 % больных. Очень хорошая частичная ремиссия составила 26 %, а полная ремиссия (ПР/бПР) — 12 %. 18-месячная ВБП для 55 больных, вошедших в исследование, состави-

ла 12,9 мес. (медиана), а оценочная ОВ — 86,5 %.

На 22 Конгрессе Европейской гематологической ассоциации Jakubowiak А. J. et а1. [38] были доложены заключительные результаты исследования эффективности и переносимости 3-х компонентного режима КРё (фаза 1/11)). В исследование фазы I, для определения МПД препаратов, было включено 40 больных: помалидомид (Р0М) 3-4 мг внутрь (дни 1-21-й), 20-36 мг/ м2 карфилзомиба (CFZ) (в/в дни 1, 2, 8, 9, 15,

16-й в 1-8 цикле, и дни 1, 2, 15, 16 — с 9 цикла), 40/20 мг DEX еженедельно (циклы 1-4/5-8;

28-дневные циклы. Назначение CFZ начинали с 20 мг/м2 в 1,2 дни. В фазу II вошли 65 (для оценки эффективности осталось 64) больных: 4 пациента получали 20 мг/м2 CFZ, 3 мг POM,

29-20 мг/м2 CFZ и 4 мг POM), 32-20/27 мг/м2 CFZ, 4 мг POM). Медиана возраста больных составила 63 года, медиана времени от установления диагноза — 5,1 года, медиана числа линий предшествующей терапии — 2, у 94 % пациентов выявлена рефрактерное заболевание. МПД CFZ был 20/27 мг/м2 и для POM — 4 мг. Обнаруженные в процессе лечения гематологические нежелательные явления III-IV ст. включали ней-тропению (25 %) и лимфопению (14 %), а негематологические (все степени) — слабость (51 %), одышку (42 %), гастроинтестинальные (45 %). Общий ответ (>ЧР) составил 63 % после 1 цикла лечения и 77 % — после 4 циклов. После 20,9 циклов (медиана; 1-49), >МО получен у 95 %, >ЧР — у 84 %, >ОхЧР — у 52 %, >пПР — у 20 %. Такие же результаты зарегистрированы в популяции пациентов, рефрактерных к леналидомиду (п = 51): >ЧР — 84 %. При медиане наблюдения 21 (1-49) мес. медиана ВБП для всех больных составила 16,8 мес., 2-летняя ОВ — 76,8 %. KPd оказалась высокоэффективной в группах цито-генетического риска: стандартный риск (п = 38) га высокого риска (п = 21) >ЧР — 89 % га 81 %, > близкая к полной ремиссии (бПР) — 24 % га 10 %, медиана ВБП — 22,3 га 10,6 мес. и 2-летняя ОВ — 90,8 % га 56,0 %.

Таким образом, KPd — хорошо переносимая и высокоактивная комбинация (>ЧР 84 %) с обнадеживающим показателем ВБП (медиана 16,8 мес.) при рецидивирующих/рефрактерных (к ле-налидомиду) формах ММ.

Проводятся исследования I-II фазы по оценке эффективности комбинации помалидомид + дексаметазон + циклофосфамид + пегилирован-ный липосомальный доксорубицин у больных с рецидивами/рефрактерными формами ММ и двойной рефрактерностью. Опубликованы результаты применения помалидомида в сочетании с кларитромицином у пациентов с ММ, рефрактерных к леналидомиду (73 %), бортезомибу (70 %) и к обоим препаратам (64 %) (см. табл. 1). Результаты этого исследования были впервые доложены на конгрессе американской гематологической ассоциации T. M. Mark в 2012 г. Общий ответ при использовании указанного сочетания препаратов составил 57 % (ЧР - 34 %, охЧР —

17 %, сПР — 6 %), а контроль над опухолевым процессом (>СЗ) достигнут у 90,7 % больных. При рефрактерности к леналидомиду ОО составил 63 % (>охЧР — 23 %), бортезомибу — 56 % (>охЧР — 22 %), при двойной рефрактерно-сти — 54 % (>охЧР — 20 %). Побочные эффекты III и IV степени тяжести включали анемию (25 %), нейтропению (40 %), лимфопению (37 %), фебрильную нейтропению (3 %), гипергликемию (11 %) и слабость (6 %) [39].

Недавно опубликованы результаты применения помалидомида в комбинации с даратумума-бом [40]. Даратумумаб является человеческим моноклональным антителом иммуноглобулина G1 каппа (IgG1K), которое связывается с белком CD38, характеризующимся высоким уровнем экспрессии на поверхности клеток множественной миеломы. В многоцентровое рандомизированное исследование 1b фазы было включено 103 пациента, которым был назначен в/в даратумумаб 16 мг/кг еженедельно 1-2 циклы, затем каждые 2 недели 3-6 циклы и в последующем каждые 4 недели до прогрессии. Помалидомид больные получали по 4 мг внутрь 1-21-й дни, дексаметазон 40 мг (20 мг для пациентов >75 лет) еженедельно до и после инфузии даратумума-ба с целью снижения риска инфузионных реакций. Медиана возраста больных составила 64,0 (35-86) года, 51 % были в возрасте >65 лет. Все больные ранее получали леналидомид, 98 % — бортезомиб, 98 % — оба препарата, 33 % — кар-филзомиб, 74 % — аутоТГСК. У 30 % больных наблюдалась рефрактерность к карфилзомибу, у 89 % и 71 % — к леналидомиду и бортезоми-бу, соответственно, и у 71 % больных выявлена двойная рефрактерность. 76 % больных получили >3 линий предшествующей терапии, медиана числа предшествующих линий — 4 (1-13), медиана времени от установления диагноза — 5,1 (0,4-16,0) года. У 25 % больных обнаружен высокий цитогенетический риск, в основном регистрировалась del17p (18 %). Медиана длительности исследования составила 6,7 (0,0-20,0) мес.

Нежелательные явления, возникшие в ходе лечения, представлены в таблице 10. Нейтро-пения III-IV ст. чаще всего возникала в течение первых 2 мес. терапии. Трансфузии эритроцит-ной массы или тромбоконцентратов были назначены 27 % и 13 % больным, соответственно. Среди тяжелых осложнений следует отметить пневмонию (9 %), сепсис и фебрильную нейтро-пению (по 5 %), анемию и одышку (по 3 %).

Таблица 10

Наиболее частые (>25 %) нежелательные явления, связанные с лечением по программе даратумумаб, помалидомид, дексаметазон

Нежелательные явления Все степени ( %) III—IV ст. ( %)

В целом 100 99

Нейтропения 80 77

Анемия 54 28

Слабость 52 12

Жидкий стул 43 4

Тромбоцитопения 42 19

Кашель 38 1

Лейкопения 37 24

Запоры 34 0

Одышка 32 8

Тошнота 31 0

Повышение температуры 30 2

Боли в спине 28 6

Инфекции верхних дыхательных путей 28 3

Мышечные спазмы 27 1

Общий ответ (ОО) составил 60 % (95 % КИ, 50,1 %-69,7 %): 8 %, 9 %, 25 % и 18 % больных достигли сПР, ПР, ОхЧР или ЧР соответственно. Еще у 2 % больных выявлен минимальный ответ. Среди 17 больных, достигших >ПР, 35 %, 29 % и 6 % пациентов были MRD (минимальная остаточная болезнь)-негативными при уровнях чувствительности 10-4, 10-5 и 10-6 соответственно. Следует отметить достаточно высокую эффективность программы, независимо от числа линий предшествующей терапии. Так, ОО составил 64 %, 65 % и 55 % соответственно у больных с числом линий предшествующей терапии 2, 3 и >3. Кроме того ОО был сходным в группах стандартного и высокого цитогенетического риска (59 %). Медиана продолжительности ответа не была достигнута. В целом медиана ВБП составила 8,8 (95 % КИ, 4,6-15,4) мес., 12-месячная выживаемость без прогрессирования — 42 % (31,5-51,9), а медиана времени до прогрессии — 10,4 мес. (95 % КИ, 6,7-не достигнута). Среди ответивших больных 6- и 12-месячная выживаемость без прогрессии были выше и составили 85 % (95 % КИ, 72,4-91,7) и 68 % (53,2-78,8) соответственно. При медиане наблюдения, равной 13,1 (0,2-25,8) мес., медиана ОВ составила 17,5 (13,3-не достигнута) мес. По предварительным данным медиана ВБП в группе стандартного риска составила 10,3 мес., а в группе высоко-

го — 3,9 мес. В то же время показатели 12-месячной ОВ были сходными — 66 % (95 % КИ, 52,8 %-77,0 %) и 61 % (95 % КИ, 36,0 %-78,2 %) соответственно, медиана ОВ не достигнута (95 % КИ, 12,8-не достигнута) и 12,6 (95 % КИ, 5,4-не достигнута) мес. соответственно.

Авторы делают заключение, что комбинация даратумумаб+PomDex эффективна у тяжело предлеченных больных ММ. У 42 % больных был получен >ОхЧР. Причем противоопухолевый ответ наблюдался во всех анализируемых подгруппах, в том числе при двойной рефрактерности и в группах цитогенетического риска. Важно, что у части больных удалось добиться максимальной редукции опухолевого процесса, что характеризовалось МИД-негативным статусом.

Помалидомид можно комбинировать не только с анти-CD38 моноклональным антителом, но, как показали исследования, и с ингибиторами чекпойнта (контрольных точек). Иммунологические контрольные «точки» — система ин-гибиторных механизмов, которые регулируют активацию иммунного ответа, препятствуя запуску аутоиммунных процессов, а также модулируют его, уменьшая вызванные иммунными клетками повреждения в органах и тканях. Одним из перспективных методов иммунотерапии опухолей является блокировка ингибирующего сигнала, передающегося через иммунологические

контрольные точки, приводящая к реактивации противоопухолевого иммунного ответа. К ингибиторам чекпойнта относятся два моноклональ-ных антитела, которые пытаются использовать в терапии рецидивирующих рефрактерных форм ММ — пембролизумаб и ниволумаб.

Пембролизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG4, направленное против PD-1, который является рецептором иммунной контрольной точки и ограничивает активность Т-лимфоцитов. Как показали исследования, PD-1 и его лиганды PD-L1 и PD-L2 представляют собой перспективные терапевтические мишени при опухолевых заболеваниях. При активации Т-клеток рецепторы PD-1 экспрессируются на Т-клетках и ингиби-руют иммунный ответ путем взаимодействия PD-L1 и PD-L2 на антигенпрезентирующих дендритных клетках и PD-L1 на опухолевых клетках. Причем наиболее высокий уровень экспрессии PD-L1 наблюдается на клетках больных с рецидивами и рефрактерными формами ММ. Специфическая блокада PD-1/PD-L1/PD-L2 моноклональными антителами усиливает противоопухолевый иммунитет. ИМС, в том числе помалидомид, стимулируют эффекторные цито-токсические Т-лимфоциты и NK-клетки, подавляют регуляторные Т-клетки, и изменяют широкий спектр цитокинов, включая интерферон-у и интерлейкин-2. Помалидомид стимулирует также полифункциональную активность Т-клеток с увеличением доли иммунных контрольных точек В- и Т-лимфоцитов [41]. Применение помалидомида в комбинации с пембро-лизумабом может повысить противоопухолевый клеточный иммунитет и привести к улучшению эффективности лечения больных ММ с рецидивами и рефрактерностью.

А. Ваёю ^ а1. провели одноцентровое исследование II фазы, в котором оценили эффективность 3-х компонентной программы терапии — пембролизумаб+помалидомид+низкие дозы дексаметазона [42]. В исследование были включены 48 больных с рецидивами и рефрак-терностью, получившие 3 (медиана) линии предшествующей терапии (от 2 до 5), включающей ингибиторы протеасомы (бортезомиб или кар-филзомиб) и ИМС (талидомид или леналидо-мид). Рефрактерность определяли, как прогрессию на терапии или в течении 60 дней после ее завершения. Пембролизумаб назначали в/в в дозе 200 мг каждые 2 недели. Помалидомид больные получали внутрь по 4 мг с 1 по 21-й день, декса-метазон 40 мг 1 раз в неделю (пациентам старше

70 лет — 20 мг). Циклы повторяли каждые 28 дней в течение 2 лет.

Общий ответ составил 60 %, при этом 3 (6 %) больных достигли сПР, 1 (2 %) — ПР, 9 (19 %) — ОхЧР и 16 (33 %) — ЧР. Кроме того, в 3 (6 %) случаях зарегистрирован МО, в 11 (23 %) — СЗ и только в 2 (4 %) — прогрессия. При медиане наблюдения 15,6 мес. медиана ВБП составила 17,4 мес. (95 %КИ 11,7-18,8); медиана ОВ не достигнута (95 % КИ 18,9-не достигнута. Ответ среди больных с двойной рефрактерностью и в группе высокого цитогенетического риска составил 68 и 56 % соответственно. Медиана ВБП больных с высоким цитогенетическим риском составила 15,1 мес. (95 % КИ 9,1-17,9), с низким риском — 19 мес. (95 % КИ 16,0-не достигнута) (P = 0,04). Исследование показало, что высокий цитогене-тический риск, возраст, стадия и изотип миело-мы, рефрактерный статус не оказывали влияния на ВБП. Что касается нежелательных явлений, связанных с терапией, то они были обнаружены у 35 (73 %) больных, однако > III ст. только у 20 (42 %) больных. Один пациент погиб от сепсиса, возникшего на фоне нейтропении. Большинство негематологических нежелательных явлений характеризовались появлением слабости, гиперкальциемии, головокружения, запоров. Респираторные симптомы всех степеней тяжести наблюдались у трети пациентов, включая одышку (31 %), инфекции верхних дыхательных путей (33 %), пневмонию (21 %) и грипп А (8 %). У 6 больных был документально подтвержден аутоиммунный интерстициальный пневмонит, но только в 1 случае III ст. тяжести.

Таким образом, комбинация пембролизумаба с помалидомидом и низкими дозами дексамета-зона — многообещающая терапевтическая опция для больных ММ с рецидивами или рефрак-терностью к ингибиторам протеасомы и ИМС (талидомиду и леналидомиду).

Почечная недостаточность, как известно, является фактором неблагоприятного прогноза у пациентов с ММ [1]. Между тем, примерно, у 20-30 % больных ММ почечная недостаточность выявляется уже при постановке диагноза, а « 2-13 % из них нуждаются в гемодиализе. Среди препаратов, которые можно использовать у этой категории больных, хорошо зарекомендовал себя помалидомид в комбинации с дексаме-тазоном (POM+ LoDEX), что продемонстрировано в исследовании MM-002, ММ-003, MM-010.

Помалидомид метаболизируется в печени с помощью цитохрома Р450, главным образом с участием изоэнзимов CYP1A2 и CYP3A4

и в меньшей степени CYP2C19 и CYP2D6. Только 2 % введенного неизмененного препарата выводится с почками. Причем фармакокинетические параметры помалидомида не меняются у пациентов с почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с сохраненной функцией почек.

В исследовании ММ-010 признаки умеренной почечной недостаточности (клиренс креа-тинина < 60 мл/мин) наблюдались у 36 % из 452 пациентов [43]. Важно отметить, что различий в частоте основных гематологических и негематологических нежелательных явлений ГГГ-ГУ ст. между пациентами с умеренной почечной недостаточностью и без таковой не были обнаружены. Исследование ММ-02 продемонстрировало эффективность и безопасность POM+LoDex у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.) [25, 26].

Недавно опубликованы результаты еще одного многоцентрового исследования фазы ГГ (ММ-013), показавшего безопасность и эффективность этого режима у больных с рецидивами/рефрактерными формами ММ, осложненной

почечной недостаточностью и нуждавшихся, в том числе, в гемодиализе [44]. В исследование было включено 3 группы больных с рецидивами/рефрактерными формами ММ и с почечной недостаточностью: (А, п=33) — умеренная (клиренс креатинина > 30 но < 45 мл/мин), (В, п=34) — тяжелая (< 30 мл/мин) без гемодиализа и (С, п = 14) — тяжелая с гемодиализом. Все больные получили > 1 линии предшествующей терапии (медиана 4, от 1 до 10) и прогрессировали во время или после последней линии терапии. Медиана возраста больных — 72 (52-86) года. Все больные ранее получали леналидо-мид, 97,5 % — бортезомиб. Больным назначено лечение по программе POM+LoDEX, которое проводилось до прогрессии или до непереносимой токсичности. Эффективность POM+LoDEX и нежелательные явления, возникшие в ходе проведения терапии, представлена в таблице 11. Общий ответ составил 39,4 %, медиана ВБП — 6,5 мес., ОВ — 17,7 мес. Нежелательные явления, потребовавшие снижения дозы, составили 18,2 %, 14,7 % и 14,3 % в группах А, В и С, соответственно.

Таблица 11

Эффективность POM+LoDEX и нежелательные явления при лечении больных с рецидивами/рефрактерными формами ММ и почечной недостаточностью

Группа А, п = 33 Группа В, п = 34 Группа С, п = 14

Нежелательные явления III—IV степени тяжести

Гематологические

Нейтропения 60,6 % 44,1 % 57,1 %

Анемия 27,3 % 35,3 % 57,1 %

Тромбоцитопения 27,3 % 17,6 % 42,9 %

Фебрильная нейтропения 3 % 2,9 % 0

Негематологические

Инфекции 36,4 % 26,5 % 28,6 %

Пневмония 12,1 % 5,9 % 7,1 %

Эффективность

ОО (> ЧР) 39,4 % 29,4 % 14,3 %

Клиническая эффективность (> МО) 48,5 % 38,2 % 21,4 %

ВБП, медиана (95 % КИ) 6,5 мес. (4,6-10,6) 4,2 мес. (2,8-6,5) 2,4 мес. (1,06,4)

ОВ, медиана (95 % КИ) 17,7 мес. (7,8-не достигнута) 11,8 мес. (6,4-14,3) 5,2 мес. (1,8-9,7)

Почечный ответ 21,2 % 35,3 % 7,1 %

Таким образом, проведенное исследование убедительно показало, что POM+LoDEX является эффективной программой терапии больных

с рецидивами/рефрактерными формами ММ с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, включая пациентов на гемодиали-

зе. У пациентов с почечной недостаточностью не требуется изменения дозы помалидомида. В дни гемодиализа помалидомид следует принимать после выполнения процедур.

Следует также отметить, что помалидомид неплохо проявил себя в терапии экстрамедуллярной плазмоцитомы, что, в частности показано в одном из исследований II фазы [45]. В исследование было включено 174 пациента с рецидивами/рефрактерными формами ММ, у 13 (7,5 %) из которых диагностированы экстрамедуллярные плазмоцитомы. При применении помалидомида у 31 % больных в этой подгруппы удалось добиться ответа (> ЧР). Еще в одном исследовании в терапии 4 пациентов с рецидивами ММ и с мягкот-канными экстрамедуллярными плазмоцитомами была использована комбинация помалидомида с пембролизумабом и низкими дозами дексамета-зона [42]. У 1 пациента удалось добиться строгой полной ремиссии и у 2 — ОхЧР. У 4-го больного наблюдалась стабилизация, но после дополнительной лучевой терапии получена ОхЧР. Такие результаты в прогностически неблагоприятной группе больных обнадеживают.

В 2017 году опубликованы рекомендации ESMO [46] и NCCN [47], согласно которым комбинация помалидомида с низкими дозами дексаметазона является рекомендуемой терапевтической опцией для больных, получивших, по крайней мере, две предшествующие линии терапии, включающей леналидомид и бортезомиб и у которых выявлено прогрессирование во время лечения или в течение 60 дней после завершения последней линии терапии (категория 1 по версии NCCN). Эксперты NCCN рекомендуют еще одну комбинацию для лечения больных с рецидивирующими/рефрактерными формами ММ — (карфилзомиб+помалидомид+низкие дозы дексаметазона); показания аналогичны, но категория 2А. Основанием для использования этой комбинации послужили весьма позитивные результаты фазы I и II, представленные выше в этой статье [36, 37]. Вероятно, в скором времени получит признание трехкомпонентная комбинация — помалидомид+бортезомиб+дексаме тазон (PVD). Эффективность этой комбинации показана в многоцентровых исследованиях I и II фазы [34, 35]. В настоящее время идет исследование III фазы (MM-007), в котором сопоставляется эффективность и безопасность двух режимов терапии при рецидивах и рефрактерных формах Мм — PVD и VD и которое позволит окончательно определиться в эффективности и преимуществах PVD перед VD [48].

Помалидомид под названием Имновид® был зарегистрирован для клинического применения в Российской Федерации 07.05.2015. Показания такие же, т. е. помалидомид применяется в сочетании с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов в > 3 линии терапии множественной миеломы, которые получили, по крайней мере, две предыдущие схемы лечения, включавшие леналидомид и бортезомиб, и у которых на фоне последней линии терапии развилось прогресси-рование заболевания.

Рекомендуемая стартовая доза помалидомида составляет 4 мг в день в 1-21-й дни каждые 28 дней (28-дневный цикл). Дексаметазон назначается по 40 мг, а пациентам > 75 лет — 20 мг, дни 1, 8, 15, 22-й. Продолжать лечение в максимально переносимой дозе необходимо до про-грессирования заболевания или неприемлемой токсичности. После достижения стабильной эффективной дозы следует рассмотреть вопрос о снижении дозы дексаметазона для улучшения длительной переносимости.

При использовании помалидомида, как и других ИМС, обязательной является профилактика тромбоэмболических осложнений. Для профилактики тромбозов больным, получающим ИМС, назначают низкомолекулярные гепарины, аспирин, варфарин [1, 49]. При проведении профилактики тромбозов учитывают индивидуальные факторы риска:

• возраст, ожирение, центральные венозные катетеры, водители ритма, тромбозы в анамнезе, сопутствующие заболевания (заболевания сердечно-сосудистой системы, почек, сахарный диабет), инфекции, длительный постельный режим, хирургические вмешательства, травмы (в пределах 40 дней), наследственная тромбофи-лия, тромбозы в анамнезе;

• факторы риска, обусловленные множественной миеломой — само заболевание, большая масса опухоли, парапротеинемия, синдром гипервязкости, высокий уровень эндотелиального фактора роста сосудов;

• факторы риска, связанные с терапией — доксорубицин, высокие дозы кортикостероидов (эквивалентно > 480 мг дексаметазона в мес.), эритропоэтины [50, 51].

При отсутствии факторов риска или выявлении у больных ММ не более одного фактора риска (стандартный риск) показано назначение аспирина (100-325 мг/сут); при 2-х факторах риска и более (высокий риск) больным, получающим высокие дозы дексаметазона, доксору-бицин или комбинированную терапию, — низ-

комолекулярные гепарины (эноксапарин или его эквивалент 40 мг/сут) или варфарин в терапевтических дозах с достижением целевого МНО (международное нормализованное отношение) 2,0-3,0. Риски следует оценивать перед началом каждого очередного цикла терапии.

Пациенты, впервые начинающие терапию помалидомидом, должны иметь относительно сохранный гемопоэз (абсолютное число нейтро-филов 1,0 х 109/л и более, тромбоциты 75 х 109/л и более) и клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, 45 мл/мин и более. При уровне сывороточного креатинина более 3 мг/дл от назначения помалидомида следует воздержаться. При нейтропении IV степени лечение следует дополнить гранулоцитарным колоние-стимулирующим фактором (G-CSF). При числе нейтрофилов 1,0 х 109/л более, доза помалидо-мида должна быть стандартной. При снижении числа нейтрофилов необходимо редуцировать дозу помалидомида до 3 мг/сут, а при последующих рецидивах нейтропении до 2 мг/сут и далее — 1 мг/сут. В случае фебрильной нейтропении (лихорадка > 38,5° С и абсолютное число нейтрофилов < 1,0 х 109/л) помалидомид отменяют. Больной должен получать G-CSF и антибиотики; еженедельный контроль числа нейтрофилов. При разрешении лихорадки и повышении нейтрофилов > 1,0 х 109/л терапия помалидомидом возобновляется в сниженной на одну ступень дозе [1]. Некоторыми авторами для предотвращения нейтропении и профилактики инфекционных осложнений, в первые 3 цикла применения помалидомида, рекомендуется назначать G-CSF и антибиотики, что снижает риск тяжелой нейтропении и инфекционных осложнений [52]. K. L. Cooper et al. выполнили системный мета-анализ 20 рандомизированных исследований, в которых в качестве первичной профилактики фебрильной нейтропении у пациентов, получающих миелосупрессивную терапию, применялись/не применялись различные колониестимулирующие факторы — пегфилгра-стим, филграстим, ленограстим. Согласно полученным данным, независимо от применяемого колониестимулирующего фактора, у больных наблюдалось существенное снижение числа эпизодов фебрильной нейтропении в сравнении с больными, не получавшими их [53].

Особого внимания требуют пожилые пациенты (>65 лет), у которых риск развития инфекционных осложнений, в том числе пневмонии, гораздо выше, чем у молодых пациентов. Снижать дозу помалидомида у пожилых пациентов

необходимости нет. Пациентам старше 75 лет показано снижение дозы дексаметазона с 40 мг до 20 мг 1 раз в неделю.

При тромбоцитопении IV степени (содержание тромбоцитов <25 х 109/л) также временно приостанавливают прием помалидомида. При уровне тромбоцитов больше 50 х 109/л терапию возобновляют в дозе, сниженной до 3 мг/сут [1, 54]. Если у больного ММ на фоне лечения развивается анемия (гемоглобин менее 100 г/л), показано использование рекомбинантных эри-тропоэтинов. При достижении уровня гемоглобина 120 г/л эритропоэтины отменяют, так как возникает риск возникновения тромбозов. Следует помнить, что назначение эритропоэтинов больным, получающим помалидомид в комбинации с дексаметазоном, требует особого контроля, так как использование всех этих препаратов увеличивает риск развития тромбоэмболических осложнений. В целом, в случае развития гематологической токсичности IV степени или негематологической >Ш степени, показано снижение дозы помалидомида в следующей последовательности: 4 мг -3 мг — 1 мг.

Как уже указывалось выше, помалидомид ме-таболизируется в печени с помощью цитохрома Р450 с участием изоэнзимов CYP1A2 и CYP3A4. В связи с этим не следует помалидомид назначать одновременно с такими противомикробны-ми препаратами из группы фторхинолонов, как ципрофлоксацин и эноксацин, которые являются ингибиторами CYP1A2 и могут увеличить риск развития нежелательных явлений.

Помалидомид, как и другие ИМС, обладает потенциальной тератогенностью. Женщины детородного возраста перед началом терапии по-малидомидом должны иметь 2 негативных теста на беременность. Повторные тесты необходимы перед каждым циклом терапии. Пациенты мужского пола должны соблюдать методы контрацепции на всем протяжении и в течение 28 дней после окончания лечения помалидомидом [54].

Таким образом, помалидомид — третий препарат из группы иммуномодулирующих средств с более выраженной противоопухолевой активностью по сравнению со своими предшественниками. Представленный обзор посвящен вопросам терапевтической эффективности, безопасности и особенностям практического применения помалидомида при рецидивирующих/ рефрактерных формах множественной миеломы.

Внедрение в клиническую практику, в первую очередь, комбинации помалидомида с низкими дозами дексаметазона позволит существенно

улучшить результаты лечения пациентов с рецидивами и рефрактерными формами множественной миеломы, в том числе рефрактерных одновременно к бортезомибу и леналидомиду. Комбинация POM-LowDex является базовой схемой для 3-компонентных режимов терапии, так как ее эффективность и безопасность продемонстрирована результатами крупных многоцентровых рандомизированных исследований. Безусловно, в ближайшее время получат распространение в клинической практике комбинации помалидомида с циклофосфамидом (POM-LowDEX+Cy) и с бортезомибом (PVD),

эффективность и безопасность которых уже протестирована результатами исследования Г-ГГ фазы. Идут исследования и по оценке эффективности иных комбинаций — с ингибиторами протеасомы 2 поколения, с моноклональными антителами. Не вызывает сомнений тот факт, что результаты проспективных исследований по комбинированным режимам терапии на основе помалидомида изменят алгоритм принятия решений для пациентов с рецидивами/рефрактерными формами ММ, для пациентов с продвинутыми стадиями болезни и высоким цитогене-тическим риском.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бессмельцев С. С., Абдулкадыров К. М. Множественная миелома: руководство для врачей. — М: МК. — 2016. — 504 с.

2. Ludwig H., Boleyack V., Crowleu J. et al. Survival and Years of Life Lost in Different Age Cohorts of Patients With Multiple Myeloma. // J Clin Oncol. — 2010. — Vol. 28. — 1599-1605.

3. Brenner H., Gondos A., Pulte D. Recent major improvement in long-term survival of younger patients with multiple myeloma. // Blood. — 2008. — Vol. 111, N5. — P. 2521-2526.

4. Barlogie B., Attal M., Crowley J. et al. Long-term follow-up of autotransplantation trials for multiple myeloma: update of protocols conducted by the Intergroupe Francophone du Myelome, Southwest Oncology Group, and University of Arkansas for Medical Sciences. // J Clin Oncol. — 2010. — Vol. 28, N7. — P. 1209-1214.

5. Facon T., Dimopoulos M. A., Dispenzieri A., et al. Initial Phase 3 Results of The First (Frontline Investigation of Lenalidomide + Dexamethasone Versus Standard Thalidomide) Trial (MM-020/IFM 07 01) In Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Patients Ineligible for Stem Cell Transplantation (SCT)// Blood. — 2013. — Vol. 122, N21. — Abstr. 2.

6. Kumar S. K., Lee J. H., Lahuerta J. J. et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. // Leukemia. — 2012. — Vol. 26, N1. — P. 149-157.

7. Lopez-Girona A., Mendy D., Ito T., et al. Cereblon is a direct protein target for immunomodulatory and antiproliferative activities of lenalidomide and pomalidomide. // Leukemia. — 2012. — Vol. 26. — P. 2326-2335.

8. Zhu D., Corral L. G., Fleming Y. W., Stein B. Immunomodulatory drugs Revlimid (lenalidomide) and CC-4047 induce apoptosis of both hematological and solid tumor cells through NK cell activation. // Cancer Immunol Immunother. — 2008. — Vol. 57, N12. — P. 1849-1859.

9. Davies F. E., Raje N., Hideshima T. et. al. Thalidomide and immunomodulatory derivatives augment natural killer cell cytotoxicity in multiple myeloma. // Blood. — 2001. — Vol. 98. — P. 210-216.

10. Escoubet-Lozach L., Lin I. L., Jensen-Pergakes K. et. al. Pomalidomide and lenalidomide induce p21 WAF-1 expression in both lymphoma and multiple myeloma through a LSD1-mediated epigenetic mechanism. // Cancer Res. — 2009. — Vol. 69. — P. 7347-7356.

11. Li S., Pal R., Monaghan S. A. et al. IMiD immunomodulatory compounds block C/EBPP translation through eIF4E down-regulation resulting in inhibition of MM. // Blood. — 2011. — Vol. 117. — P. 5157-5165.

12. Rychak E, Mendy D, Miller K, et al. Overcoming resistance: the use of pomalidomide (Pom) and dexamethasone (Dex) in resensitizing lenalidomide (Len)-resistant multiple myeloma (MM) cells. // Haematologica. — 2011. — Vol. 96. — Vol. s1. — P. s126. [abstract P-328.

13. Bolzoni M., Abeltino M., Storti P. et. al. The immunomodulatory drugs lenalidomide and pomalidomide inhibit multiple myeloma-induced osteoclast formation and RANKL/OPG ratio in myeloma microenvironment targeting the expression of adhesion molecules. // Blood. — 2010. — Vol. 116. — P. 201 [abstract 448].

14. Mitsiades N., Mitsiades C. S., Poulaki V. et al. Molecular sequelae of proteasome inhibition in human multiple myeloma cells. // Proc Natl Acad Sci USA. — 2002. — Vol. 99, № 22. — P. 14374-14379.

15. Verhelle D., Corral L. G., Wong K. et al. Lenalidomide and CC-4047 inhibit the proliferation of malignant B cells while expanding normal CD34+ progenitor cells. // Cancer Res. — 2007. — Vol. 67, № 2. — P. 746-755.

16. Schey S., Ramasamy K. Pomalidomide therapy for myeloma. // Expert Opin Investig Drugs. — 2011. — Vol. 20. — P. 691-700.

17. Terpos E., Kanellias N., Christoulas D. et al. Pomalidomide: a novel drug to treat relapsed and refractory multiple myeloma. // OncoTargets and Therapy. — 2013. — Vol. 6. — P. 531-538.

18. Schey S. A., Fields P., Bartlett J. B. et al. Phase I study of an immunomodulatory thalidomide analog, CC-4047, in relapsed or refractory multiple myeloma. // J Clin Oncol. — 2004. — Vol. 22. — P. 3269-3276.

19. Streetly M. J., Gyertson K., Daniel Y. et al. Alternate day pomalidomide retains anti-myeloma effect with reduced adverse events and evidence of in vivo immunomodulation. // Br J Haematol. — 2008. — Vol. 141, № 1. — P. 41-51.

20. Richardson P. G., Siegel D. S., Vij R. et al. Randomized, Open Label Phase 1/2 Study of Pomalidomide (POM) Alone or in Combination with Low-Dose Dexamethasone (LoDex) in Patients (Pts) with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma Who Have Received Prior Treatment That Includes Lenalidomide (LEN) and Bortezomib (BORT): Phase 2 Results. // ASH Annual Meeting Abstracts. — 2011. — Vol. 118. — P. 634.

21. Richardson P. G., Siegel D., Baz R. et al. Phase 1 study of pomalidomide MTD, safety, and efficacy in patients with refractory multiple myeloma who have received lenalidomide and bortezomib. // Blood. — 2013. — Vol. 121, № 11. — P. 1961-1967.

22. Lacy M. Q., Kumar S. K., LaPlant B.R. et al. Pomalidomide Plus Low-Dose Dexamethasone (Pom/Dex) in Relapsed Myeloma: Long Term Follow up and Factors Predicing Outcome in 345 Patients. // ASH Annual Meeting Abstracts. — 2012. — Vol. 120. — P. 201.

23. Leleu X., Attal M., Arnulf B. et al. High Response Rates to Pomalidomide and Dexamethasone in Patients with Refractory Myeloma, Final Analysis of IFM 2009-02. // ASH Annual Meeting Abstracts. — 2011. — Vol. 118. — P. 812.

24. Leleu X., Attal M., Arnulf B. et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone is active and well tolerated in bortezomib and lenalidomide-refractory multiple myeloma: Intergroupe Francophone du Myelome 2009-02. Published online before print January 14, 2013, doi: 10.1182/blood-2012-09-452375. // Blood. — 2013. — P. 121, № 11. — P. 1968-1975.

25. Vij R., Richardson P. G., Jagannath S. et al. Pomalidomide (POM) with or without low-dose dexamethasone (LoDEX) in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): outcomes in pts refractory to lenalidomide (LEN) and/or bortezomib (BORT). // J Clin Oncol. — 2012. — Vol. 30 (suppl; abstr 8016).

26. Richardson P. G., Siegel D. S., Vij R. et al. Pomalidomide alone or in combination with low-dose dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma: a randomized phase 2 study//Blood. — 2014. — Vol. 123. — P. 1826-1832.

27. San-Miguel J.F., Weisel K. C., Moreau Ph. et al. MM-003: A phase III, multicenter, randomized, open-label study of pomalidomide (POM) plus low-dose dexamethasone (LoDEX) versus high-dose dexamethasone (HiDEX) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). // 2013 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol. — 2013. — Vol. 31 (Suppl.), Abstr. 8510).

28. Leleu X., Karlin N., Marco M. et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma with del(17p) and/or translocation t(4;14)// Blood. — 2013. — Vol. 122, Abstr. 689.

29. Dimopoulos M. A., Weisel K. S., Song K. W. et al. Cytogenetics and long-term survival patients with refractory or relapsed and refractory multiple myeloma treated with pomalidomide and low-dose dexamethasone. //Haematologica. — 2015. — Vol. 100. — P. 1327-1333.

30. Dimopoulos M. A., Palumbo A., Corradini P. et al. Safety and efficacy of pomalidomide plus low-dose dexamethasone in STRATUS (MM-010): a phase 3b study in refractory multiple myeloma. //Blood. — 2016. — Vol. 128. — P. 497-503.

31. Morgan G., Palumbo A., Dhanasiri S. et al. Overall survival of relapsed and refractory multiple myeloma patients after adjusting for crossover in the MM-003 for pomalidomide and low-dose dexamethasone. // Br J Haematol. — 2015. — Vol. 168. — P. 820-823.

32. Palumbo A., Larocca A., Montefusco V. et al. Pomalidomide Cyclophosphamide and Prednisone (PCP) Treatment for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. // ASH Annual Meeting Abstracts. — 2012. — Vol. 120. — P. 446.

33. Baz R. C., Martin T. G., Lin H. et al. Randomized multicenter phase 2 study ofpomalidomide, cyclophosphamide, and dexamethasone in relapsed refractory myeloma. // Blood. — 2016. — Vol. 127, N21. — P. 2561-2568.

34. Shah J. J., Zonder J. A., Cohen A. et al. The Novel KSP Inhibitor ARRY-520 Is Active Both with and without Low-Dose Dexamethasone in Patients with Multiple Myeloma Refractory to Bortezomib and Lenalidomide: Results From a Phase 2 Study. // ASH Annual Meeting Abstracts. — 2012. — Vol. 120. — P. 449.

35. Lacy M. Q. M.Q., LaPlant B.R., Laumann K. M. et al. Pomalidomide, bortezomib and dexamethasone (PVD) for patients with relapsed lenalidomide refractory multiple myeloma// Blood. — 2014. — Vol. 124. — P. 304.

36. Shah J. J., Stadtmauer E. A., Abonour R. et al. A Multi-Center Phase I/II Trial of Carfilzomib and Pomalidomide with Dexamethasone in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. // ASH Annual Meeting Abstracts. — 2012. — Vol. 120. — P. 74.

37. Rosenbaum C.A., Stephens L. A., Kukreti V. et al. Phase 1/2 study of carfilzomib pomalidomide, and dexamethasone (KRd) in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: a multiple myeloma research consortium multicenter study// ASCO Meeting Abstracts, — 2016. — Vol. 34. — P. 8007.

38. Jakubowiak A. J., Rosenbaum C. A., Stephens L. et al. Final results of phase 1/2 study of carfilzomib, pomalidomide, and dexamethasone (KPD) in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: a multi-center MMRC study// haematologica. — 2017. — Vol. 102, s1. — P. 271 (Abstr. P680) (22nd Congress of the European Hematology Association Madrid, Spain, June 22-25, 2017).

39. Mark T. M., Boyer A., Rossi A. C. et al. ClaPD (Clarithromycin, Pomalidomide, Dexamethasone) Therapy in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) — 2012. — P. 120 (Abstract 77).

40. Ajai Chari, Attaya Suvannasankha, Joseph W. et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma// Blood 2017. — Vol. 130, N8. — P. 974-981.

41. Sehgal K, Das R, Zhang L, et al. Clinical and pharmacodynamic analysis of pomalidomide dosing strategies in myeloma: impact of immune activation and cereblon targets//Blood. — 2015. — Vol. 125, N26. — P. 40424051.

42. Badros A., Hyjek E., Ma N. et al. Pembrolizumab, pomalidomide, and low-dose dexamethasone for relapsed/ refractory multiple myeloma. // Blood. — 2017. — Vol. 130. — P. 1189-1197

43. Weisel K., Dimopoulos M. A., Cavo M. et al. Pomalidomide + Low-Dose Dexamethasone in Patients with Refractory or Relapsed and Refractory Multiple Myeloma and Renal Impairment: Analysis of Patients from the Phase 3b Stratus Trial (MM-010).// Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). — 2014. — Vol. 124, N21: Abstr. 4755.

44. Sonneveld P., Weisel K., van de Donk N. et al. MM-013 phase 2 multicenter study ofpomalidomide plus low-dose dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma and renal impairment// haematologica. — 2017. — Vol. 102, s1. — P. 113 (Abstr. P343) (22nd Congress of the European Hematology Association Madrid, Spain, June 22-25, 2017).

45. Short K. D., Rajkumar S. V., Larson D. et al. Incidence ofextramedullary disease in patients with multiple myeloma in the era of novel therapy, and the activity of pomalidomide on extramedullary myeloma. // Leukemia. — 2011. — Vol. 25, N6. — P. 906-908.

46. Moreau P., San Miguel, Sonneveld P. et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up// Ann. Oncology. — 2017. — Vol. 0. — P. 1-11.

47. Kumar A. K., Callander S. N., Alsina M. et al. NCCN Guidelines Version 3.2017 — November 28, 2016 (NCCN. org).

48. Richardson P., Bensmaine A., Doerr T. et al. MM-007: a phase 3 trial comparing the efficacy and safety of pomalidomide (POM), bortezomib (BORT), and low-dose dexamethasone (LoDEX) [PVD] versus BORT and LoDEX (VD) in subjects with relapsed of refractory multiple myeloma. // J Clin Oncol. — 2015. — Vol. 33 (suphl; Abstr. TPS8610).

49. San-Miguel J.F., Mateos M. — V. How to treat a newly diagnosed young patient with multiple myeloma// Hematology (American Society of Hematology Education Program Book, New Orleans, Louisiana, December 508, 2009). — 2009. — P. 555-565.

50. Palumbo A., Rajkumar S. V., Dimopoulos M. A. et al. Prevention of thalidomide- and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma.// Leukemia. — 2008, — Vol. 22, N2. — P. 414-423.

51. Kristinsson S. Y. Thrombosis in multiple myeloma.// Hematology Am Soc Hematol, Educ Program. — 2010. — Vol. 1. — P. 437-444.

52. Dimopoulos M. A., Leleu X., Palumbo A. et al. Expert panel consensus statement on the optimal use pomalidomide in relapsed and refractory multiple myeloma//Leukemia. — 2014. — Vol. 28. — P. 1583-1586.

53. Cooper K. L., Madan J., Whyte S. et al. Granulocyte colony-stimulating factors for febrile neutropenia prophylaxis following chemotherapy: systemic review and meta-analysis.// BMC Cancer. — 2011. — Vol. 11. — P. 404-413.

54. Hanaizi Z., Flores B., Hemmings R. et al. The European Medicines Agency Review of Pomalidomide in Combination with Low-Dose Dexamethasone for the Treatment of Adult Patients with Multiple Myeloma: Summary of the Scientific Assessment of the Committee for Medicinal Products for Human Use// Oncologist. — 2015. — Vol. 20, N3. — P. 329-334.