CC BY
175
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
О ВОТЯКОВА О.М., 2015
УДК 615.276.2/.4.03:616-006.448-08
ПОМАЛИДОМИД: НОВЫЙ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВОВ И РЕФРАКТЕРНОЙ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ
Вотякова О.М.
ФГБНУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, 115478, Москва, Россия
Резюме. Несмотря на успехи в лечении множественной миеломы (ММ), связанные с применением новых лекарственных препаратов ингибиторов протеасом (бортезомиба) и иммуномодулирующих препаратов (та-лидомида и леналидомида), почти у всех больных со временем развивается рефрактерность болезни ко всем используемым лекарственным средствам, в том числе и к новым агентам. Прогноз у больных с развитием рефрактерных рецидивов к новым таргетным препаратам неблагоприятен. В данной ситуации необходимы ингибиторы протеасом и иммуномодулирующие препараты следующего поколения, а также лекарственные средства других классов. В этом обзоре представлена информация о помалидомиде, иммуномодулирующем препарате следующего поколения. В 2015 г. помалидомид зарегистрирован в России для лечения больных с рецидивами и рефрактерной ММ, получивших не менее 2 курсов терапии, включая леналидомид и бортезо-миб, у которых отмечалось прогрессирование болезни на фоне последнего лечения. Ключевые слова: иммуномодулирующие препараты; помалидомид; множественная миелома; рефрактерные рецидивы.
Для цитирования: Вотякова О.М. Помалидомид: новый иммуномодулирующий препарат для лечения рецидивов и рефрактерной множественной миеломы/ Гематология и трансфузиология. 2015; 60(3): 44-52.
POMALIDOMIDE: A NEW IMMUNOMODULATOR FOR THERAPY OF MULTIPLE MYELOMA RELAPSES
AND REFRACTORY DISEASE
Votyakova O.M.
N.N.Blokhin Russian Oncological Center, 115478, Mosmw, Russia
Summary. Despite the progress attained in the treatment of multiple myeloma (MM) due to new drugs - proteasome inhibitors (bortezomib) and immunomodulators (talidomide and lenalidomide), almost all patients develop with time resistance to all drugs, including the new ones. The prognosis is unfavorable in patients with relapses refractory to new target drugs. Proteasome inhibitors and the next generation immunomodulators and drugs of other classes should be used in such cases. This review presents information about pomalidomide, a next generation immunomodulator. The drug has been registered in Russia in 2015 for therapy of patients with MM relapses and refractory MM, with a history of at least two courses including lenalidomide and bortezomib, with disease progressing after the latest course.
Key words: immunomodulators; pomalidomide; multiple myeloma; refractory relapses.
Citation: Gematologiya i transfuziologiya. 2015; 60(3): 44-52. (in Russian)
Множественная миелома (ММ) - злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин. Введение в клиническую практику новых лекарственных препаратов (талидомида, бортезомиба, леналидомида) и высокодозной химиотерапии с трансплантацией ау-тологичных гемопоэтических стволовых клеток позволило увеличить продолжительность жизни больных ММ. Медиана выживаемости среди пациентов с впервые диагностированной болезнью с начала этого тысячелетия увеличилась на 50% - с 29,9 до 44,8 мес [1].
Несмотря на определенные успехи в лечении, ММ остается неизлечимой болезнью. Прогрессирование и рецидивы неизбежно наступают у всех больных,
Для корреспонденции:
Вотякова Ольга Михайловна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов ФГБНУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина. Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24. Телефон: +7(499) 324-92-09. E-mail: omvtk@yandex.ru.
Corresponding author:
Votyakova Olga, MD, PhD (omvtk@yandex.ru).
что связано с присутствием минимальной остаточной болезни. Повторное назначение ранее эффективной терапии или использование препаратов с другим механизмом действия позволяют получить ремиссии у большинства больных, но, к сожалению, при каждом последующем рецидиве длительность ремиссий становится все короче, и в конце концов развивается рефрактерный рецидив [2-4]. Арсенал лекарственных препаратов для лечения рецидивов ограничен. Больные, страдающие ММ, рефрактерной к борте-зомибу и иммуномодулирующим препаратам (тали-домиду или леналидомиду), при развитии рецидива имеют плохой прогноз и короткую продолжительность жизни. Медиана общей выживаемости (ОВ) у этой группы больных составляет 9 мес, медиана бессобытийной выживаемости (БСВ) - 5 мес [5]. Поэтому необходимы новые эффективные и хорошо переносимые методы лечения для преодоления резистентности опухоли у больных с рецидивами и рефрактерной ММ.
Помалидомид (СС-4047) (Имновид®, "Селджен Интернешнл Сарл", Швейцария) - новое лекарственное средство, относящееся к классу иммуномодули-рующих препаратов [6]. В исследованиях in vitro показано, что помалидомид ингибирует фактор некроза
опухоли a (TNFa) в 10 раз сильнее, чем леналидомид и до 15 000 раз более мощно, чем талидомид [7]. Механизм действия помалидомида отличается от такового леналидомида и включает непосредственный антипролиферативный, проапоптотический и антиангиогенный эффекты, а также модулирующее воздействие на костную резорбцию и иммунную систему [8]. В клинических исследованиях I—III фазы у больных с рецидивами и рефрактерной ММ показана хорошая переносимость и эффективность помалидомида, в том числе и у больных с резистентностью к леналидомиду и бор-тезомибу [9-14]. В этой статье представлены данные о механизме действия помалидомида, а также обзор клинических исследований по изучению препарата в монорежиме и в сочетании с дексаметазоном у больных с рецидивами и рефрактерной ММ.
Структура и механизм действия
Талидомид был первым лекарственным имму-номодулирующим препаратом, синтезированным из глютаминовой кислоты, который с успехом используют для лечения ММ. Помалидомид, ранее известный как СС-4047, является 4-амино-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дионом, структурным аналогом талидомида с дополнительной аминогруппой в положении 4 фталоилового кольца. По структуре помалидомид отличается и от леналидомида наличием дополнительной карбонильной группы в фталоиловом кольце [15] (рис. 1).
Антимиеломная активность помалидомида связана с множеством воздействий как на злокачественные плазматические клетки, так и на костно-моз-говое микроокружение [16]. Механизм действия помалидомида включает: непосредственное противоопухолевое действие (антипролиферативный и проапоптотический эффекты), модуляцию костномозгового окружения (антиангиогенный и противовоспалительный эффекты) и иммуномодуляцию (активацию NK-клеток и Т-клеток, также костиму-ляцию Т-клеток) [17] (рис. 2).
Антипролиферативный эффект на клетки ММ. Помалидомид оказывает непосредственное антипролиферативное воздействие на клетки ММ [18]. In vitro показано, что помалидомид повышает активность ингибитора циклинзависимой киназы р21WAF 1 (независимо от р53), ключевого регулятора клеточного цикла. Это действие приводит к блокированию клеточного цикла в фазе G1/G0 и тормозит пролиферацию опухолевых клеток [19-21].
В исследованиях в культуре миеломных клеток выявлено, что помалидомид вызывает их апоптоз, активируя каспазу-8 и повышая чувствительность миеломных клеток к FAS-опосредованному апоп-тозу. Кроме того, помалидомид снижает активность транскрипционного фактора NF-кВ и экспрессию клеточного ингибитора апоптоза протеина-2 (cIAP2), повышает чувствительность миеломных клеток к апоптозу, индуцированному TRAIL/Apo2L, который
Рис. 1. Химическая структура талидомида, леналидомида, помалидомида. Фталоиловое кольцо талидомида, модифицированное в аналогах (выделено рамкой). В структуре леналидомида присутствует дополнительная аминогруппа и отсутствует кислородная группа. Фталоиловое кольцо помалидомида содержит дополнительную
аминогруппу.
является одним из лигандов рецептора гибели клеток [20, 22]. Результаты доклинических исследований свидетельствуют о том, что помалидомид активен в клетках миеломы, резистентных к лекарственным препаратам, в том числе и к леналидомиду, и оказывает синергичный тумороцидный эффект на миеломные клетки при сочетании с дексаметазоном [20, 23, 24].
Эффект на костномозговое микроокружение.
Помалидомид ингибирует связывание клеток ММ со стромальными клетками костного мозга, подавляя секрецию молекул клеточной адгезии, которые способствуют взаимодействию миеломных и стромаль-ных клеток. Это приводит к снижению секреции факторов, стимулирующих рост, таких как IL-6, bFGF (основного фактора роста фибробластов) и VEGF (фактора роста эндотелия сосудов), и способствует гибели клеток ММ [7, 16, 20]. Подавление секреции молекул клеточной адгезии связывают с мощным ингибированием помалидомидом TNFa, что также оказывает противовоспалительный эффект на микроокружение костного мозга [8]. Кроме того, помалидо-мид, снижая секрецию VEGF, интерлейкина 6 (IL-6) и HIF-1a (индуцируемого гипоксией фактора 1a), ингибирует in vitro ангиогенез, индуцированный ростовыми факторами [25]. Ангиогенез играет важную роль в росте и выживаемости гематологических опухолей [17]. Кроме антиангиогенных эффектов, инги-бирование VEGF, IL-6 и bFGF, вероятно, имеет много последствий при ММ, так как эти ростовые факторы вовлечены в многочисленные сигнальные пути.
Воздействие на костный метаболизм. В культуре клеток костного мозга показано, что помали-домид ингибирует образование и дифференцировку остеокластов на ранней стадии, снижая активность транскрипционного фактора PU-1, тем самым предотвращая костную резорбцию [26]. Влияние пома-лидомида на резорбцию костной ткани нуждается в дальнейшем исследовании и, как предполагают, может также вовлекать модуляцию гуанозинтрифосфа-таз семейства Rho (Rho-ГТФазы) [27]. Сигнальные белки Rho-ГТФазы регулируют различные процессы, прежде всего сборку, организацию актинового цитоскелета и его функции, включая взаимодействие клеток с внеклеточным матриксом. Воздействуя на актин цитоскелета остеокластов, помалидомид повышает способность этих клеток к миграции и уменьшает костную резорбцию [27]. По-видимому,
Рис. 2. Механизм действия помалидомида на плазматические клетки и костномозговое микроокружение. Адаптировано из статьи
S. Schey, K. Ramasamy [16].
bFGF - основной фактор роста фибробластов; HIF - индуцируемый гипоксией фактор; IFN - интерферон; IL - интерлейкин; NK - натуральные киллеры; TNF - фактор некроза опухоли; VEGF - фактор роста эндотелия сосудов; Rho GTPase - гуанозинтрифосфатазы семейства Rho;
PU-1 - транскрипционный фактор; Treg - Т-регуляторные клетки.
влияя на костный метаболизм, помалидомид может макрофагов и моноцитов [9]. Влияние дексаметазона
предотвращать остеопению, свойственную ММ и способствующую развитию переломов костей.
Иммуномодулирующий эффект. Кроме непосредственного воздействия на клетки ММ и костномозговое микроокружение, помалидомид оказывает выраженный иммуномодулирующий эффект. В исследованиях in vitro было выявлено, что пома-лидомид улучшает клеточный иммунитет, оказывая стимулирующее воздействие на Т-клетки, повышая секрецию IL-2, интерферона-у, которые активируют NK-клетки и дендритические клетки, а также повышают NK-антителозависимую гибель клеток [29, 30].
Кроме того, помалидомид повышает активность Т-клеток, потенцируя активность транскрипционного фактора AP-1, ключевого фактора секреции IL-2 [30]. Также выявлено, что помалидомид ингибирует пролиферацию регуляторных Т-клеток и их супрес-сорную функцию [31]. Эти доклинические данные были подтверждены результатами клинических исследований I фазы. У больных с рецидивами и рефрактерной ММ после лечения помалидомидом отмечено увеличение количества Т- и NK-клеток, что свидетельствует об иммунном ответе при дополнительном участии Т-хелперов 1-го типа. Лечение по-малидомидом также вызывало увеличение уровней IL-2, IL-12, что сочеталось с активацией Т-клеток,
на иммуномодулирующую активность помалидоми-да до конца не выяснено.
Исследования последних лет показали, что воздействие иммуномодулирующих препаратов на клетки различного типа может быть инициировано после связывания с белком цереблоном (СЯВ^). Им-муномодулирующие препараты после связывания с цереблоном, по-видимому, ингибируют его активность [32]. Цереблон - компонент убиквитин-лигаз-ного комплекса Е3, ответственного за убиквитиниро-вание белков-субстратов, которое необходимо для их внутриклеточного перераспределения и деградации протеасомами. Активность иммуномодулирующих препаратов при ММ может зависеть от его экспрессии [32, 33]. Подавление активности цереблона в клеточных линиях снижало чувствительность к препаратам этого класса. Снижение активности м-РНК цереблона у некоторых больных ММ сопровождалось развитием резистентности к иммуномодулиру-ющим агентам [34]. Напротив высокая экспрессия цереблона коррелировала с улучшением показателей выживаемости больных ММ, получавших лечение по программам на основе талидомида и леналидо-мида [35]. Прогностическое влияние экспрессии це-реблона, оцененной по профилю экспрессии генов, на эффективность лечения, выживаемость без про-
грессирования (ВБП) и ОВ показано у больных с рецидивами и рефрактерной ММ, получавших лечение помалидомидом и дексаметазоном [36].
В исследованиях на линиях миеломных клеток выявлено, что после связывания леналидомида с це-реблоном происходит протеолиз по убиквитин-про-теосомному пути двух специфичных В-клеточных транскрипционных факторов IKZF1 и Aiolos (IKZF3) семейства Ikaros (family zinc finger protein - семейство белков с доменами типа цинковых пальцев). Известно, что белки IKZF1 и IKZF3 играют важную роль в развитии В-клеток [37]. Высокая экспрессия этих транскрипционных факторов выявлена при злокачественных В-клеточных опухолях, в том числе и при ММ. Исследования, проведенные в последние годы, показали, что низкий уровень IKZF1 предопределяет резистентность к иммуномодулирующим препаратам и короткую ОВ при ММ. Его рассматривают как потенциальный биологический маркер для клинического использования [38, 39].
Эффект помалидомида может быть частично связан с цереблоном, и его экспрессия может быть полезна как прогностический биологический маркер резистентности к терапии иммуномодулирующими препаратами до начала лечения. Однако этот тест должен быть стандартизирован и пока достаточно сложен для практического использования [40].
Помалидомид назначают перорально независимо от приема пищи, он обладает хорошей биодоступностью. После приема однократной дозы абсорбция составляет не менее 75%. Максимальная концентрация в плазме наблюдается через 2-3 ч после приема препарата [41, 42]. В плазме крови помалидомид является преобладающим циркулирующим компонентом без присутствия каких-либо основных метаболитов. В результате интенсивного метаболизма образуются три основных метаболита, выводимых в основном с мочой. Есть данные о том, что метаболизм пома-лидомида происходит путем гидролиза глутаримид-ного кольца и гидроксилирования, опосредованного цитохромом P450 (главным образом при участии изоферментов CYP1A2 и CYP3A4). Гидроксилиро-вание помалидомида с последующей глюкурони-дацией - преобладающий путь биотрансформации препарата. Менее 10% препарата выводится в неизменном виде. Помалидомид в основном выводится с мочой, медиана периода полувыведения из плазмы составляет приблизительно 9,5 ч у здоровых людей и примерно 7,5 ч у больных ММ. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что клиренс препарата у здоровых людей и у больных ММ был сопоставим. В периферических тканях препарат преимущественно накапливается в опухолях [42].
Клинические исследования помалидомида при ММ
Исследования I фазы. В трех исследованиях I фазы была проведена оценка эффективности и безопасности помалидомида у больных с рецидивами и рефрактерной ММ [9, 10, 43]. В исследовании ММ-001 помалидомид получали 24 больных (медиана числа линий предшествующей терапии 3) в дозах
1, 2, 5 или 10 мг в день в течение 28 дней. Общая эффективность лечения составила 54%, включая 16,7% полных ремиссий (ПР), 12,5% очень хороших частичных ремиссий (ОХЧР) и 25% частичных ремиссий (ЧР). Максимально переносимая доза была определена как 2 мг в сутки. Переносимость лечения была хорошей, серьезных гематологических осложнений не отмечено, однако у 3 больных развились тромбоэмболии, вероятно, связанные с лечением помалидомидом [9].
В исследовании ММ-002 1/11 фазы был использован помалидомид в дозах от 2 до 5 мг/сут в другом режиме в течение 21-х суток каждые 28 суток на фоне профилактики тромбозов у 38 больных. После 4-го курса при прогрессировании или отсутствии минимального ответа (МО) больные могли получать дексаметазон 40 мг 1 раз в неделю. Медиана числа линий предшествующей терапии составила 6. Больные ранее получали леналидомид и бортезомиб, у 63% из них болезнь была рефрактерна к этим препаратам. Частичные ремиссии и более получены у 21% больных, МО и более достигнут у 42% больных. Максимально переносимая доза составила 4 мг/сут, так как использование помалидомида в дозе 5 мг/сут сопровождалось развитием 4 случаев дозолимити-рующей токсичности. Медиана длительности ответа была 4,6 мес, медианы ВБП - 4,6 мес и ОВ - 18,3 мес [43]. Эффективность лечения была ниже, чем в предшествующем исследовании ММ-001, вероятно, из-за более массивной терапии, ранее полученной больными. Серьезные нежелательные явления отмечены у 50% больных, из них в 13% случаев, вероятно, связанные с лечением помалидомидом. Наиболее частыми проявлениями токсичности 3-4-й степени, связанной с применением помалидомида, были ней-тропения и анемия [43].
В третьем исследовании I фазы применяли по-малидомид у 20 больных через день в дозе 1, 2, 5 и 10 мг/сут 28-дневного цикла для определения максимально переносимой дозы. При использовании 10 мг помалидомида у всех больных отмечена нейтропе-ния 4-й степени, поэтому максимально переносимая доза составила 5 мг через день. Препарат в дозе 5 мг через день продолжили принимать 17 больных. Общая эффективность лечения составила 50%, ОХЧР и более достигли 40% больных, ЧР -10%. Медианы ВБП и ОВ составили 10,5 и 33 мес соответственно [10]. При использовании препарата через день не отмечено тромбоэмболических осложнений. Хотя общая эффективность была такой же, как и в исследовании ММ-001, высказано предположение о том, что данный режим может улучшить профиль безопасности лечения помалидомидом. Однако этот режим лечения не был выбран для дальнейших клинических исследований. Помалидомид в дозах 2-4 мг/сут в течение 21-го из 28 дней или непрерывно был оценен в клинических исследованиях II и III фаз.
Исследования II фазы. В ранее проведенных исследованиях было показано, что добавление декса-метазона улучшало клиническую эффективность талидомида и леналидомида [44-46]. В результате в исследованиях II фазы была оценена эффективность
сочетания помалидомида с дексаметазоном в низкой дозе (РотМех) у больных с рецидивами и рефрактерной ММ. Использование дексаметазона в низкой дозе включало назначение 40 мг препарата 1 раз в неделю. В этих исследованиях болезнь оценивали как рефрактерную в тех случаях, когда отсутствовал эффект лечения либо развивался рецидив во время лечения, или в течение 60 дней после его прекращения.
В первом исследовании II фазы 60 больных с рецидивами и рефрактерной ММ после 1-3-й линий предшествующей терапии получали помалидомид 2 мг/сут на протяжении 28-дневного курса в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе на фоне профилактики тромбозов [11]. Как известно, тром-ботические осложнения встречаются при лечении талидомидом или леналидомидом в сочетании с дек-саметазоном у больных с рецидивами ММ [44-46]. Ремиссии были получены у 63% больных, включая 5% ПР, 28% ОХЧР и 30% ЧР. Важно отметить, что лечение было эффективным у 40% больных, рефрактерных к леналидомиду, у 37% больных при рефрак-терности к талидомиду и у 60% больных, рефрактерных к бортезомибу, что указывает на отсутствие перекрестной резистентности между помалидомидом и другими новыми лекарственными агентами [11]. Кроме того, у 14 (74%) из 19 больных с неблагоприятными цитогенетическими аномалиями высокого риска был достигнут эффект при лечении РотМех (1 - ПР, 5 - ОХЧР). Среди больных, ответивших на лечение, медиана ВБП составила 11,6 мес, существенно не отличаясь у пациентов с болезнью высокого и стандартного риска. ОВ в течение 6 мес составила 94%. При более длительном наблюдении (медиана 27,2 мес) общая эффективность лечения РотМех составила 65%, с медианой длительности сохранения ответа 21,3 мес, 2-летней ОВ - 76% [47].
Во втором исследовании II фазы, проведенном в клинике Мейо, оценена эффективность комбинации РотМех у 34 больных с рецидивами ММ, рефрактерной к леналидомиду (медиана числа линий предшествующей терапии 4) [12]. Больные получали лечение, как и в предыдущем исследовании, на фоне профилактического приема аспирина в низкой дозе 325 мг/сут. Ремиссии получены у 32% больных, включая 9% ОХЧР, 23% ЧР. В этой группе больных, рефрактерных к леналидомиду, эффект лечения сохранялся длительно (медиана длительности сохранения ответа 9,1 мес), медианы ВБП и ОВ составили 4,8 и 13,9 мес соответственно. Среди больных с прогностическими факторами высокого риска, у 8 (57%) из 14 получен эффект. Медианы ВБП и ОВ в этой группе не отличались от показателей выживаемости у пациентов с болезнью стандартного риска. Многообещающие результаты, представленные в этом исследовании, подтвердили отсутствие перекрестной резистентности между помалидомидом и леналидомидом.
Эти данные были дополнены результатами третьего исследования, проведенного в клинике Мейо, в котором исследовали эффективность лечения комбинацией РотМех у 70 больных ММ, рефрактерной к леналидомиду и бортезомибу. Больные, ранее получавшие многократные линии терапии (медиана 6),
были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения помалидомида в дозе 2 или 4 мг/сут длительно в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе [13]. Результаты исследования показали эффективность комбинации РотМех у больных ММ с двойной рефракгерностью. Различий при использовании препарата в дозах 2 или 4 мг/сут не выявлено. Общая эффективность в группе больных, получавших помалидомид в дозе 4 мг/сут, составила 28%, в группе больных, которым назначали препарат в дозе 2 мг/сут 26%, медианы ВБП составили 3,2 и 6,5 мес соответственно [13].
Во II фазе исследования ММ-002 проведено сравнение эффективности помалидомида в монорежиме и в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе у больных с рецидивами и рефрактерной ММ. Пома-лидомид назначали в дозе 4 мг/сут в течение 21-го дня в 28-дневном курсе. Больные ранее получили не менее двух курсов лечения, включая терапию лена-лидомидом и бортезомибом (медиана линий предшествующей терапии составила 5). В исследование включен 221 больной, более 70% из них были рефрактерны к леналидомиду или бортезомибу, 62% -к обоим препаратам. Эффективность лечения Рот/ dex была выше, чем при назначении помалидомида. Частичных ремиссий и более достигли 33% больных при использовании РотМех и 18% получавших помалидомид в монорежиме. При медиане наблюдения 14,2 мес медианы ВБП составили 4,2 и 2,7 мес, медианы ОВ 16,5 и 13,6 мес соответственно [48]. В данном исследовании показан синергизм сочетания РотМех по сравнению с помалидомидом в монорежиме.
В рандомизированном исследовании II фазы, проведенном французской группой по изучению ММ - (ШМ 2009-02), изучали эффективность использования двух режимов лечения РотМех у больных с рецидивами и рефрактерной ММ [49]. В исследование были включены 84 больных (медиана линий предшествующей терапии равна 5). У большинства (76%) больных отмечена рефрактерность болезни к леналидомиду и бортезомибу. Больные получали 4 мг помалидомида в дни с 1-го по 21-й каждые 28 дней (группа А) или в течение 28 дней (группа В) в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе. Лечение проводили на фоне приема препаратов для профилактики тромбозов.
Ремиссии получены у 35% больных в группе А и у 34% - в группе В. Медианы длительности сохранения ответа, времени до прогрессирования (ВДП) и ВБП в обеих группах существенно не различались и составили во всей когорте больных 7,3 мес, 5,4 мес и 4,6 мес соответственно. При медиане наблюдения 23 мес медиана ОВ составила 14,9 мес [50], т.е. в исследовании показана высокая эффективность сочетания РотМех у больных ММ, рефрактерных к леналидомиду и бортезомибу. При этом не выявлено преимущества использования какого-либо из двух режимов лечения. Исследователи пришли к выводу, что назначение помалидомида в течение 21-го дня предпочтительнее, так как позволяет получить такой же эффект, как и при 28-дневном лечении, но проводить более длительное лечение (8 курсов против 6).
С клинической точки зрения представляется целесообразным использование менее интенсивного режима Pom/dex для снижения проявлений острой и кумулятивной токсичности [50]. Следует отметить, что в исследовании IFM 2009-02 у больных, получивших эффект от лечения помалидомидом и дексаметазо-ном, ВДП было более длительным, чем в последнем курсе предшествующей терапии перед включением в исследование [50]. Это позволяет предположить, что помалидомид может повлиять на естественное течение ММ, для которой характерны все более короткие ремиссии при каждом последующем рецидиве.
С учетом результатов представленных данных для проведения исследований III фазы было рекомендовано использование помалидомида в дозе 4 мг/сут в течение 21-го дня 28-дневного курса в сочетании с дексаметазоном в дозе 40 мг 1 раз в неделю.
Клинические исследования III фазы. В крупном многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы ММ-003 участвовало 445 больных с рецидивами и рефрактерной ММ, у большинства (75%) из которых отмечалась резистентность к бортезомибу и леналидомиду [14]. До включения в исследование больные получили от 2 до 17 линий терапии (медиана 5). Больных рандомизировали для лечения пома-лидомидом 4 мг/сут в течение 21-го дня 28-дневного цикла и дексаметазоном в низкой дозе или только дексаметазоном в высокой дозе 40 мг в дни 1-4, 9-12, 17-20-й. Дозу дексаметазона редуцировали у больных старше 75 лет до 20 мг/сут. Лечение проводили до прогрессирования болезни или развития неприемлемой токсичности. При прогрессировании ММ во время лечения дексаметазоном в высокой дозе больные могли получать помалидомид в той же дозе, но без дексаметазона.
Общая эффективность лечения (достижение ЧР и более) по схеме Pom/dex составила 31% и была значительно выше, чем при использовании дексаметазона в высокой дозе (10%). Также выявлено улучшение показателей выживаемости при использовании комбинации Pom/dex, чем при лечении дексаметазоном в высокой дозе. При медиане наблюдения 10 мес медианы ВБП составили 4 и 1,9 мес, ОВ - 12,7 и 8,1 мес соответственно. Улучшение ОВ при лечении Pom/dex было значительным, несмотря на то что ко времени проведения анализа 50% больных, рандомизированных для получения дексаметазона, уже получали помалидомид. Было рассчитано, что к 16-му месяцу лечения доля таких больных достигнет 100% [14].
Результаты этого исследования подтвердили эффективность помалидомида в сочетании с дексаме-тазоном в низкой дозе у больных с рецидивами и рефрактерной ММ, в том числе при рефрактерности болезни к леналидомиду и бортезомибу.
На основании результатов исследования ММ-003 помалидомид был одобрен в 2013 г. Управлением по санитарному контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) в США, Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) в странах Европейского Союза и в 2015 г. в России для лечения больных с рецидива-
ми и рефрактерной ММ, которые получили не менее двух линий терапии, включая леналидомид и борте-зомиб, у которых после последнего варианта лечения отмечалось прогрессирование болезни.
В настоящее время продолжается исследование ММ-010 IIIb фазы (STRATUS) по изучению применения Pom/dex в тех же дозах, что и в исследовании ММ-003 у больных с рецидивами и рефрактерной ММ, основной целью которого является оценка безопасности лечения [51].
В США проводится исследование III фазы ММ-007 по сравнению эффективности помалидоми-да с бортезомибом и дексаметазоном и комбинации бортезомиба с дексаметазоном у больных с ранними рецидивами и рефрактерной ММ [52].
Комбинированные схемы
В настоящее время проводятся многочисленные исследования эффективности сочетания помалидо-мида как с уже широко используемыми для лечения ММ лекарственными агентами (циклофосфамидом, доксорубицином, бортезомибом), так и новыми препаратами (карфилзомибом, моноклональными антителами, ингибиторами гистоновых деацетилаз и сигнальных путей).
В исследованиях I/II фазы показана эффективность комбинаций помалидомида и кортикостеро-идов с такими препаратами, как циклофосфамид, пегилированный липосомальный доксорубицин или кларитромицин, приблизительно 50-55% у больных с рецидивами и рефрактерной ММ, получивших ранее массивную терапию, рефрактерных к бортезоми-бу и леналидомиду [53-55].
Результаты предварительного анализа показали более высокую эффективность 60-70% сочетания по-малидомида и дексаметазона с ингибиторами проте-асом (бортезомибом и карфилзомибом) у больных с рецидивами и рефрактерной ММ, рефрактерных к леналидомиду и ранее получавших бортезомиб [56, 57].
Безопасность и переносимость
Помалидомид в комбинации с дексаметазоном имеет управляемый профиль токсичности у больных с рецидивами ММ после многочисленных линий химиотерапии [11-13]. Наиболее частым проявлением токсичности 3-4-й степени в исследованиях II фазы были гематологические нежелательные явления, главным образом нейтропения, которая происходила во время первых трех курсов лечения и встречалась с частотой от 23,5 до 65% [11-13, 49]. Фебрильная нейтропения была сравнительно редкой (менее 10%). Анемия 3-4-й степени наблюдалась с частотой от 5 до 26%, тром-боцитопения 3-4-й степени - от 3 до 32% [11, 13]. Другие важные негематологические нежелательные явления 3-4-й степени включали утомляемость (9-17%), пневмонию (3-31%) [11-13]. Периферическая полинейропатия развивалась редко, частота поли-нейропатии 3-4-й степени составила 1-3% [11, 14]. Во время лечения Pom/dex все больные в исследованиях II-III фазы получали препараты для профилактики тромбозов, тромботические осложнения и тромбоэмболии встречались редко (менее 5%) [11-14].
Оптимальная доза и схема лечения помалидомидом
На основании проведенных клинических исследований, по мнению европейских экспертов, оптимальная начальная доза помалидомида составляет 4 мг/сут, препарат назначают внутрь в дни 1-21-й каждого 28-дневного цикла [16, 58]. Дексаметазон при сочетании с помалидомидом следует применять в дозе 40 мг в неделю у больных 75 лет и моложе, и в дозе 20 мг в возрасте старше 75 лет. У некоторых больных моложе 75 лет доза дексаметазона может быть снижена до 20 мг в неделю в зависимости от сопутствующих заболеваний и степени инвалиди-зации для улучшения переносимости, в частности снижения риска инфекционных осложнений. Лечение помалидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона рекомендуется проводить длительно, до прогрессирования заболевания. При достижении плато ответа следует рассмотреть возможность снижения дозы дексаметазона для улучшения переносимости длительного лечения.
Для профилактики инфекционных осложнений рекомендуется назначение антибиотиков в первые 3 мес терапии. У больных с очень высоким риском инфекционных осложнений следует рассмотреть возможность приема антибиотиков с профилактической целью на протяжении всего лечения пома-лидомидом. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении помалидомида с сильными ингибиторами CYP1A2, такими как ци-профлоксацин и эноксацин. Они могут увеличить экспозицию помалидомида и риск нежелательных явлений. Изофермент цитохрома Р450 CYP1A2 обеспечивает метаболизм помалидомида [58].
У всех больных ММ, получающих иммуномо-дулирующие препараты, должна проводиться профилактика тромбозов. При стандартном риске венозных тромбоэмболий (ВТЭ), включая венозные тромбозы и тромбоэмболию легочной артерии, проводят профилактику аспирином. При наличии хотя бы одного фактора риска развития ВТЭ назначают антикоагулянтную терапию низкомолекулярными гепаринами [58].
Применение помалидомида в особых группах больных
Почечная недостаточность. До выведения из организма помалидомид метаболизируется в печени, и в отличие от леналидомида только 2% неизмененного препарата выводится с мочой. Существующие данные свидетельствуют об эффективности и безопасности РотМех у больных с клиренсом креатини-на не менее 45 мл/мин при использовании препарата в стандартной дозе [14]. В исследовании ММ-002 проведен дополнительный анализ эффективности и безопасности схемы РотМех в зависимости от клиренса креатинина, включая тяжелую почечную недостаточность (клиренс креатинина 30 мл/мин). Результаты этого анализа показали, что функция почек, по-видимому, не влияет на результаты лечения и переносимость данной схемы [59]. По мнению европейских экспертов, у больных с клиренсом креати-
нина не менее 45 мл/мин нет необходимости в коррекции дозы помалидомида 4 мг [58]. Больные с тяжелой почечной недостаточностью требуют особого тщательного контроля для своевременного лечения нежелательных явлений.
Цитогенетические аномалии высокого риска. Больные с цитогенетическими аномалиями ^4;14) и del(17p) имеют неблагоприятный прогноз, короткую ОВ, связанную с ранним развитием рецидивов. Лечение этих больных представляет серьезную проблему. В исследовании ММ-002 при использовании комбинации РотМех в подгруппе больных с цито-генетическими аномалиями высокого риска общая эффективность лечения была низкой (23%), медиана длительности ответа составила 4,9 мес, что было подтверждено результатами исследования ШМ 2009-02 [48, 50]. Однако в исследовании ММ-003 показатели ОВ и ВБП были значительно лучше при лечении РотМех, чем при использовании дексаметазона в высоких дозах независимо от групп цитогенетиче-ского риска [14, 60]. В исследовании 2010-02 лечение РотМех получали 50 больных с рецидивами и рефрактерной ММ с del(17p) и/или ^4;14). Медианы ВДП и ОВ для всей группы составили 3 и 12 мес соответственно. Интересно, что отдаленные результаты были лучше у больных с del(17p), чем в группе больных с ^4;14). Медианы ВБП составили 8 и 3 мес соответственно. Медиана ОВ у больных с del(17p) не была достигнута, а у больных с ^4;14) была равна 9 мес [61]. Необходимы дальнейшие исследования по оценке эффективности РотМех у больных с цито-генетическими аномалиями высокого риска. Однако можно считать, что данная комбинация препаратов является одним из возможных вариантов лечения больных с неблагоприятными цитогенетическими аномалиями [58].
Экстрамедуллярная болезнь. Экстрамедуллярные проявления ММ могут определяться в мягких тканях, коже, лимфатических узлах, различных органах и в костях. Часто это наблюдается в терминальной стадии болезни и существенно ухудшает результаты лечения [62]. Эффективность помалидомида при экстрамедуллярной болезни (ЭМБ) показана в исследовании II фазы, проведенном в клинике Мейо [62]. Среди 174 больных с рецидивами и рефрактерной ММ, включенных в исследование, у 13 (7,5%) отмечалась ЭМБ. В подгруппе больных с ЭМБ ремиссии получены в 31% случаев (2 - ПР, 2 - ЧР). Результаты представляются обнадеживающими с учетом неблагоприятного прогноза у больных с ЭМБ.
Больные пожилого возраста. В исследовании 2009-02 показано отсутствие влияния возраста на эффективность лечения РотМех, переносимость терапии также была удовлетворительной в подгруппе из 26 больных старше 65 лет [50]. Это было подтверждено в исследованиях ММ-002 и ММ-003 [14, 64]. Однако показатели выживаемости остаются менее благоприятными у пожилых по сравнению с более молодыми больными с рецидивами и рефрактерной ММ из-за сопутствующих заболеваний. Риск инфекционных осложнений, особенно пневмоний, безусловно, увеличивается, что требует коррекции
дозы дексаметазона и антибактериальной профилактики. Коррекции дозы помалидомида в зависимости от возраста не требуется. Снижение дозы дексаметазона с 40 до 20 мг 1 раз в неделю показано больным старше 75 лет, а также более молодым больным в зависимости от сопутствующих заболеваний.
Заключение
Помалидомид - третий иммуномодулирующий препарат с выраженной активностью при ММ. Механизм действия препарата включает антипролифе-ративный и проапоптотический эффекты на миелом-ные клетки, модуляцию костно-мозгового окружения и иммуномодулирующее воздействие на NK- и Т-клетки. Исследования I—II фазы показали эффективность помалидомида в суточной дозе 2-4 мг при приеме внутрь в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе у больных, ранее получивших массивную терапию, в том числе рефрактерных к леналидомиду и/или бортезомибу. Тем не менее для дальнейших исследований рекомендуемая доза помалидомида составила 4 мг/сут в течение 21-го дня 28-дневного цикла. В крупном исследовании III фазы показано, что лечение сочетанием Pom/dex значительно улучшает ВБП и ОВ у больных, рефрактерных к борте-зомибу и леналидомиду, по сравнению с использованием дексаметазона в высокой дозе. Результаты этого исследования позволили получить одобрение для применения комбинации Pom/dex в качестве эффективного метода лечения в этой ситуации. В небольших ретроспективных исследованиях показана эффективность Pom/dex у больных с цитогенетиче-скими аномалиями высокого риска и экстрамедуллярными проявлениями ММ, но эти данные являются предварительными и должны быть подтверждены в крупных исследованиях. Перспективными представляются результаты изучения Pom/dex в сочетании с алкилирующими препаратами, ингибиторами протеасом и другими препаратами, полученные в исследованиях I—II фазы у больных с рецидивами и рефрактерной ММ. Результаты исследований показали хорошую переносимость помалидомида, основным проявлениям токсичности была управляемая миелосупрессия, негематологические осложнения развивались нечасто и также были контролируемы.
Введение комбинации Pom/dex в клиническую практику позволит улучшить результаты лечения больных с рецидивами и рефрактерной ММ. Дальнейшие исследования должны определить роль по-малидомида в лечении больных с рецидивами ММ, не получивших массивной предшествующей терапии, а также у пациентов с впервые диагностированной миеломой.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Kumar S.K., Rajkumar S.V., Dispenzieri A., Lacy M.Q., Hayman S.R., Buadi F.K., et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood. 2008; 111(5): 2516-20.
2. Madan S., Lacy M., Dispenzieri A., Gertz M., Buadi F.K., Hayman S.R., et al. Efficacy of retreatment with immunomodulatory compounds in patients receiving initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 2010; 116(21): abstr. 1964.
3. Knopf K.B., Duh M.S., Lafeuille M.H., Gravel J., Lefebvre P., Niculescu L.,
et al Meta-analysis of the efficacy and safety of bortezomib retreatment in patients with multiple myeloma (MM). Blood. 2012; 120(21): abstr. 1863.
4. Kumar S.K., Therneau T.M., Gertz M.A., Lacy M.Q., Dispenzieri A., Rajkumar S.V., et al. Clinical course of patients with relapsed multiple myeloma. Mayo Clin. Proc. 2004; 79(7): 867-74.
5. Kumar S.K., Lee J.H., Lahuerta J.J., Morgan G., Richardson P.G., Crowley J., et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012; 26(1): 149-57. doi: 10.1038/leu.2011.196.
6. D'Amato R.J., Lentzsch S., Anderson K.C., Rogers M.S. Mechanism of action of thalidomide and 3-aminothalidomide in multiple myeloma. Semin. Oncol. 2001; 28(6): 597-601.
7. Corral L.G., Haslett P.A., Muller G.W., Chen R., Wong L.M., Ocampo C.J., et al. Differential cytokine modulation and T cell activation by two distinct classes of thalidomide analogues that are potent inhibitors of TNFa. J. Immunol. 1999; 163(1): 380-6.
8. Quach H., Ritchie D., Stewart A.K., Neeson P., Harrison S., Smyth M.J., et al. Mechanism of action of immunomodulatory drugs (IMiDs) in multiple myeloma. Leukemia. 2010; 24(1): 22-32. doi: 10.1038/leu.2009.236.
9. Schey S.A., Fields P., Bartlett J.B., Clarke I.A., Ashan G., Knight R.D., et al. Phase I study of an immunomodulatory thalidomide analog, CC-4047, in relapsed or refractory multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2004; 22(16): 3269-76.
10. Streetly M.J., Gyertson K., Daniel Y., Zeldis J.B., Kazmi M., Schey S.A. Alternate day pomalidomide retains anti-myeloma effect with reduced adverse events and evidence of in vivo immunomodulation. Br. J. Haematol. 2008; 141(1): 41-51. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07013.x
11. Lacy M.Q., Hayman S.R., Gertz M.A., Dispenzieri A., Buadi F., Kumar S., et al. Pomalidomide (CC4047) plus low-dose dexamethasone as therapy for relapsed multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2009; 27(30): 5008-14. doi: 10.1200/JC0.2009.23.6802.
12. Lacy M.Q., Hayman S.R., Gertz M.A., Short K.D., Dispenzieri A., Kumar S., et al.. Pomalidomide (CC4047) plus low dose dexamethasone (Pom/dex) is active and well tolerated in lenalidomide refractory multiple myeloma (MM). Leukemia. 2010; 24(11): 1934-9. doi: 10.1038/leu.2010.190.
13. Lacy M.Q., Allred J.B., Gertz M.A., Hayman S.R., Short K.D., Buadi F., et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone in myeloma refractory to both bortezomib and lenalidomide: comparison of two dosing strategies in dual-refractory disease. Blood. 2011; 118(11): 29705. doi: 10.1182/blood-2011-04-348896.
14. San Miguel J., Weisel K., Moreau P., Lacy M., Song K., Delforge M., et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, Phase III trial. Lancet Oncol. 2013; 14(11): 1055-66. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70380-2.
15. Chanan-Khan A.A., Swaika A., Paulus A., Kumar S.K., Mikhael J.R., Rajkumar S.V., et al. Pomalidomide: the new immunomodulatory agent for the treatment of multiple myeloma. Blood Cancer J. 2013; 3: e143. doi: 10.1038/bcj.2013.38.
16. Schey S., Ramasamy K. Pomalidomide therapy for myeloma. Expert. Opin. Investig. Drugs. 2011; 20(5): 691-700. doi: 10.1517/13543784.2011.567265.
17. Richardson P.G., Mark T.M., Lacy M.Q. Pomalidomide: new immunomodulatory agent with potent antiproliferative effects. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2013; 88(Suppl. 1): S36-44. doi: 10.1016/j.critrevonc.2013.02.001.
18. Li S., Pal R., Monaghan S.A., Schafer P., Ouyang H., Mapara M.,.et al. IMiD immunomodulatory compounds block C/EBP {betta} translation through eIF4E down-regulation resulting inhibition of MM. Blood. 2011; 117(19): 5157-65. doi: 10.1182/blood-2010-10-314278.
19. Verhelle D., Corral L.G., Wong K., Mueller J.H., Moutouh-de Parseval L., Jensen-Pergakes K., et al. Lenalidomide and CC-4047 inhibit the proliferation of malignant B cells while expanding normal CD34+ progenitor cells. Cancer Res. 2007; 67(2): 746-55.
20. Hideshima T., Chauhan D., Shima Y., Raje N., Davies F.E., Tai Y.T., et al. Thalidomide and its analogs overcome drug resistance of human multiple myeloma cells to conventional therapy. Blood. 2000; 96(9): 2943-50.
21. Escoubet-Lozach L., Lin I.L., Jensen-Pergakes K., Brady H.A., Gandhi A.K., Schafer P.H., et al. Pomalidomide and lenalidomide induce p21 WAF-1 expression in both lymphoma and multiple myeloma through a LSD1-mediated epigenetic mechanism. Cancer Res. 2009; 69(18): 7347-56.
22. Mitsiades N., Mitsiades C.S., Poulaki V., Chauhan D., Richardson P.G., Hideshima T., et al. Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analogs in human multiple myeloma cells: therapeutic implications. Blood. 2002; 99(12): 4525-30.
23. Rychak E., Mendy D., Shi T., Ning Y., Leisten J., Raymon H., et al. Pomalidomide and dexamethasone are synergistic in preclinical models of lenalidomide-refractory multiple myeloma (MM). Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. (IMW Annu. Meet. Abstr.) 2013; 13(Suppl. 1): abstr. P-294.
24. Ocio E.M., Fernández-Lázaro D., San-Segundo L., Gonazález-Méndez L., Martín-Sánchez M., GarayoaM., et al. Reversibility of the resistance to lenalidomide and pomalidomide and absence of cross-resistance in a murine model of MM. Blood. 2011; 118(21): abstr. 134.
25. Lentzsch S., LeBlanc R., Podar K., Davies F., Lin B., Hideshima T., et al. Immunomodulatory analogs of thalidomide inhibit growth of Hs Sultan cells and angiogenesis in vivo. Leukemia. 2003; 17(1): 41-4.
26. Anderson G., Gries M., Kurihara N., Honjo T., Anderson J., Donnenberg V., et al. Thalidomide derivative CC-4047 inhibits osteoclast formation by down-regulation of PU.1. Blood. 2006; 107(8): 3098-105.
27. Xu Y., Li J., Ferguson G.D., Mercurio F., Khambatta G., Morrison L., et al. Immunomodulatory drugs reorganize cytoskeleton by modulating Rho GTPases. Blood. 2009; 114(2): 338-45. doi: 10.1182/ blood-2009-02-200543.
28. Hayashi T., Hideshima T., Akiyama M., Podar K., Yasui H., Raje N., et al. Molecular mechanisms whereby immunomodulatory drugs activate natural killer cells: clinical application. Br. J. Haematol. 2005; 128(2): 192-203.
29. Görgün G., Calabrese E., Soydan E., Hideshima T, Perrone G., Bandi M., et al. Immunomodulatory effects of lenalidomide and pomalidomide on interaction of tumor and bone marrow accessory cells in multiple myeloma. Blood. 2010; 116(17): 3227-37. doi: 10.1182/blood-2010-04-279893..
30. Schafer P.H., Gandhi A.K., Loveland M.A., Chen R.S., Man H.W., Schnetkamp P.P., et al. Enhancement of cytokine production and AP-1 transcriptional activity in T cells by thalidomide-related immunomodulatory drugs. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 305(3): 1222-32.
31. Galustian C., Meyer B., Labarthe M.C., Dredge K., Klaschka D., Henry J., et al. The anti-cancer agents lenalidomide and pomalidomide inhibit the proliferation and function of T regulatory cells. Cancer Immunol. Immunother. 2009; 58(7): 1033-45. doi: 10.1007/s00262-008-0620-4.
32. Lopez-Girona A., Mendy D., Ito T., Miller K., Gandhi A.K., Kang J., et al. Cereblon is a direct protein target for immunomodulatory and antiproliferative activities of lenalidomide and pomalidomide. Leukemia. 2012; 26(11): 2326-35. doi: 10.1038/leu.2012.119.
33. Ito T., Ando H., Suzuki T., Ogura T., Hotta K., Imamura Y., et al. Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity. Science. 2010; 327(5971): 1345-50. doi: 10.1126/science.1177319.
34. Zhu Y.X., Braggio E., Shi C.X., Bruins L.A., Schmidt J.E., Van Wier S., et al. Cereblon expression is required for the antimyeloma activity of lenalidomide and pomalidomide. Blood. 2011; 118(18): 4771-9. doi: 10.1182/blood-2011-05-356063.
35. Huang S.Y., Lin C.W., Lin H.H., Yao M., Tang J.L., Wu S.J., et al. Expression of cereblon protein assessed by immunohistochemicalstaining in myeloma cells is associated with superior response of thalidomide-and lenalidomide-based treatment, but not bortezomib-based treatment, in patients with multiple myeloma. ^4nn. Hematol. 2014; 93(8): 1371-80. doi: 10.1007/s00277-014-2063-7.
36. Schuster S.R., Kortuem K.M., Zhu Y.X., Braggio E., Shi C-X., Bruins L., et al. Cereblon expression predicts response, progression free and overall survival after pomalidomide and dexamethasone therapy in multiple myeloma. Blood. 2012; 120(21): abstr. 194.
37. Merkenschlager M. Ikaros in immune receptor signaling, lymphocyte differentiation, and function. FEBS Lett. 2010; 584(24): 4910-4. doi: 10.1016/j.febslet.2010.09.042.
38. Lu G., Middleton R.E., Sun H., Ott C.J., Mitsiades C.S., Wong K.K., et al. The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins. Science. 2014; 343(6168): 305-9. doi: 10.1126/science.1244917.
39. Zhu Y.X., Braggio E., Shi C.X., Kortuem K.M., Bruins L.A., Schmidt J.E., et al. Identification of cereblon-binding proteins and relationship with response and survival after IMiDs in multiple myeloma. Blood. 2014; 24(4): 536-45. doi: 10.1182/blood-2014-02-557819.
40. Lode L., Amiot M., Maiga S., Touzeau C., Menard A., Magrangeas F., et al. Cereblon expression in multiple myeloma: not ready for prime time. Br. J. Haematol. 2013; 163(2): 282-4. doi: 10.1111/bjh.12478.
41. Kasserra C., Assaf M., Hoffmann M., Li Y., Liu L., Wang X., et al. Pomalidomide: Evaluation of cytochrome P450 and transporter-mediated drug-drug interaction potential in vitro and in healthy subjects. J. Clin. Pharmacol. 2015; 55(2): 168-78. doi: 10.1002/jcph.384.
42. European Medicines Agency. Imnovid (pomalidomide). Summary of product characteristics. Available from: www.ema.europa.eu.
43. Richardson P.G., Siegel D., Baz R., Kelley S.L., Munshi N.C., Laubach J., et al. Phase 1 study of pomalidomide MTD, safety, and efficacy in patients with refractory multiple myeloma who have received lenalidomide and bortezomib. Blood. 2013; 121(11): 1961-67. doi: 10.1182/blood-2012-08-450742.
44. Von Lilienfeld-Toal M,, Hahn-Ast C., Fukert K., Hoffmann F., Naumann R., Bargou R., et al. A systematic review of phase II trials of thalidomide/ dexamethasone combination therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Eur. J. Haematol. 2008; 81(4): 247-52. doi: 10.1111/j.1600-0609.2008.01121.x.
45. Dimopoulos M., Spencer A., Attal M., Prince H.M., Harousseau J.L., Dmoszynska A., et al. Multiple Myeloma (010) Study Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2007; 357 (21): 2123-32.
46. Weber D.M., Chen C., Niesvizky R., Wang M., Belch A., Stadtmauer E.A., et al. Multiple Myeloma (009) Study Investigators. Lenalidomide
plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N. Engl. J. Med. 2007; 357 (21): 2133-42.
47. Mikhael J., Gertz M., Hayman S., Detweller Short K., Buadi F., et al. Long-term efficacy and duration of response of pomalidomide in patients with relapsed multiple myeloma. Haematologica. 2011; 96(Suppl. 1): P300.
48. Richardson P.G., Siegel D.S., Vij R., Hofmeister C.C., Baz R., Jagannath S., et al. Pomalidomide alone or in combination with low-dose dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma: a randomized Phase II study. Blood. 2014; 123(12):1826-32. . doi: 10.1182/blood-2013-11-538835.
49. Leleu X., Attal M., Arnulf B., Duhamel A., Moreau P., Traulle C., et al. Phase 2 multicenter, randomized open label study of 2 modalities of pomalidomide plus low-dose dexamethasone (POMD) in patients with multiple myeloma (MM) refractory to both lenalidomide and bortezomib (double refractory). IFM 2009-02. Haematologica. 2011; 96 (Suppl. 1): P148.
50. Leleu X., Attal M., Arnulf B., Moreau P., Traulle C., Marit G., et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone is active and well tolerated in bortezomib and lenalidomide-refractory multiple myeloma: Intergroupe Francophone du Myelome 2009-02. Blood. 2013; 121(11):1968-75. doi: 10.1182/blood-2012-09-452375.
51. Evaluation of safety of pomalidomide in combination with Dexamethasone (Low Dose) in patients with refractory or relapsed and refractory multiple myeloma (STRATUS). Available from: www.clinicaltrials.gov/show/ NCT01712789.
52. Safety and efficacy of Pomalidomide, Bortezomib and low-dose Dexamethasone in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma (OPTIMISMM). Available from: http://clinicaltrials.gov/show/ NCT01734928.
53. Larocca A., Montefusco V., Bringhen S., Rossi D., Crippa C., Mina R., et al. Pomalidomide, cyclophosphamide, and prednisone for relapsed/ refractory multiple myeloma: a multicenter Phase I/2 open-label study. Blood. 2013; 122(16): 2799-806. doi: 10.1182/blood-2013-03-488676.
54. Berenson J.R., Hilger J.D., Klein L.M., Bessudo A., Rosen P.A., Eshaghian S., et al. Phase I/2 study of pomalidomide, dexamethasone and pegylated liposomal doxorubicin for patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Blood. 2012; 120(21): abstr. 2979.
55. Mark T., Rodriguez M., Shah M., Quinn R., Campbell J., Abdullah R., et al. ClaPD (Clarithromycin/[Biaxin®], Pomalidomide, Dexamethasone) therapy in relapsed or refractory multiple myeloma. Blood. 2011; 118(21): abstr. 635.
56. Richardson P., Hofmeister C.C., Raje N.S., Siegel D., Lonial S., Laubach J., et al. MM-005: Phase 1 trial of pomalidomide (POM), bortezomib (BORT), and low-dose dexamethasone (LoDEX [PVD]) in lenalidomide (LEN)-refractory and proteasome inhibitor (PI)-exposed myeloma. J. Clin. Oncol. 2014; (Suppl.): abstr. 8589.
57. Shah J.J., Stadtmauer E.A., Abonour R., Cohen A.D., Bensinger W.I., Gasparetto M., et al. Multi-center phase I/II trial of carfilzomib and pomalidomide with dexamethasone (Car-Pom-d) in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Blood. 2012; 120(21): abstr. 74.
58. Dimopoulos M.A., Leleu X., Palumbo A., Moreau P., Delforge M., Cavo M., et al. Expert panel consensus statement on the optimal use of pomalidomide in relapsed and refractory multiple myeloma. Leukemia. 2014; 28(8): 1573-85. doi: 10.1038/leu.2014.60.
59. Vij R., Richardson P.G., Siegel D.S., Hofmeister C.C., Jagannath S., Baz R., et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone (POM+LoDEX) in RRMM: analyses based on prior therapy and renal function. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. (IMW Annual Meeting Abstracts). 2013; 13(Suppl. 1): abstr. P170.
60. Dimopoulos M.A., Weisel K., Song K.W., Delforge M., Karlin L., Goldschmidt H., et al. Final analysis, cytogenetics, long-term treatment, and long-term survival in MM-003, A Phase 3 Study Comparing Pomalidomide + Low-Dose Dexamethasone (POM + LoDEX) vs High-Dose Dexa-methasone (HiDEX) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). Blood. (ASH Annual Meeting Abstracts). 2013; 122(Suppl. 1): abstr. 408.
61. Leleu X., Karlin L., Macro M., Hulin C., Garderet L., Roussel M., et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM) with deletion (del)17p and/or translocation t(4;14). Blood. 2013; 122(21): abstr. 689.
62. Fouquet G., Bories C., Guidez S., Renaud L., Herbaux C., Javed S., et al. Pomalidomide for multiple myeloma Expert Rev. Hematol. 2014; 7(6): 719-31. doi: 10.1586/17474086.2014.966074.
63. Short K.D., Rajkumar S.V., Larson D., Buadi F., Hayman S., Dispenzieri A., et al. Incidence of extramedullary disease in patients with multiple myeloma in the era of novel therapy, and the activity of pomalidomide on extramedullary myeloma. Leukemia. 2011; 25(6): 906-8. doi: 10.1038/leu.2011.29.
64. Jagannath S., Hofmeister C., Baz R., Siegel D.S., Vij R., Chen C., et al.The efficacy and safety of pomalidomide with or without low-dose dexamethasone is not impacted by age in patients with advanced relapsed and refractory multiple myeloma: MM-002 subgroup analysis. Haemato-logica. (EHA Annu. Meet. Abstr.) 2013; 98 (Suppl. 1): abstr. P778.
nociynH^a 15.06.15 Received 15.06.15
