CC BY
105
Бессмельцев С. С.
ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России»
АНТИ^38 МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА В ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВОВ/РЕФРАКТЕРНЫХ ФОРМ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ
Bessmeltsev S. S.
Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology
CD38 ANTIBODIES IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA
Резюме. Использование новых подходов в лечении рецидивов и рефрактерных форм множественной миеломы (ММ) привело к существенному улучшению показателей общей выживаемости больных, достижению качественного ответа и более длительной ремиссии по сравнению с пациентами, получавшими стандартную химиотерапию. Представленный обзор посвящен вопросам терапевтической эффективности, безопасности и особенностям практического применения анти-С038 моно-клональных антител. Одна из характерных особенностей опухолевых плазматических клеток — высокая экспрессия на их поверхности СЭ38. Меньший уровень экспрессии выявляется на плазматических клетках здоровых людей, а также на нормальных лимфоидных, миело-идных клетках, других типах клеток и тканей негемопоэтических органов. СЭ38 обладает множеством функций, включая опосредованную рецепторами адгезию, сигнальную и ферментативную активность. СЭ38 — трансмембранный гликопротеин, который выполняет роль клеточного рецептора и эктоэнзима, участвующего в накоплении энергии. К настоящему времени предложены три анти-СЭ38 моно-клональных антитела, обладающих сходным механизмом действия,— даратумумаб (полностью человеческое моноклональное антитело), изатуксимаб (химерическое моноклональное антитело) и МОЯ202 (полностью человеческое моноклональное антитело). В 2008 году даратумумаб (1§01-к) был первым монокло-нальным СЭ38 антителом, которое назначили больному ММ. Даратумумаб был отобран из панели 42 антител, способных индуцировать лизис опухолевых клеток с экспрессией СЭ38 посредством комплемент-зависимой цитоток-сичности. Кроме того, даратумумаб обладает антитело-зависимой клеточной цитотоксич-
Summary. Advances in treatment options for patients with multiple myeloma have made a significant impact on overall survival and have helped to achieve the rates of response and duration of remission previously not unachievable with standard chemotherapy-based approaches. This article reviews therapeutic efficacy and safety, dosage and administration, peculiar properties of the practical application of CD38 antibodies. CD38 is highly and uniformly expressed on multiple myeloma (MM) cells, and at relatively low levels on normal lymphoid and myeloid cells, and in some tissues of nonhematopoietic origin. CD38 is a transmembrane glycoprotein with ectoenzymatic activity, and also functions as a receptor and adhesion molecule. Altogether, this has triggered the development of several CD38 antibodies including daratumumab (fully human), isatuximab (chimeric), and MOR202 (fully human). In 2008, the fully human immunoglobulin G1-k (IgG1-k) antibody daratumumab, was the first CD38 antibody that was administered in MM. Daratumumab was selected from a panel of 42 antibodies based on its unique ability to induce complement dependent cytotoxicity. Daratumumab also kills MM cells via antibody-dependent cellular cytoxicity and antibody-dependent cellular phagocytosis via antibody binding to activating Fcg receptors on immune effector cells. It should also be highlighted that the recently approved mAb daratumumab has shown efficacy as monotherapy in patients with RRMM who have received a minimum of five previous lines of therapy or who had disease that was double refractory to IMiDs and PIs in the phase II SIRIUS and GEN501 study. Daratumumab is also indicated in combination with lenalidomide plus dexamethasone and with bortezomib plus dexamethasone. In the phase III POLLUX study, the addition of daratumumab to lenalidomide and dexamethasone significantly increased PFS (not reached vs. 17.5 months;
ностью и антитело-зависимым клеточным фагоцитозом, действуя через активацию Fcy рецепторов иммунных эффекторных клеток. В исследованиях 2 фазы SIRIUS и GEN501 продемонстрирована эффективность даратумумаба в монорежиме при рецидивах/рефрактерных формах ММ, у пациентов, получивших в среднем пять линий предшествующей терапии, при двойной рефрактерности (к иммуномо-дуляторам и ингибиторам протеасомы). Да-ратумумаб используется в комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном. В исследовании 3 фазы POLLUX при дополнении даратумумаба к схеме леналидомид + декса-метазон отмечено существенное увеличение выживаемости без прогрессирования (не достигнута vs. 17,5 мес.; P< 0,001). В экспериментальных исследованиях выявлено увеличение антителозависимой клеточной цитотоксич-ности при воздействии на миеломные клетки даратумумаба с бортезомибом. Синергизм этих двух классов лекарственных препаратов подтвержден в исследовании 3 фазы CASTOR. Установлено существенное увеличение медианы беспрогрессивной выживаемости у пациентов, получавших даратумумаб + бортезомиб + дек-саметазон по сравнению с больными, получавшими бортезомиб + дексаметазон (16,7 vs. 7,2 мес.). Даратумумаб/Дарзалекс зарегистрирован в Российской Федерации в 2017 году для лечения больных с рецидивами/рефрактерными формами множественной миеломы.
Ключевые слова: множественная миело-ма, рецидив, рефрактерность, CD38 монокло-нальные антитела, даратумумаб, изатуксимаб, M0R202.
P < 0.001). Preclinical data show enhanced ADCC in MM cells when bortezomib and daratumumab are used together. The synergistic efficacy of these two classes of agent has been confirmed in the phase III CASTOR study comparing daratumumab plus bortezomib and dexamethasone vs. bortezomib and dexamethasone. In an analysis, treatment with daratumumab led to a significant increase in median PFS compared with bortezomib and dexamethasone treatment alone (16.7 vs. 7.2 months). Daratumumab/ Darzalex has been registered in Russia in 2017 for therapy of patients with MM relapses and refractory MM.
Key words: multiple myeloma, relapse, refractory, CD38 antibodies, daratumumab, isatuximab, M0R202.
Введение. Разработка и внедрение в клиническую практику новых лекарственных препаратов, широкое использование высокодозовой терапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток значительно улучшило результаты лечения больных множественной миеломой (ММ). Однако ММ является заболеванием, характеризующимся значительной генетической нестабильностью и гетерогенностью, приводящей к селекции отдельных опухолевых клонов в процессе лечения. Поэтому, несмотря на неоспоримые успехи, у преобладающего большинства больных наблюдаются рецидивы болезни или возникает лекарственная устойчивость. Лекарственная устойчивость (резистентность) представляет собой невосприимчивость популяции опухолевых клеток
одновременно к целому ряду терапевтических препаратов, отличных по химическому строению и обладающих разным механизмом действия на клетку. Этот феномен объясняет невозможность полной эрадикации опухоли и излечения больных [1].
При отсутствии противоопухолевого ответа больные считаются рефрактерными к проводимой терапии. Рефрактерная миелома — заболевание, не отвечающее ни на первичную терапию, ни на терапию «спасения» (salvage therapy) или прогрессирующее в течение 60 дней после завершения терапии. Заболевание квалифицируется как не отвечающее на лечение только в том случае, если у больного ММ не удалось достичь даже минимального ответа (МО) и в то же время, нет прогрессирования
опухолевого процесса. Выделяют две категории рефрактерной миеломы — рецидив/рефрактер-ность и первичная рефрактерность. Рецидив/ рефрактерность — заболевание, не отвечающее на терапию «спасения» или прогрессирующее в течение 60 дней после завершения лечения у больных, достигших МО или выше. Первичная рефрактерность — больные не достигли МО или выше на фоне индукционной терапии, а при продолжении противоопухолевого лечения у них наблюдается прогрессирование [1, 2].
Прогрессию заболевания, согласно критериям ЕБМ0-2017 [3], устанавливают при увеличении на 25 % от наименьшего подтвержденного значения одного из следующих показателей:
— сывороточный М-протеин (абсолютное увеличение должно быть > 0,5 г/дл);
— увеличение сывороточного М-протеина > 1 г/дл, если самый низкий М-компонент был > 0,5 г/дл;
— мочевой М-протеин (абсолютное увеличение должно быть > 200 мг/24 час.
Эксперты ЫССЫ (версия 3-2017) для диагностики прогрессии ММ вводят дополнительные критерии [4]:
— у больных без возможности измерить М-протеин в сыворотке крови и моче, разница (соотношение) между уровнями вовлеченных и невовлечённых свободных легких цепей (БЬС): абсолютное увеличение должно быть > 10 мг/дл;
— у больных без возможности измерить М-протеин в сыворотке крови и моче и БЬС, процентное содержание плазматических клеток в костном мозге независимо от их исходного значения (абсолютный рост должен быть > 10 %);
— выявление новых очагов лизиса в костях скелета, > 50% увеличение от наименьшего количества очагов по данным компьютерной томографии, ПЭТ-КТ или МРТ (> 1 очага) или 50 % увеличение наибольшего диаметра от предыдущего повреждения размером > 1 см при измерении по короткой оси;
— > 50 % увеличение количества циркулирующих плазматических клеток (минимум 200 кл/мл), если это был единственный критерий заболевания.
Для диагностики клинического рецидива необходимо выявить один или более из следующих признаков [1-4]:
— появление новых очагов деструкции в костях скелета или мягкотканой плаз-
моцитомы (костные переломы не свидетельствуют о прогрессии);
— увеличение в размерах существующих плазмоцитом или костных повреждений; необходимо 50 % увеличение (и > 1 см), которое определяется измерением при выполнении КТ, ПЭТ-КТ или МРТ и сложения поперечных диаметров измеряемого повреждения;
— гиперкальциемия (> 11,5 мг/дл);
— снижение уровня гемоглобина (> 2,0 г/ дл), не связанного с терапией или другими причинами, не относящимися к ММ;
— повышение сывороточного креатинина > 2 мг/дл от начала терапии и связанного с миеломой;
— симптомы гипервязкости, обусловленные уровнем сывороточного парапроте-ина.
У больных с полным ответом (ПО) рецидив характеризуется одним или более критериев:
— повторное выявление моноклонально-го иммуноглобулина в сыворотке крови или моче методом иммунофиксации или электрофореза;
— > 5% клональных плазматических клеток по результатам исследования аспирата костного мозга;
— появлением других признаков прогрес-сирования (например, новые очаги деструкции в костях скелета, плазмоцито-ма или гиперкальциемия) [1-4].
При рецидиве у МЯО-негативных больных (у больных с отсутствием минимальной остаточной болезни) дополнительно наблюдается потеря МЯО-негативности [при выявлении аберрантных (клональных) плазматических клеток могут быть использованы следующие методы — многоцветная проточная цитофлу-ориометрия, ЛБО-РСЯ (аллель-специфическая олигонуклеотидная полимеразная цепная реакция), ЫОБ (секвенирование нового (следующего) поколения] или позитивные результаты визуальных методов исследования, характерных для рецидива [3,4].
В эру новых препаратов появились и новые определения. Термин «рефрактерное заболевание» ранее подразумевал развитие резистентности к дексаметазону и алкилирующим средствам, использование которых позволяло получить короткие ответы с частым развитием рефрактерности заболевания. В связи с внедрением в клиническую практику различных классов новых препаратов, предлагается
другой термин — «рефрактерность», который считается более специфичным. Термин «рефрактерность» включает случаи, рефрактерные, например, к стероидам, бортезомибу или лена-лидомиду. В случае рецидива/рефрактерности заболевания, следует использовать термин «рецидив/рефрактерность» к иммуномодуля-торам или «рецидив/рефрактерность» к ингибиторам протеасомы [2, 5]. Для пациентов с ММ, которые резистентные и/или не переносят ингибиторы протеасом и иммуномодулято-ры (бортезомиб и леналидомид) или получили > 3 линий терапии, включая ингибиторы протеасом и иммуномодуляторы, введен еще один термин — «двойная рефрактерность». При рефрактерности к 2 различным ингибиторам протеасом и 1 иммуномодулятору или к 1 ингибитору протеасомы и 2 различным иммуномодуляторам у больного устанавливают тройную рефрактерность, а при рефрактерности к любым комбинациям из 2 различных ингибиторов протеасом и 3 различным иммуномодуляторам, включая карфилзомиб и по-малидомид — четверную [6, 7].
На сегодняшний день основной вид рефрактерности — двойная рефрактерность (наиболее распространенный вариант среди пациентов с ММ, проживающих в РФ), медиана общей выживаемости этой категории больных составляет 7,8 мес. В связи с этим разработка препаратов, эффективных при двойной рефрактерности, является в высшей степени приоритетной.
Одна из характерных особенностей опухолевых плазматических клеток — высокая экспрессия на их поверхности СЭ38. Меньший уровень экспрессии выявляется на плазматических клетках здоровых людей, а также на нормальных лимфоидных, миелоидных клетках, других типах клеток и тканей негемопоэтических органов. СЭ38 — одна из ключевых молекул в патогенезе множественной миеломы, которая была открыта в 1980 г. Е. Ь. ЯетЬе^ е1 а1. [8]. СЭ38 обладает множеством функций, включая опосредованную рецепторами адгезию, сигнальную и ферментативную активность. С помощью СБ38 миеломные клетки взаимодействуют с клетками микроокружения в костномозговых нишах (остеокласты, остеобласты, клетки стромы, эндотелиальные клетки). СЭ38 выполняет уникальную роль клеточного рецептора и эктоэнзима, участвующего в накоплении энергии. Как рецептор СЭ38 тесно контактирует с комплексами ВСЯ
и CXCR4, а связываясь с CD31 или гиалуро-новой кислотой, активирует каскад реакций с участием NF-kB, ZAP-70 и ERK1/2 [9]. CD38 является трансмембранным гликопротеином с эктоэнзиматической активностью и участвует в катаболизме коферментов НАД + и НАДФ +. Это в свою очередь ведет к превращению их в цАДФР, АДФР и АДФ-НК, которые являются внутриклеточными агентами, мобилизующими ионы Ca2+ [10, 11].
Высокая экспрессия CD38 на плазматических клетках в сочетании с ее ролью клеточного рецептора и эктоэнзима, послужило основанием для использования CD38 в качестве потенциальной терапевтической мишени. К настоящему времени предложены три анти-CD38 моноклональных антитела, обладающих сходным механизмом действия,— даратумумаб (полностью человеческое моноклональное антитело IgGl-к), изатуксимаб (химерическое моноклональное антитело IgGl-к) и MOR202 (полностью человеческое моноклональное антитело IgGl-A) [12-15].
Даратумумаб — моноклональное антитело IgG1K, которое связывается с белком CD38 на поверхности клеток при множественной миеломе. Даратумумаб был первым анти-CD38 моно-клональным антителом, который в 2008 г. был назначен для лечения тяжелого больного ММ.
В экспериментальных исследованиях была продемонстрирована способность даратуму-маба к подавлению роста экспрессирующих CD38 опухолевых клеток in vivo. На основании исследований in vitro даратумумаб может вызывать опосредованную иммунной системой гибель опухолевых клеток за счет множества эффекторных функций. Даратумумаб был отобран из панели 42 антител, способных индуцировать лизис опухолевых клеток c экспрессией CD38 посредством комплемент-зависимой ци-тотоксичности (КЗЦ). Кроме того, даратумумаб обладает антитело-зависимой клеточной цито-токсичностью (АЗКЦ) и антитело-зависимым клеточным фагоцитозом (АЗКФ), действуя через активацию Fcy рецепторов иммунных эффекторных клеток. Установлено также, что даратумумаб индуцировал апоптоз опухолевых клеток in vitro после Fc-опосредованного перекрестного связывания и модулирования ферментативной активности CD38, что существенно усиливает его противоопухолевую активность [12, 15].
Механизм действия изатуксимаба и M0R202 также включает КЗЦ, АЗКЦ и АЗКФ. Однако есть
и различие. Так, даратумумаб обладает более выраженной КЗЦ и оказывает отчетливое воздействие на АЗКФ [13, 14].
CD38 в костном мозге экспрессируется в том числе на клетках-предшественниках остеокластов: моноцитах и ранних остеокластах. Даратумумаб связывается с CD38 на предшественниках остеокластов, тормозит диффе-ренцировку и активацию остеокластов и, тем самым, способствует снижению активности резорбции костной ткани. Таким образом, даратумумаб способствует уменьшению очагов остеодеструкции при ММ за счет торможения созревания остеокластов [16].
Следует также отметить, что даратумумаб обладает иммуномодулирующими эффектами, вызывая лизис регуляторных T и B-клеток, миелоидных супрессорных клеток, экспрес-сирующих CD38. При применении препарата наблюдалось снижение абсолютного числа и процентного содержания NK-клеток (CD16 + CD56 + ) и активированных NK-клеток (CD16 + CD56dim) в периферической крови и костном мозге. Существенно повышалось абсолютное число CD3+- CD4+и CD8 + T-клеток и процентное содержания лимфоцитов, что коррелировало с повышением клональности Т-клеток и усиливало противоопухолевый эффект даратумумаба [17]. Доклинические исследования показывают, что изатуксимаб также вызывает лизис регуляторных Т-клеток, экспрессирующих CD38, и тем самым восстанавливает Т- и NK-клеточный противоопухолевый иммунный ответ [18]. Аналогичные иммуномо-дулирующие эффекты MOR202 не установлены.
Как уже указывалось выше, при развитии рефрактерности к иммуномодуляторам и ингибиторам протеасомы прогноз больных ММ крайне неблагоприятный. Результаты доклинических исследований, показавшие высокую противоопухолевую активность даратумумаба, послужили основанием для начала клинических исследований. В двух исследованиях 2 фазы (GEN501 и SIRIUS) даратумумаб применялся в монорежиме при рецидивах/рефрактерных формах ММ [19-21]. В исследовании GEN501 (NCT00574288) осуществлялась эскалация дозы (от 0,005 до 24 мг/кг), но конечная доза, как и в исследовании SIRIUS (NCT01985126), составила 16 мг/кг: еженедельно — 1-8 неделя (8 недель), с 9 по 24 недели 1 раз в 2 недели (16 недель) и в последующем (с 25 недели) один раз в месяц до прогрессии при управляемой токсичности. В целом в два исследования были
включены 148 пациентов различного возраста, в том числе > 75 лет (11 %), высокого цито-генетического риска, с числом линий предшествующей терапии от 2 до 14 (медиана 5), больные с установленной двойной рефрак-терностью (87 %). Более того, в исследования вошли пациенты с экстрамедуллярными плаз-моцитомами (у 12% > 1), больные рефрактерные к карфилзомибу (39 %) и помалидомиду (55 %), т.е. с тройной и четверной рефрактер-ностью. Согласно комбинированному анализу двух исследований (GEN501 и SIRIUS), общий ответ составил 31,1 % (> ПО — 4,7 %.), медиана продолжительности ответа — 7,6 мес., медиана выживаемости без прогрессии (PFS) — 4,0 мес., а у ответивших больных — 15 мес. Медиана общей выживаемости (OS) составила 20,5 мес., однако у больных, достигших > частичного ответа/ЧО, она не достигнута (95 % КИ, NENE), а при минимальном ответе/стабилизации заболевания — 18,5 мес. (95 % КИ, 15.1-22.4 мес.). 3-летняя общая выживаемость составила 36,5 % (95 % КИ, 28.4-44.6). Следует отметить, что даратумумаб проявил высокую противоопухолевую активность у пациентов различного возраста, независимо от предшествующей терапии и других неблагоприятных факторов прогноза. Ответ наблюдался во всех анализируемых подгруппах, включая пациентов с экстрамедуллярными плазмоцитомами (21 %), высоким цитогенетическим риском (20 %), при двойной (30 %), тройной и четверной рефрактерности (21 %).
Даратумумаб зарегистрирован в Российской Федерации 07.07.2017 г. под названием Дар-залекс. Показания к применению: Препарат Дарзалекс показан в качестве монотерапии у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, предшествующее лечение которых включало ингибиторы протеасом и иммуномодулирующие препараты. Препарат Дарзалекс вводится в виде внутривенной инфузии. Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 16 мг/кг массы тела.
Эффективность M0R202 (4-16 мг/кг) оценена в комбинации с низкими дозами лена-лидомида у пациентов с ММ (число линий предшествующей терапии 4), что позволило добиться > ЧО в 29% случаев [22]. Изатуксимаб применяли в монорежиме в дозе > 10 мг/кг при рецидиве/рефрактерных формах ММ (медиана числа линий предшествующей терапии — 5). Общий ответ составил 24,3 %, медиана PFS — 3,7 мес., OS — 18,6 мес. [23].
В экспериментальных исследованиях было обнаружено, что анти-С038 моноклональные антитела в комбинации с иммуномодуляторами (леналидомидом, помалидомидом) обладают более выраженной противоопухолевой активностью [24, 25].
В клиническое исследование POLLUX (3 фаза) было включено 569 больных (число
линий предшествующей терапии > 1), которые были рандомизированы на 2 группы. В одной группе использовалась комбинация ЯД в другой — ЭЯё. Как видно из таблицы 1, результаты лечения больных, получавших ЭИД гораздо лучше.
Таблица 1
Анти-^38 моноклональные антитела в комбинации с Rd (леналидомид + дексаметазон) в лечении рецидивов/рефрактерных форм MM
NCT02076009 (POLLUX) NCT01749969 N^01421186
Фаза Фаза 3 Фаза 1Ь Фаза 1/2а
Режим Rd DRd ^а^хтаЬ^ MOR202-Rd
Схема терапии Леналидомид 25 мг/день 1-21 дни 28-дневного цикла (10 мг, КК 30-60 мл/мин); Дексаметазон 40 мг еженедельно (20 мг, если возраст >75 лет). Лечение до прогрессии Даратумумаб 16 мг/кг еженедельно 8 недель, затем 1 раз в 2 недели 16 недель, далее 1 раз в месяц; Леналидомид 25 мг/день 1-21 дни 28-дневного цикла (10 мг, КК 30-60 мл/мин); Дексаметазон 40 мг еженедельно (20 мг, если возраст >75 лет). Лечение до прогрессии Изатуксимаб 3, 5 или 10 мг/кг каждые 2 недели или 10, 20 мг/кг еженедельно 4 недели, затем 1 раз в 2 недели; Леналидомид 25 мг/день 1-21 дни 28-дневного цикла (10 мг, КК 30-60 мл/мин); Дексаметазон 40 мг еженедельно. Лечение до прогрессии М0К202 8-16 мг/кг еженедельно; Леналидомид 25 мг/день 1-21 дни 28-дневного цикла; Дексаметазон 40 мг еженедельно (20 мг, если возраст >75 лет) Лечение до прогрессии или не более 2 лет.
Число больных 283 286 57 (у 52 оценен ответ) 15 (у 13 оценен ответ)
Ме возраста, годы 65 65 61 643
Ме числа линий,
предшествующей терапии 1 1 5 2
Рефрактерность к леналидомиду, % нет нет 82 13
Рефрактерность к бортезомибу, % 16,3 19,9 65 27
Инфузионные реакции, % — 47.7 56 6,7
> ЧО, % 76,4 92,9 55,7 (рефрактерных к леналидомиду: 52,4 %) 84.6
> ОХЧО, % 44,2 75,8 36,5 (рефрактерных к леналидомиду: 35,7 %) 23,1
MRD- (10-5) 5,7 24,8 Не оценивалось Не оценивалось
PFS 12-мес. — 60,1%, 30-мес. — 35 %, Ме 17,5 мес. 12-мес. — 83,2 %, 30-мес. — 58%, Ме не достигнута Ме: 8,5 мес 12-мес. — 38,9 % Медиана не достигнута
OS 12-мес — 86.8 % 12-мес — 91.2 % Нет сообщений Медиана не достигнута
Примечание. КК — клиренс креатинина, Ме — медиана.
Медиана выживаемости без прогрессии в группе Яё составила 17,5 мес. и не достигнута в СЯД удалось снизить риск прогрессии/ смерти при применении даратумумаба на 56 %,
а у больных с 1 линией предшествующей терапии — на 59 %.
Причем преимущество ЭЯё перед Яё выявлено во всех анализируемых подгруппа — не-
зависимо от возраста больных, числа линий предшествующей терапии, а также среди пациентов высокого цитогенетического риска и получавших ранее леналидомид. Так, среди больных, получивших 1 линию предшествующей терапии, количество > ПО в группе ОЯё составило 52 %, — 25 %, 2 линии — 53 и 16 %, 1-3 линии — 52 и 21% соответственно (Р<0,0001). При высоком цитогенетическим риске медиана РРБ в группе DRd не достигнута, а при применении Rd — составила 10,2 мес. [26].
Важно отметить, что при исследовании статуса MRD (минимальная остаточная болезнь) установлено, что MRD-негативных пациентов более, чем в 3 раза выше в группе DRd, чем в Rd, причем при всех уровнях чувствительности (31,8 % уб 8,8 % при 10-4; 24,8 % уб 5,7 % при 10-5; 11,9 % уб 2,5 % при 10-6; Р<0,0001). У больных с высоким цитогенетическим риском MRD-негативного статуса удалось добиться только при применении даратумумаба [26].
Эффективность изатуксимаба в комбинации с Rd была оценена у пациентов с продвинутыми стадиями болезни [27]. Медиана числа линий предшествующей терапии составила 5 (у 82 % больных рефрактерность к леналидо-миду) (см. табл. 1). У 56% больных достигнут не менее, чем ЧО, а медиана PFS составила 8,5 мес. Предварительные результаты MOR202 в комбинации с Rd также свидетельствуют о хорошей переносимости этой схемы лечения и способности контролировать течение болезни (см. табл. 1) [28].
В исследовании 1Ь фазы даратумумаб назначался в комбинации с помалидомидом + дек-саметазоном (Pd; DPd). Выявлено, примерно, двукратное увеличение общего ответа в сравнении с Pd [29]. Сходные результаты зарегистрированы при применении изатуксимаба или мOR202 в сочетании с Pd (см. табл. 2) [22, 30]
Taблица 2
Анmи-CD38 моноклональные антитела в комбинации с помалидомидом/дексаметазоном (pom/dex) в лечении рецидивов/рефрактерных форм MM
NCT01998971 NCT02283775 N^01421186
Фаза 1Ь 1Ь 1/2э
Режимы Даратумумаб-pom/dex Изатуксимаб-pom/dex MOR202-pom/dex
Лечебная схема Даратумумаб 16 мг/кг: еженедельно 8 нед., 1 раз в 2 недели 16 нед., в последующем 1 раз в месяц Помалидомид: 4 мг 1-21 дни 28-дневного цикла Дексаметазон: 40 мг еженедельно (20мг > 75 лет) Лечение до прогрессии Изатуксимаб 5, 10 или 20 мг/кг, еженедельно в течение 1-го цикла, затем каждые 2 нед. Помалидомид: 4 мг 1-21 дни 28-дневного цикла Дексаметазон: 40 мг еженедельно (20 мг > 75 лет) Лечение до прогрессии М0К202 8-16 мг/кг, еженедельно Помалидомид: 4 мг 1-21 дни 28-дневного цикла Дексаметазон: 40 мг еженедельно (20мг > 75 лет) Лечение до прогрессии или до 2 лет
Число пациентов 103 20 (результаты оценены у 14 больных) 11 (ответ оценен у 9 больных)
Ме возраста, годы 64 65,5 66
Ме числа линий предшествующей терапии 4 5 3
Рефрактерность к леналидомиду, % 89 75 100
Рефрактерность к бортезомибу, % 71 45 36
Инфузионные реакции, % 50(в основном < 2) 45 (все 1 или 2 ст.) 0
> ЧО, % 60,2 64,3 55,6
> ОХЧО, % 41,7 35,7 22,2
> ПО, % 16,5 7,1 22,2
МКй- (10-5) среди больных > ПО 29,4 Не оценивалась Не оценивалась
РРБ, мес. 8,8 Нет данных Не достигнута
ОБ, мес. 17,5 Нет данных Не достигнута
В доклинических исследованиях убедительно продемонстрирован синергизм анти-С038 моноклональных антител с ингибиторами протеасомы (PIs) [31-33]. Обнаруженный синергизм был, в частности, подтвержден в клиническом исследовании CASTOR (фаза 3), в котором больные (> 1 линии предшествующей терапии) получали либо бортезомиб + дексаме-тазон (Vd), либо Vd + даратумумаб (DVd). Было
Анализ эффективности в подгруппах показал отчетливые преимущества DVd независимо от возраста и числа линий предшествующей терапии [35]. Обращало на себя внимание очевидное преимущество DVd при высоком цитогенетическом риске (медиана PFS — 11,2 уб 7,2 мес.) [36]. Независимо от программы лечения удалось добиться отсутствия минимальной остаточной болезни, но показатель MRD-негативности был существенно выше в группе пациентов с даратумумабом (DVd уб Vd — 10,4 % и 2,4 %), что способствовало пролонгированию PFS при использовании трех-компонентной комбинации DRd.
установлено, что среди пациентов, получавших DVd показатели общего ответа и PFS гораздо лучше, чем при использовании Vd (12-месчная PFS — 60,7 % уб 26,9 %) (табл. 3) [34]. Выявлена 69 % редукция прогрессии или смерти среди больных, получавших DVd в сравнении с Vd. Добавленное время до прогрессии в группе DVd составила 9,6-мес.
Taблица 3
Различие в дизайне исследований (в исследовании POLLUX Rd в обеих группах применялся до прогрессии, CASTOR Vd — 8 циклов, а далее даратумумаб в монорежиме), большее число линий предшествующей терапии в CASTOR (медиана 2 vs 1) и большее количество больных стандартного риска в POLLUX, вероятно, повлияло на частоту и глубину достигнутого ответа в пользу POLLUX. Медиана PFS с одной линией предшествующей терапии среди больных, получавших DVd, не достигнута (при медиане наблюдения 19,4 мес.), с 2-3 линиями предшествующей терапии — 9,8 мес. В то же время медиана беспрогрессивной выживаемости
Бортезомиб-дексаметазон с или без даратумумаба у больных ММ, получивших не менее 1 линии предшествующей терапии (клиническое исследование CASTOR)
NCT02136134 (CASTOR)
Фаза Фаза 3
Режим Vd DVd
Лечебная схема Бортезомиб 1,3 мг/м2: дни 1, 4, 8, 11 21-дневного цикла; 8 циклов Дексаметазон 20 мг: дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11,12; 8 циклов (20 мг еженедельно < 75 лет) Даратумумаб 16 мг/кг еженедельно 1-3 циклы, затем 1 раз в 3 нед. 4-8 циклы (до завершения УС), затем 1 раз в месяц до прогрессии Бортезомиб 1,3 мг/м2: дни 1, 4, 8, 11 21-дневного цикла; 8 циклов Дексаметазон 20 мг: дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11,12; 8 циклов (20 мг еженедельно < 75 лет)
Число больных 247 251
Медиана возраста, годы 64 64
Медиана числа линий предшествующей терапии 2 2
Предшествующее лечение 1№Ш, % 80,2 71,3
Предшествующее лечение Р1, % 69,6 67,3
Инфузионные реакции, % Не применимо 45,3
> ЧО, % 63,2 82,9
> ОХЧО, % 29,1 59,2
> ПО, % 9,0 19,2
МКй- (10-5) 2,4 10,4
12- мес. РРБ, % Медиана РРБ, мес. 26,9 7,1 60,7 16,7
ОБ, мес. Медиана ОБ не достигнута Медиана ОБ не достигнута
больных с 1 линией предшествующей терапии, получавших ОЯё, также не достигнута, но при медиане наблюдения равной 32,9 мес. Медиана РРБ больных с 3 линиями предшествующей терапии в этой группе составила 29,3 мес.
Исследование MMY1001 посвящено оценке эффективности и профиля безопасности схемы даратумумаб, карфилзомиб и дексаме-тазон (О-КО) при рецидивах/рефрактерных формах ММ. В исследование вошли больные, не получившие ранее карфилзомиб. Среди леналидомид-рефрактерных больных (п = 51), вошедших в группу О-КО, медиана возраста составила 66 лет (диапазон 38-85 лет), 92 % имели ЕСОв статус <1. Пациенты получили
1-4 линии предшествующей терапии (медиана 2; 98 % — бортезомиб, 18 % — помалидо-мид, 43 % были рефрактерны к бортезомибу и 18% — к помалидомиду [37]. Среди всех больных медиана выживаемости без прогрес-сирования не достигнута, 12-месячная — 71 %, общая выживаемость — не достигнута и 82% соответственно. Среди леналидомид-рефрак-терных больных, медиана РРБ составила 14,1 мес., 12-месячная — 69 %, общая — 21,1 мес. и 75% соответственно. Ответ и статус минимальной остаточной болезни суммированы в таблице 4.
Таблица 4
Общий ответ и статус минимальной остаточной болезни больных ММ,
получавших D-KD
Леналидомид-рефрактерные больные Все больные
Общий ответ*, % 81 86
Строгий ПО, % 8 6
ПО, % 4 14
ОХЧО, % 56 53
ЧО, % 13 14
MRD-негативный статус 10-4 10-5 10-6 6 2 0 9 5 2
Примечание. * — ответ у больных, получивших более 2 циклов терапии или прекративших лечение.
J. Richter et al. недавно опубликовали результаты 1B фазы по оценке эффективности из-атуксимаба в комбинации с карфилзомибом при рецидивах/рефрактерных формах ММ. В исследование вошли больные с прогрессией после 2 линий предшествующей терапии, рефрактерные к леналидомиду, помалидомиду, бортезомибу и карфилзомибу. Общий ответ составил 69%, а с учетом минимального ответа — 86 %. Медиана PFS не достигнута [38].
Анти-СЭ38 моноклональные антитела обладают вполне благоприятным профилем токсичности. При их внутривенном введении возможно развитие инфузионных реакций — заложенность носа, кашель, аллергический ринит, першение в горле, озноб, одышка, тошнота. Инфузионные реакции на введение да-ратумумаба наблюдаются, примерно, у 50% пациентов, но в преобладающем большинстве случаев их тяжесть соответствует 1-2 степени. Так, по результатам GEN501 и SIRIUS, их частота
составила 42 %, ни в одном случае не наблюдалось инфузионных реакций 4 степени. В 95,8 % случаев инфузионные реакции возникали при первом введении, а в последующем частота их развития снижалась до 7 % [20, 21, 34]. При введении изатуксимаба частота инфузионных реакций сходная с таковой даратумумаба (55-56 %) [38], между тем при применении МОЯ202 гораздо ниже (примерно 10 %), что связано с его более низкой комплементзави-симой цитотоксичностью [21, 27].
С целью снижения риска возникновения инфузионных реакций на внутривенные ин-фузии даратумумаба/дарзалекса препарат вводится медленно. Средняя продолжительность первой инфузии должна быть не менее 7 час., второй (в случае хорошей переносимости первой) — 4,6 часа, последующих — 3,4 часа. Кроме того, все пациенты должны получать комбинацию следующих препаратов примерно за 1 час до каждой инфузии препарата: корти-
костероиды внутривенно (метилпреднизо-лон 100 мг или эквивалентная доза другого кортикостероида со средней или длительной продолжительностью действия); перораль-ный жаропонижающий препарат (парацетамол в дозе 650-1000 мг); пероральный или внутривенный антигистаминный препарат (дифенгидрамин в дозе 25-50 мг или эквивалентный препарат). После второй инфузии допускается снижение дозы кортикостерои-дов (60 мг метилпреднизолона внутривенно). Для профилактики отсроченных инфузионных реакций всем пациентам следует принимать кортикостероиды перорально (20 мг метилпреднизолона или эквивалентная доза другого кортикостероида) на первый и второй день после каждой инфузии.
С целью снижения частоты и длительности инфузионных реакций начато исследование PAVO (фаза 1), в котором оценивается эффективность переносимость подкожной формы даратумумаба (вводится в комбинации с ре-
Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении изатуксимаба, в основном 1-2 степени тяжести, были тромбоцитопения (66 %), боли (спина, грудная клетка, кости таза — 60 %), инфекции верхних дыхательных путей (56 %), жидкий стул (40 %), слабость (40 %), анемия (33 %), кашель (33 %), рост уровня креатинина (30 %), тошнота (30 %), нейтропения (27 %) [38].
CD38, как уже указывалось выше, экспресси-руется не только на плазматических клетках, но и на других клетках, в том числе на эритроцитах. Поэтому при введении даратумумаба больным, он может связываться с рецепторами на эритроцитах, вызывая панреактивность in vitro. Плазма пациентов, которым проводили лечение даратумумабом, может давать
комбинантной человеческой гиалуронидазой). Предварительные данные свидетельствуют о его равнозначной эффективности и существенном снижении инфузионных реакций (24 %, преимущественно 1-2 степени тяжести) [39]. Установлена эффективная доза даратумумаба при подкожном введении — 1800 мг, которая соответствует 16 мг/кг при внутривенном введении.
Спектр нежелательных явлений (гематологических/негематологических), связанных с введением даратумумаба, по данным GEN501 и SIRIUS, представлен в таблице 5. В течение 3 лет наблюдения за больными, вошедшими в эти два исследования, терапия даратумумабом демонстрирует благоприятный профиль токсичности. Только у 4% пациентов препарат был отменен вследствие возникновения нежелательных явлений, ни одно из которых не было расценено как связанное с применением препарата.
Таблица 5
положительные реакции агглютинации с тест-эритроцитами при скрининге и идентификации аллоантител, а также с эритроцитами доноров в пробах на совместимость перед ге-мотрансфузией. То есть при проведении пробы на совместимость крови реципиента и донора будет наблюдаться положительный результат (непрямой антиглобулиновый тест/непрямая проба Кумбса), причем такой результат может сохраняться в течение 6 месяцев после прекращения лечения данным препаратом (длительность циркуляции даратумумаба после заключительной инфузии препарата) [40, 41].
Таким образом, даратумумаб влияет на результаты пробы на совместимость крови, выполнение которой является обязательным перед проведением гемотрансфузий. Однако
Нежелательные явления у больных, получавших даратумумаб (n = 148)
Нежелательные явления Любая степень, % > 3 степень
Усталость 62 (41,9) 3 (2)
Анемия 42 (28,4) 26 (17,6)
Тошнота 44 (29,7) 0
Тромбоцитопения 32 (21,6) 21 (14,2)
Нейтропения 31 (20,9) 15 (10,1)
Боли в спине 40 (27 %) 4(2,7)
Кашель 38 (25,7) 0
Инфекции верхних дыхательных путей 32 (21,6) 1 (<1)
такое действие является специфичным для всего класса анти-CD38 моноклональных антител. Между тем, следует подчеркнуть, что до настоящего времени не было описано ни одного случая тяжелых осложнений при введении эритроцитной массы больным, получавшим даратумумаб.
Устранить влияние даратумумаба на результаты пробы на совместимость крови позволяет обработка дитиотреитолом (ДТТ) тест-эритроцитов, используемых для скрининга и идентификации антител, а также эритроцитов доноров. Так как дитиотреитол разрушает антигены системы Келл, то после проведения пробы на совместимость в непрямой пробе Кумбса, больному необходимо переливать К — эритроциты, за исключением больных с фенотипом КК. Однако даратумумаб не влияет на результаты типирования ABO/RhD реагентами на основе IgM [40, 41].
Перед началом использования даратумумаба рекомендуется провести следующие имму-ногематологические исследования любыми методами и реактивами [42]: АВО, резус-принадлежность; фенотип антигенов СсЕеК (при выявлении антигена К, исследовать наличие антигена к (пациент с фенотипом КК может выработать анти-к антитела); скрининг ан-тиэритроцитарных антител. При выявлении аллоантител, установить их специфичность, заготовить образцы сыворотки, заморозить и хранить для постановки проб на совместимость при необходимости проведения гемо-трансфузионной терапии.
После введения даратумумаба или других анти-СD38 моноклональных антител при необходимости трансфузий эритроцитарной массы исследовать: АВО, резус-принадлежность, фенотип антигенов эритроцитов СсЕеК реактивами, содержащими моноклональные антитела Ig M. Провести скрининг антител к антигенам эритроцитов и поставить аутоконтроль. В случае невозможности установления специфичности аллоантител у пациентов с аутоантителами трансфузии осуществляются с учетом антигенов эритроцитов по результатам расширенного фенотипирования или генотипирования. При первой трансфузии подбор донора можно провести с сывороткой, заготовленной до лечения [42, 43].
Таким образом, анти-CD38 моноклональные антитела хорошо зарекомендовали себя при лечении тяжело предлеченых больных ММ, в том числе при двойной рефрактерности (реф-
рактерности к бортезомибу и леналидомиду). Как показывают результаты многоцентровых исследований, они достаточно эффективны и при тройной, и четверной рефрактерности, т.е. у больных, рефрактерных к следующему поколению лекарственных препаратов — к по-малидомиду и карфилзомибу.
Первым препаратом из группы анти-CD38 моноклональных антител является даратумумаб, эффективность которого подтверждена результатами клинических исследований. Препарат может применяться в монорежиме у тяжелых больных ММ с продвинутыми стадиями болезни, при двойной, тройной и четверной рефрактерности. Даратумумаб является первым анти-CD38 моноклональным антителом, который зарегистрирован в США и странах Европейского союза для лечения пациентов с ММ. Даратумумаб/дарзалекс в монорежиме уже одобрен и зарегистрирован в Российской Федерации. Сейчас идет период накопления опыта по его применению при рецидивах/рефрактерных формах множественной миеломы.
Кроме того, в клинических исследованиях 3 фазы CASTOR и POLLUX убедительно показана эффективность даратумумаба в комбинации с бортезомибом + дексаметазон и леналидо-мидом + дексаметазон. Применение указанных тройных режимов терапии продемонстрировало достоверно более высокий уровень эффективности по сравнению с контрольными группами больных, получавших двойные комбинации (бортезомибом + дексаметазон или леналидомидом + дексаметазон). Безусловно, в ближайшее время эти комбинации препаратов получат распространение в клинической практике. Идут исследования по оценке эффективности и безопасности иных комбинаций на основе даратумумаба — с иммуномодулято-рами 3 поколения, ингибиторами протеасом 2 поколения. Более того, оценивается эффективность и уже получены обнадеживающие данные по применению даратумумаба в 1 линии терапии, в поддерживающей терапии больных ММ.
Привлекает к себе внимание благоприятный профиль безопасности даратумумаба. Как уже отмечалось ранее, при введении препарата наблюдаются инфузионные реакции, однако, в преобладающем большинстве случаев, умеренно выраженные и, главным образом, в ходе первой инфузии. Медленная инфузия и адекватная подготовка к введению даратумумаба является основой для снижения частоты и тяжести реакций. В настоящее
время оценивают возможность подкожного применения даратумумаба с целью снижения частоты развития нежелательных явлений и сокращения продолжительности инфузии. Влияние анти-CD38 моноклональных антител на результаты пробы на совместимость крови, безусловно, требуют к себе внимания. Поэтому перед началом использования даратумумаба следует определить группу крови и резус фактор, выполнить непрямой тест Кумбса. Для скрининга или идентификации антител, для постановки проб на совместимость необходимо использовать эритроциты, обработанные дитиотреитолом. В случае невозможности установления специфичности
аллоантител у пациентов с аутоантителами трансфузии осуществляются с учетом антигенов эритроцитов по результатам расширенного фенотипирования или генотипирования. Важно отметить, что до настоящего времени не было описано ни одного случая тяжелых гемотрансфузионных осложнений у больных, получавших даратумумаб.
Не вызывает сомнений тот факт, что применение даратумумаба как в монорежиме, так и в комбинированной терапии окажет существенное позитивное влияние на эффективность лечения больных множественной ми-еломой.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бессмельцев С. С., Абдулкадыров К. М. Множественная миелома: рук. для врачей.— М.: МК.— 2016.— 504 с.
2. Rajkumar S. V. Treatment of multiple myeloma. // Nat Rev Clin Oncol.— 2011.— Vol. 8, N8.— P. 479-491.
3. Moreau P., San Miguel J., Sonneveld P. et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. // Annals of Oncology.— 2017.— Vol. 0.— P. 1-11.
4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology/ Multiple myeloma, version 3.2017 — November 28, 2016.
5. Lonial S. Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. // Hematology Education: the education program for the Annual Congress of the Europ Hematology Association.— 2013.— Vol. 7.— P. 216-226.
6. Kumar S. K., Lee J. H., Lahuerta J. J. et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsed after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. // Leukemia.— 2012.— Vol. 26.— P. 149-157.
7. Usmani s., Ahmadi T., Ng Y. et al. Analysis of Real-World Data on Overall Survival in Multiple Myeloma Patients With > 3 Prior Lines of Therapy Including a Proteasome Inhibitor (PI) and an Immunomodulatory Drug (IMiD), or Double Refractory to a PI and an IMiD. // The Oncologist.— 2016.— Vol. 21.— P. 1-7.
8. Reinherz E. L., Kung P. C., Goldstein G., Levey R. H., Schlossman S. F. Discrete stages of human intrathymic differentiation: analysis of normal thymocytes and leukemic lymphoblasts of T-cell lineage. // Proc Natl Acad Sci USA.— 1980.— Vol. 77, N3.— P. 1588-1592.
9. Alessio M., Roggero S., Funaro A. et al. CD38 molecule: structural and biochemical analysis on human T lymphocytes, thymocytes, and plasma cells. // J Immunol.— 1990.— Vol. 145, N3.— P. 878-884.
10. Lee H. C. Nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate (NAADP)-mediated calcium signaling. J Biol Chem// 2005.— Vol. 280, N40.— P. 33693-33696.
11. Malavasi F., Deaglio S., Funaro A. et al. Evolution and function of the ADP ribosyl cyclase/CD38 gene family in physiology and pathology. // Physiol Rev.— 2008.— Vol. 88, N3.— P. 841-886.
12. de Weers M., Tai Y. T., van der Veer M. S. et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. // J Immunol.— 2011.— Vol. 186, N3.— P. 1840-1848.
13. Lammerts van Bueren J., Jakobs D., Kaldenhoven N. et al. Direct in vitro comparison of daratumumab with surrogate analogs of CD38 antibodies MOR03087, SAR650984 and Ab79 [Abstract]. // Blood.— 2014.— Vol. 124, N21 (Abstract 3474).
14. Deckert J., Wetzel M. C., Bartle L. M. et al. SAR650984, a novel humanized CD38-targeting antibody, demonstrates potent ntitumor activity in models of multiple myeloma and other CD381 hematologic malignancies. // Clin Cancer Res.— 2014.— Vol. 20, N17.— P. 4574-4583.
15. van de DonkW. C. J., Richardson P., Malavasi F. CD38 antibodies in multiple myeloma: back to the future// Blood.— 2018.— Vol. 131, N1.— P. 13-29.
16. Federica Costa F., Toscani D., Chillemi A. et al. Expression of CD38 in myeloma bone niche: A rational basis for the use of anti-CD38 immunotherapy to inhibit osteoclast formation. //Oncotarget.— 2017.—Vol. 8, N34.— P. 56598-56611.
17. Krejcik J, Casneuf T, Nijhof IS, et al. Daratumumab depletes CD381 immune regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma. // Blood.— 2016.— Vol. 128, N3.— P. 384-394.
18. FengX, Zhang L, Acharya C, et al. Targeting CD38 suppresses induction and function of T regulatory cells to mitigate immunosuppression in multiple myeloma. // Clin Cancer Res.—2017.— Vol. 23, N15.— P. 4290-4300.
19. Lokhorst H. M., Plesner T., Laubach J. P. et al. Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. // N Engl J Med.— 2015.— Vol. 373, N13.— P. 1207-1219.
20. Lonial S., Weiss B. M., Usmani S. Z. et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomized, phase 2 trial. // Lancet.—2016.— Vol. 387, N10027.— P. 1551-1560.
21. Usmani S. Z., Weiss B. M. Plesner T. et al. Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma. // Blood.— 2016.— Vol. 128, N1.— P. 37-44.
22. Raab M., Chatterjee M., Goldschmidt H. et al. A phase I/IIa study of the CD38 antibody M0R202 alone and in combination with pomalidomide or lenalidomide in patients with relapsed or refractory multiple myeloma [abstract]. // Blood.— 2016.— Vol. 128, N22 (Abstract 1152).
23. Richter J., Martin T. G., Vij R. et al. Updated data from a phase II dose finding trial of single agent isatuximab (SAR650984, anti-CD38 mAb) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) [abstract]. // J Clin Oncol.— 2016.— Vol. 34 (suppl 15) (Abstract 8005).
24. van der Veer M. S., de Weers M., van Kessel B. et al. Towards effective immunotherapy of myeloma: enhanced elimination of myeloma cells by combination of lenalidomide with the human CD38 monoclonal antibody daratumumab. // Haematologica.— 2011.— Vol. 96, N2.— P. 284-290.
25. NijhofI. S., Groen R. W., NoortW. A. et al. Preclinical evidence for the therapeutic potential of CD38-targeted immunochemotherapy in multiple myeloma patient's refractory to lenalidomide and bortezomib. // Clin Cancer Res.— 2015.— Vol. 21, N12.— P. 2802-2810.
26. San-Miguel J., Dimopoulos M. A., Usmani S. et al. Depth of response and MRD with daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone (DRd) vs lenalidomide and dexamethasone (Rd) in RRMM: Pollux [abstract]. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. // 2017.— Vol. 17(suppl 1).— P. e17-e18.
27. Martin T., Baz R., Benson D. M. et al. A phase 1b study of isatuximab plus lenalidomide and dexamethasone for relapsed/refractory multiple myeloma. // Blood.— 2017 — Vol. 129, N25.— P. 3294-3303.
28. Chatterjee M., Raab M. S., Goldschmidt H. et al. A phase I/IIa study of the CD38 antibody M0R202 in combination with pomalidomide or lenalidomide in patients with relapsed or refractory multiple myeloma [abstract].// Clin Lymphoma Myeloma Leuk.— 2017.— Vol. 17(suppl 1).— P. e61.
29. Chari A., Suvannasankha A., Fay J. et al. Phase 1b study of daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma (RRMM) with > 2 prior lines of therapy [abstract]. // Clin Lymphoma Myeloma Leuk.— 2017.— Vol. 17 (suppl 1).— P. e14-e15.
30. Martin T. G., Richter J., Vij R., et al. A dose finding phase II trial of isatuximab (SAR650984, anti-CD38 mAb) as a single agent in relapsed/ refractory multiple myeloma [abstract]. // Blood.— 2015.— Vol. 126, N23 [Abstr. 509].
31. van der Veer M. S., de Weers M., van Kessel B. et al. The therapeutic human CD38 antibody daratumumab improves the anti-myeloma effect of newly emerging multi-drug therapies. // Blood Cancer J.— 2011.— Vol. 1, N10.— P. e41.
32. Moreno L., Zabaleta A., Alignani D. et al. Critical analysis on the mechanism of action (MoA) of the anti-CD38 monoclonal antibody isatuximab in multiple myeloma (MM) [abstract]. // Blood.—2016.— Vol. 128, N22.— P. 2105.
33. Boxhammer R., Weirather J., Steidl C., Endell J. MOR202, a human anti-CD38 monoclonal antibody, mediates potent tumoricidal activity in vivo and shows synergistic efficacy in combination with different antineoplastic compounds [abstract]. // Blood.— 2015.— Vol. 126, N23.— P. 3015.
34. Palumbo A., Chanan-Khan A. Weisel K. et al. CASTOR Investigators. Daratumumab, bortezomib, and dexamethasone for multiple myeloma. // N Engl J Med.— 2016.— Vol. 375, N8.— P. 754-766.
35. Mateos M. V., Estell J., Barreto W. et al. Efficacy of daratumumab, bortezomib, and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone in relapsed or refractory myeloma based on prior lines of therapy: updated analysis of castor [abstract].// Blood.— 2016.— Vol. 128, N22.— P. 1150.
36. Weisel K. C., San Miguel J., Cook G. et al. Efficacy of daratumumab in combination with lenalidomide plus dexamethasone (DRd) or bortezomib plus dexamethasone (DVd) in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM) based on cytogenetic risk status [abstract]. // J Clin Oncol.— 2017.— Vol. 35 (suppl 15).— P. 8006.
37. Moreau P., Martinez-Lopez J., Mateos M.-V. et al. EHA2018, abstract): Daratumumab, karfilzomib and dexamethasone (D-KD) and lenalidomide-refractory patients with relapsed multiple myeloma: subgroup analysis of MMY1001// HemaSphere.— 2018.— Vol. 2 (S1).— P. 240 [Abstr. PF579.
38. Richter J., Wong S., Chari A. et al. Phase 1b study of isatuximab + karfilzomib in relapsed and refractory multiple myeloma// EHA2018, abstract): HemaSphere.— 2018.— Vol. 2 (S1).— P. 241 (Abstr. PF582).
39. Usmani S., Nahi H., Mateos M. V. et al. Open label, multicenter, dose escalation phase 1b study to assess the subcutaneous delivery of daratumumab in patients (pts) with relapsed or refractory multiple myeloma (PAVO) [abstract]. // Blood.— 2016.— Vol. 128, N22 (Abstr. 1149).
40. Chapuy C. I., Aguad M. D., Nicholson R. T. et al. DARA-DTT Study Group for the BEST Collaborative. International validation of a dithiothreitol (DTT)-based method to resolve the daratumumab interference with blood compatibility testing. // Transfusion.— 2016.— Vol. 56, N12.— P. 2964-2972.
41. Oostendorp M., Lammerts van Bueren J. J., Doshi P. et al. When blood transfusion medicine becomes complicated due to interference by monoclonal antibody therapy. // Transfusion.— 2015.— Vol. 55, N6.— P. 1555-1562.
42. Минеева Н. В., Кробинец И. И., Бодрова Н. Н., Сысоева Е. А., Гавровская С. В., Поединенко И. В., Богданова И. О., Чечеткин А. В., Бессмельцев С. С. Алгоритм индивидуального подбора гемо-компонентов и проведение исследования антигенов эритроцитов и антиэритроцитарных антител в сложно диагностируемых случаях. Методическое пособие, 2018.— СПб., Агентство «Вит-принт», 2018.— 24 с.
43. Hannon J. L., Clarke G. Transfusion management of patients receiving daratumumab therapy for advanced plasma cell myeloma. // Transfusion.— 2015.— Vol. 55, N11.— P. 2770.
