CC BY
18© Коллектив авторов, 2013
Множественная миелома с преимущественным поражением селезенки
В.В. РЫЖКО1, А.А. КЛОДЗИНСКИЙ2, А.Е. ГРАЧЕВ1, Е.Ю. ВАРЛАМОВА1, М.С. САТАЕВА2, И.М. НАКАСТОЕВ1
Гематологический научный центр Минздрава России, Москва; Республиканский научный центр неотложной медицинской помощи, Казахстан
Multiple myeloma predominantly involving the spleen
V.V. RYZHKO1, A.A. KLODZINSKY2, A.E. GRACHEV1, E.YU. VARLAMOVA1, M.S. SATAEVA2, I.M. NAKASTOEV1
1Hematology Research Center, Ministry of Health and of Russia, Moscow; 2Republican Research Center for Emergency Medical Care, Kazakhstan
Аннотация
Внекостномозговые локализации относятся к нетипичным проявлениям множественной миеломы (ММ) и могут наблюдаться в дебюте заболевания или развиваться при прогрессии или рецидиве. Вовлечение селезенки встречается крайне редко. Приводится описание 52-летней пациентки с ММ, у которой в 1990 г. был установлен диагноз моноклональной гаммапатии неуточненной этиологии с секрецией IgGK и выявлено значительное увеличение селезенки. В 2006 г. начата специфическая терапия бортезомибом, дексаметазоном. Лечение было неэффективным. После выполнения спленэктомии концентрация IgGK уменьшилась на 50%. При гистологическом исследовании селезенки выявлена моноклональная инфильтрация плеоморфными плазматическими клетками, экспрессирующими легкую к-цепь.
Ключевые слова: множественная миелома, селезенка, бортезомиб, талидомид.
Extramedullary disease is an uncommon manifestation in multiple myeloma (MM) and can be observed at onset or develop at disease progression or relapse. Splenic involvement is very rare. The paper describes a 52-year-old female patient with MM who in 1990 was diagnosed with monoclonal gammopathy of undetermined significance with IgGK secretion and a considerably enlarged spleen. Specific therapy with bortezomib and dexamethasone was initiated in 2006 and proved to be inefficient. After splenectomy there was a 50% reduction in IgGK concentration. Splenic histological examination revealed monoclonal infiltration by the pleomorphic plasma cells expressing a kappa light chain.
Key words: multiple myeloma, spleen, bortezomib, thalidomide.
КМ — костный мозг ПК — плазматические клетки
ММ — множественная миелома СЭ — спленэктомия
Широкое использование таких методов медицинской визуализации, как компьютерная томография, ядерно-магнитная резонансная томография и в особенности позитронно-эмиссион-ная томография/компьютерная томография, существенно улучшило диагностику экстрамедуллярных поражений при множественной миеломе (ММ) как инициальных, так и развивающихся при прогрессировании заболевания.
По данным S. итат и соавт. [1], первичные экстрамедуллярные поражения при ММ встречаются в 2,4—4,5% случаев,
Сведения об авторах:
Рыжко Вячеслав Владимирович — к.м.н., с.н.с. отд-ния химиотерапии гематологических заболеваний Гематологического научного центра
Грачев Александр Евгеньевич — врач-гематолог отд-ния химиотерапии гематологических заболеваний Гематологического научного центра
Варламова Елена Юрьевна — к.м.н., зав. лаб. гуморального иммунитета Гематологического научного центра Сатаева Меруерт Сериктаевна — врач-гематолог АО Республиканский научный центр неотложной медицинской помощи (Казахстан)
Накастоев Ислам Мухарбекович — н.с. отд-ния химиотерапии гематологических заболеваний Гематологического научного центра
вторичные — в 3,4—7,2%, причем при прогрессировании заболевания в большинстве случаев обнаруживается плазмоклеточная инфильтрация в печени.
При ММ специфическая инфильтрация может выявляться практически в любых органах и тканях, но некоторые локализации являются очень редкими, особенно в дебюте заболевания. Поражение селезенки относится к таким редким локализациям, и в настоящее время опубликованы лишь единичные наблюдения [2, 3]. В то же время увеличение селезенки при ММ, не связанное с ее специфическим поражением, встречается чаще. Спленомегалия может быть обусловлена вторичной миелоидной метаплазией селезенки [4], сочетанием с клональным миелопро-лиферативным заболеванием [5], портальной гипертензией вследствие первичного билиарного цирроза печени [6] и другими, более общими причинами.
В селезенке, как и в костном мозге (КМ) и лимфатических узлах, в норме имеются плазматические клетки (ПК). В сплено-грамме их удельный вес составляет менее 0,3%, что сопоставимо с нормальным содержанием данных клеток в миелограмме [7]. Наличие ПК в селезенке нетранзиторно и неслучайно.
Контактная информация:
Клодзинский Антон Анатольевич — к.м.н., врач-гематолог АО Республиканский научный центр неотложной медицинской помощи (Казахстан); e-mail: slep06@gmail.com
Множественная миелома с поражением селезенки
Селезенка является самым крупным вторичным лимфоид-ным органом. В белой пульпе селезенки, представляющей собой скопление лимфоцитов, выделяют Т-клеточную зону, которая располагается непосредственно вокруг мелких артериол, образуя периартериальную муфту (PALS) и В-клеточную зону, представленную лимфоидными фолликулами и маргинальной зоной (см. рис. 1 на цв. вклейке). Во вторичных, «стимулированных» лимфоидных фолликулах четко различаются светлый центр размножения, или герминативный центр, и более темная мантийная зона [8].
Разные субпопуляции лимфоцитов, а также ПК в селезенке расположены в различных зонах фолликула и красной пульпе закономерно, в зависимости от функциональной активности.
Периартериальная зона заполнена преимущественно Т-лимфо-цитами, из которых 75% составляют клетки CD4+, а 25% — клетки CD8+. Дифференцировка В-лимфоцитов в белой пульпе начинается после получения двух сигналов активации от распознающих антиген рецепторов при «сшивке» поверхностных иммуноглобулинов антигенным комплексом и от взаимодействия CD40 с лигандом CD40L на Т-лимфоцитах [9]. Процесс дифференци-ровки схематично изображен на рис. 2 (см. на цв. вклейке). Результатом является образование из В-лимфоцитов клеток памяти или плазмобластов, которые преимущественно накапливаются в мантийной зоне. В дальнейшем созревшие ПК мигрируют через маргинальную зону в красную пульпу и КМ.
Роль селезенки в формировании иммунитета продолжает уточняться, и она не исчерпывается участием в дифференциров-ке В-лимфоцитов до ПК. Известно, что лимфоидная ткань селезенки участвует в реализации иммунного ответа на циркулирующие антигены, особенно корпускулярные, например капсулоо-бразующие бактерии. Однако роль селезенки в реализации неспецифической защиты до недавнего времени была не столь очевидной. В феврале 2012 г. описаны уникальные IRA (innate response activator) В-клетки красной пульпы, которые инициируют ответ на циркулирующие бактерии, выделяя гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и регулируя активность нейтрофилов и макрофагов [10]. IRA В-клетки экс-прессируют поверхностный иммуноглобулин M и CD138 — маркеры, характерные для поздних стадий дифференцировки В-лимфоцитов и ПК.
Предполагается, что опухолевая трансформация В-клеток при ММ происходит в терминальных центрах вторичных лимфоидных фолликулов периферических лимфоидных органов, к которым относится селезенка [11]. Опухолевые клетки сохраняют способность к дифференцировке до ПК и миграции в КМ.
Наличие опухолевых ПК в селезенке может иметь два объяснения. Первое — остановка дифференцировки ПК на более ранней стадии, когда она теряет способность к миграции в КМ и остается в селезенке. Второе — потеря ПК способности к фиксации в строме КМ, выход в периферическую кровь (как при плаз-моклеточной лейкемии) и вторичное заселение селезенки. В приведенном далее клиническом примере нельзя исключить ни один из данных сценариев.
Клиническое наблюдение. У пациентки М., 1952 года рождения, в 1988 г. во время медицинского осмотра выявлены увеличение СОЭ до 40 мм/ч и лейкопения 2-109/л. Через 2 года впервые обнаружены увеличение селезенки (на 3 см выступала из-под края реберной дуги), а также увеличение парапротеина PIgGx 23,7 г/л и количества ПК в КМ до 10%.
С диагнозом идиопатическая моноклональная гаммапатия до 2006 г. пациентка наблюдалась у гематолога амбулаторно и терапии не получала.
В сентябре 2006 г. выявлена плазмоклеточная инфильтрация КМ. По данным иммунофенотипирования 25% негативных по CD45-клеток КМ имели иммунофенотип CD38+/CD138+/ CD56+. Кроме того, наблюдались рост моноклональной секреции до 43 г/л и появление легких к-цепей в моче (см. рис. 3 на цв. вклейке).
Был установлен диагноз ММ. Остеодеструктивный синдром отсутствовал. Наличие цитопении (Hb 83 г/л, тр. 50-109/л, л. 1,3-109/л) послужило показанием к началу химиотерапии. Предварительно пациентке выполнено гистологическое исследование
КМ, по данным которого преобладал деятельный КМ, имелись очаговые скопления ПК. Довольно выраженное снижение показателей периферической крови, особенно лейкоцитов, вероятно, было обусловлено не уменьшением плацдарма кроветворения за счет пролиферации миеломных клеток, а явлениями гиперспле-низма.
Первоначально, учитывая молодой возраст, пациентку рассматривали как кандидата для проведения высокодозной химиотерапии мелфаланом с аутологичной трансплантацией гемопоэ-тических стволовых клеток.
Однако после 3 курсов VAD ответа не достигнуто (снижение моноклональной секреции на 28%). Все курсы сопровождались тяжелыми инфекционным осложнениями. С января по апрель 2007 г. с учетом стабилизации заболевания проводили наблюдение без специфической терапии.
В апреле 2007 г. в связи с прогрессированием заболевания, появлением синдрома повышенной вязкости лечение возобновлено. Пациентке проводили курсы химиотерапии по схемам PAD, бортезомиб + мелфалан + дексаметазон, бортезомиб + дек-саметазон. Заболевание было резистентным к данной терапии. В динамике наблюдалось прогрессирование: нарастала выраженность цитопении, селезенка увеличилась до +8 см, появились и нарастали явления портальной гипертензии, геморрагический и гипервискозный синдромы. Уровень моноклональной секреции увеличился на 43%.
В августе 2008 г. пациентка поступила в Гематологический научный центр МЗ РФ в состоянии гипервискозной комы.
При выборе терапии мы столкнулись со следующими проблемами: гипервискозная кома (общий белок 130 г/л; PIgGx 54 г/л); панцитопения, обусловленная гиперспленизмом, костномозговой недостаточностью (лейкопения 1,6-109/л; анемия — Hb 62 г/л; тромбоцитопения — 33-10'/л); гипокоагуляция (гематом-ный тип кровоточивости; активированное частичное тромбопла-стиновое время 53 с; протромбиновый индекс 54%; фибриноген 1,3 г/л).
У пациентки было невозможно достичь ответа на стандартную терапию. Кроме того, необходимо было учитывать фактор времени — состояние стремительно ухудшалось и времени для проведения курса химиотерапии и получения стабильного ответа не оставалось.
Исходя из анамнеза, мы предположили специфическое поражение селезенки. Принято решение выполнить спленэктомию (СЭ), которая позволила бы быстро редуцировать достаточно большую массу опухоли. Другие возможности лечения отсутствовали.
Перед операцией было проведено три высокообъемных плазмафереза с возмещением свежезамороженной плазмой и альбумином. В течение 4 дней проводилась терапия циклофосфа-ном 400 мг внутривенно и дексаметазоном 20 мг внутривенно. Сознание восстановилось после первого курса плазмафереза.
Пациентке выполнена лапаротомная СЭ 14.08.08. В связи с тем что хирургическое вмешательство проводилось по экстренным показаниям, вакцинация для профилактики инфекций, связанных с капсулообразующими бактериями, не проводилась. Кроме того, нам представлялась сомнительной возможность развития иммунного ответа на фоне прогрессирующей ММ и химиотерапии. Во время операции возникли технические сложности, связанные с выраженной портальной гипертензией. Были значительно расширены вены передней брюшной стенки, достигающие в диаметре 1,5 см. Масса удаленной селезенки 1,5 кг.
В результате СЭ нормализовались вязкость крови, концентрация общего белка уменьшилась до 81 г/л (глобулины 52 г/л), концентрация PIgGx — на 56% (с 54 до 24 г/л), был купирован геморрагический синдром, пациентка стала независима от трансфузий компонентов крови.
В гистологическом препарате селезенки (см. рис. 4 на цв. вклейке) рисунок стерт за счет множественных мелких и крупных разрастаний крупных атипичных клеток с ядрами неправильной формы, содержащими одно или несколько ядрышек, и ПК. При иммуногистохимическом исследовании селезенки выявлена мембранная экспрессия CD38, CD138 (см. рис. 5 на цв. вклейке), CD56 на крупных клетках и ПК.
В.В. Рыжко и соавт.
Данным гистологического и иммуногистохимического исследований селезенки соответствовала и цитологическая картина. В отпечатках селезенки в большинстве полей зрения выявлены клетки плазмоцитоидного типа с широкой синей цитоплазмой, округлым эксцентрично расположенным ядром, в части клеток — мелкие ядрышки. Общее количество подобных клеток в спленограмме достигало почти 50%.
В препарате КМ наблюдались скопления типичных ПК, которые явно преобладали над другими миелокариоцитами (см. рис. 6 на цв. вклейке). Эти клетки также экспрессировали на мембранах CD38, CD138, CD56 и легкую к-цепь.
Пациентке назначен талидомид 100 мг/сут, дексаметазон 20 мг внутривенно 1 раз в месяц и эндоксан 50 мг/сут ежедневно под контролем количества лейкоцитов. В результате лечения самочувствие стало удовлетворительным, она продолжала работать, в гемотрансфузиях не нуждалась.
Достигнутый эффект был недлительным. Первоначальное снижение концентрации парапротеина после выполнения СЭ сменилось постепенным ее ростом. Одновременно наблюдалось усиление гуморального иммунодефицита.
В марте 2009 г. пациентка госпитализирована в связи с острым гнойным менингитом и пневмококковым сепсисом. Ци-тоз в спинномозговой жидкости достигал 1800/3, при этом 50% клеток составляли нейтрофилы (см. рис. 7 на цв. вклейке). В посеве крови выявлен пневмококк. В результате антибактериальной терапии препаратами р-лактамного ряда в 1-е сутки восстановилось сознание, через 2 нед исчезла менингеальная симптоматика, в течение 20 дней нормализовалась температура тела.
В июне 2009 г., учитывая прогрессирование заболевания (увеличение PIgGK до 56 г/л, суточной экскреции белка Бенс-Джонса до 2,2 г/л, снижение уровня Hb до 66 г/л, рост концентрации креатинина до 400 мкмоль/л) назначили дексаметазон 20 мг/ сут, плазмаферез 2 раза в неделю.
В дальнейшем наблюдалось неуклонное прогрессирование заболевания и развитие целого ряда осложнений — желудочного кровотечения, двусторонней тяжелой пневмонии, инвазивного аспергиллеза легких, грамотрицательного (Klebsiela pneumoniae) тяжелого сепсиса. В результате полиорганной недостаточности и рефрактерного септического шока 23.07.09 констатирована биологическая смерть.
Данный случай поучителен тем, что у пациентки, как мы можем судить из анамнеза, по всей видимости, имелось первичное поражение селезенки. Документированно заболевание протекало более 10 лет. Вопрос о том, имелось ли поражение КМ в дебюте заболевания, остается открытым. Очевидно, что ПК в данном случае имели ряд особенностей, позволяющих им существовать в селезенке.
Первичные ПК в селезенке определяются редко. За период около 35 лет описано лишь 4 случая [12]. Лечением выбора может считаться СЭ, которая позволяет верифицировать диагноз и редуцировать опухолевую массу. Показаниями к началу лечения служат выраженность цитопенического синдрома, наличие других осложнений, в первую очередь клинически значимая повышенная вязкость крови. Операция сопряжена с высоким риском развития послеоперационных осложнений, в первую очередь инфекций инкапсулированными микроорганизмами, такими как Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae. У перенесших СЭ пациентов с ММ, получающих терапию преднизолоном, циклофосфамидом и талидомидом, риск развития данных инфекций увеличивается. Использование вакцин перед СЭ, особенно у лиц молодого возраста, стало стандартом при некоторых заболеваниях, например иммунной тромбо-цитопении. Роль вакцинации у пациентов с ММ неясна. На протяжении более 50 лет известно, что образование антител к поли-сахаридным антигенам у пациентов с ММ снижено и при вакцинации пневмококковым антигеном их синтез недостаточен [13]. Возможным вариантом профилактики подобных инфекционных осложнений может служить регулярная пассивная иммунизация нормальным иммуноглобулином человека и введение пролонгированных форм пенициллинов.
Таким образом, опухолевое плазмоклеточное поражение селезенки встречается редко. Обсуждаются два варианта происхождения клеток — образование их в лимфоидных фолликулах селезенки на месте или своеобразное метастазирование костномозговых ПК. Клинически поражение селезенки может проявляться развитием синдрома портальной гипертензии, цитопенией и (при большом объеме опухолевой массы) синдромом повышенной вязкости крови. Лечением выбора является СЭ. В послеоперационном периоде необходимо учитывать высокий риск развития инфекционных осложнений, особенно связанных с инкапсулированными бактериями.
ЛИТЕРАТУРА
1. Usmani S.Z., Heuck Ch., Mitchell A. Extramedullar disease portends poor prognosis in multiple myeloma and is overrepresented in high risk disease even in era of novel agents. Haematologica 2012; 97 (11): 1761—1767.
2. Mallavarapu K.M., Rajappa S, Linga V.G. et al. Multiple myeloma presenting with hepatosplenomegaly. J Assoc Physicians India 2011; 59: 456—458.
3. Jacobs P., Wood L, Close P. Case Report: Myeloma presenting with massive splenomegaly. Hematology 1998; 3 (5): 375—379.
4. Védrine L., Boucher E., Samson T. et al. Myeloid pseudo-splenomegaly in a patient with a myeloma. J Formos Med Assoc 2008; 107 (2): 185—190.
5. Alvarez-Larrân A., Rozman M., Cervantes F. Simultaneous occurrence of multiple myeloma and chronic myeloid leukemia. Haematologica 2001; 86 (8): 894.
6. Kaneko H, Endo T., Saitoh H. et al. Primary biliary cirrhosis associated with multiple myeloma. Intern Med 1993; 32 (10): 802—805.
7. Литвинов А.В. Норма в медицинской практике. М: Мед-Прессинформ 2004.
8. Mebius R.E., Kraal G. Structure and function of the spleen. Nat Rev Immunol 2005; 5: 606—616.
9. Cesta M.F. Normal structure, function, and histology of the spleen. Toxicol Pathol 2006; 34: 455—465.
10. Rauch Ph.J., Chudnovskiy A., Robbins C.S. et al. Innate response activator b cells protect against microbial sepsis. Science 2012; 335: 597—601.
11. Morgan G.J., Walker B.A., Davies F. The genetic architecture of multiple myeloma. Nature Rev 2012; 12: 335—348.
12. Kapoor P., Singh E., Radhakrishnan P., Mehta P. Splenectomy in plasma cell dyscrasias: a review of the clinical practice. Am J Hematol 2006; 81: 946—954.
13. Landesman S.H., Schiffman G. Assessment of the antibody response to pneumococcal vaccine in high-risk populations. Rev Infect Dis 1981; 3 (Suppl): 184—194.
Поступила 21.03.2013
К статье В.И. Воробьева и соавт. «Успешная терапия периферической Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с энтеропатией, с применением высокодозной полихимиотерапии и трансплантации аутологичных стволовых кроветворных клеток»
Рис. 2. Результаты иммуногистохимического исследования.
а — реакция с антителом к ТСЩ^1), ув. 400; б — реакция с антителом к CD8, ув. 400.
К статье В.В. Рыжко и соавт. «Множественная миелома с преимущественным поражением селезенки»
Рис. 1. Схема лимфоидного фолликула селезенки.
Рис. 2. Клеточный состав фолликула селезенки и дифференцировка В-лимфоцитов (схема).
1988 19901 2006 | 2007 1 2008
Сентябрь Декабрь Январь Апрель Январь Апрель Июнь Август
Геморрагический — КОМА ^^^^^^ Тромбе) ЦВС +8 .....
Гипервискоземический синдром сэ Гепатомегалия
+1 1170 -100 мм) +1,5 *г
Портальная гилертенэия +
Лейкоциты, ■107л Тромбоциты, -101п Гемоглобин» г/л СОЭ, мм/ч 2Д N N 40 55 13 (900 ф-в) 50 03 1.8(750гр-н) 2,1|Й00гр-н) 128 28 90 100 12 2 И 1 С 44 33 75 62 54 67
Общий белок, г/л Альбумин, г/л Р1дСк, г/л в моче, г/сут Креатинин, м км о ль/л гз.7 92 43,г 72 90 11В 35 24 31,4 0.08 88 115 15« 104 120 113 130 24 1В 54 200
Миело грамма: Ппаэмобпасты. % лк.% <10 24 7 17 40 39
Гистологическое исследование КМ: Преобладает девтетънык км. Снеговое ыоппенке ПК. Преобладает дешепы'шй км очковое ПК. Ры^шц лейко- .. 7Г,|ПРОПОЭ}5 сулемы Очанжшктерамчиельньве рирвстянкм ииеломных нлеюа Члетки трех реет кое г&мопоэза ройуцчкезт
ЛЕЧЕНИЕ ВДШ'11 УЛ!Л т ЧАИ) Ш
Рис. 3. Графологическая структура заболевания пациентки М., 1952 г.р.
