CC BY
29DOI: 10.26442/00403660.2020.06.000666 © Коллектив авторов, 2020
Состояние проблемы моноклональной гаммапатии ренального значения (MGRS) на современном этапе: вопросы терминологии, диагностики и лечения
Л.В. Лысенко (Козловская), В.В. Рамеев, Т.В. Андросова
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Аннотация
В статье с современных позиций обсуждается проблема моноклональной гаммапатии ренального значения (Monoclonal Gammopathy of Renal Significance - MGRS) - вопросы терминологии, патогенеза, классификации, диагностики и лечения. Обозначены трудности идентификации патогенного клона клеток В-лимфоцитарной линии, синтезирующего нефротоксические парапротеины и возможные пути их преодоления. Приведены собственные данные о структуре почечных заболеваний среди 276 больных многопрофильного терапевтического стационара с выявленной моноклональной гаммапатией с преобладанием среди них системного AL-амилоидоза. На основании анализа результатов лечения 140 больных AL-амилоидозом современными схемами химиотерапии показано улучшение выживаемости пациентов после 2000 г. по сравнению с показателем выживаемости до 2000 г., когда эта терапия не проводилась. Обсуждены вопросы лечения больных неамилоидными нефропатиями, в частности ассоциированными с моноклональной гаммапатией пролиферативных гломерулонефритов. Указана необходимость мультидисциплинарного подхода к ведению этих пациентов.
Ключевые слова: моноклональная гаммапатия ренального значения, амилоидоз, болезнь моноклональных иммуноглобулиновых депозитов.
Для цитирования: Лысенко (Козловская) Л.В., Рамеев В.В., Андросова Т.В. Состояние проблемы моноклональной гаммапатии ренального значения (MGRS) на современном этапе: вопросы терминологии, диагностики и лечения. Терапевтический архив. 2020; 92 (6): 15-22. DOI: 10.26442/00403660.2020.06.000666
Monoclonal gammapathy of renal significance (MGRS) at the current state: terminology, diagnosis and treatment
L.V. Lysenko (Kozlovskaya), V.V. Rameev, T.V. Androsova
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
In this article we discussed the current state of monoclonal gammapathy of renal significance (Monoclonal Gammopathy of Renal Significance - MGRS) and revealed problems of B-cell clone secreting nephrotoxic monoclonal immunoglobulin identification. We followed 276 patients with monoclonal gammapathy including patients with non-amyloid nephropathy. The majority of patients had systemic AL-amyloidosis. We established better survival of the treated patients with systemic AL-amyloidosis in comparison with retrospective untreated cohort. We considered current treatment of patients with non-amyloid nephropathy and focused on the crucial role of multidisciplinary approach in management of these patients.
Keywords: amyloidosis, monoclonal gammopathy of renal significance, monoclonal immunoglobulin deposition disease.
For citation: Lysenko (Kozlovskaya) L. V., Rameev V. V., Androsova T. V Monoclonal gammapathy of renal significance (MGRS) at the current state: terminology, diagnosis and treatment. Therapeutic Archive. 2020; 92 (6): 15-22. DOI: 10.26442/00403660.2020.06.000666
АТ - антитела
БОЛЦ - болезнь отложения легких цепей
в/в - внутривенно
ГН - гломерулонефрит
ГСК - гемопоэтические стволовые клетки
ИФ - иммунофиксация
МГ - моноклональная гаммапатия
МКГН - мезангиокапиллярный гломерулонефрит
ММ - множественная миелома
ХГН - хронический гломерулонефрит
ЭФ - электрофорез
ASCT - аутологичные гемопоэтические стволовые клетки FLC - свободные легкие цепи
HCV криоГН - ассоциированный с HCV-инфекцией криоглобу-линемический гломерулонефрит Ig - иммуноглобулин
IKMG (International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group) - Международная группа по изучению почек и моноклональной гаммапатии LC - легкие цепи
MGRS (Monoclonal Gammopathy of Renal Significance) - моно-клональная гаммапатия ренального значения mIg - моноклональный иммуноглобулин
VEGF (vascular endothelial growth factor) - фактор роста эндотелия сосудов
Актуальность
Проведенные в последние два десятилетия в мире эпидемиологические и клинические исследования изменили традиционный взгляд на моноклональную гаммапатию (МГ) главным образом как на биохимический маркер гематоло-
гических секретирующих злокачественных опухолей (множественная миелома - ММ, макроглобулинемия Вальден-стрема и др.). Получены убедительные свидетельства того, что моноклональный протеин и его компоненты - продукты патологического клона клеток В-лимфоцитарной линии, чаще плазматических (состояние, обозначаемое как плазмо-
Примеры неопухолевых заболеваний, ассоциированных с МГ (всего около 130) Go, S. Rajkumar, 2018; J. Fermand и соавт., 2018]
Клинические проявления
Холодовая агглютининовая болезнь
Периферическая невропатия
Заболевания почек Криоглобулинемия I и II типа
Ксантоматоз
Склеромикседема
Синдром Schnitzler
TEMPI-синдром
POEMS-синдром
^Мк-МГ, синдром Рейно, акроцианоз, СЗ-аутоиммунная гемолитическая анемия ^М-МГ, дистальная сенсорная симметричная (часто демиелинизирующая) невропатия
Гломерулопатии, тубулопатии
Пурпура, кожные язвы, периферическая невропатия, ГН
IgG-МГ (80%), кожные ксантоматомные повреждения, внекожные (орбита, костный мозг, лимфоузлы, печень и др.)
IgGX-МГ, диффузное утолщение кожи, легочная гипертензия ^Мк-МГ (80%), нейтрофильный уртикарный дерматоз, артралгии, боли в костях, гепато-, спленомегалия, лимфаденопатия, редко АА-амилоидоз Телеангиэктазии, эритроцитоз с повышением эритропоэтина, ^Мк-МГ, перинефральный отек, внутрилегочные шунты
Периферическая невропатия, органомегалия (гепато-, спленомегалия, лимфаденопатия), эндокринопатия, LCX-МГ (>90%), изменения кожи
клеточная дискразия) - могут оказывать неопухолевые тка-невотоксические, в том числе иммуновоспалительные эффекты, приводя к различным органным повреждениям [1]. Стало очевидным, что патогенность секретируемых моно-клональных белков определяется не столько величиной В-клеточного или плазмоклеточного клона, часто малого, сколько их уникальными внутренними (структурными и физико-химическими) свойствами: способностью откладываться в тканях в виде агрегатов, проявлять аутоантитель-ную активность к тканевым антигенам, активировать комплемент, индуцировать секрецию цитокинов [2].
Уточнение отдельных механизмов органных поражений при МГ позволило выделить спектр ассоциированных с МГ неопухолевых заболеваний, который все более расширяется. В результате проблема МГ вышла за рамки только гематологической, став объектом внимания специалистов различного профиля - гематологов, нефрологов, дерматологов, неврологов, нефропатологов. В ассоциации с МГ описано около 130 неопухолевых заболеваний. Часть описанных ассоциаций, учитывая распространенность олигосекреторной МГ в популяции (более 3% среди лиц старше 50 лет) [3], может быть результатом случайного совпадения, но некоторые из них, включая поражения кожи, периферической нервной системы, почек, а также некоторые редкие синдромы - POEMS-синдром (Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, MGUS, Skin changes), TEMPI-синдром (telangiectasias, erythrocytosis with elevated erythropoietin level, monoclonal gammopathy, perinephric fluid collection, and in-trapulmonary shunting), синдром Schnitzler (нейтрофильный уртикартный дерматоз) - рассматриваются как устойчивые (см. таблицу).
Среди неопухолевых заболеваний, причинно связанных с МГ, особое место с точки зрения патогенеза, клинического течения и прогноза занимают заболевания почек - основного органа, через который осуществляется клиренс монокло-нальных белков. Ввиду важного значения нефрологического
Сведения об авторах:
Рамеев Вилен Вилевич - доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии. ORCID: 0000-00034260-0226
Андросова Татьяна Витальевна - ассистент каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии. ORCID: 0000-0002-9951-126Х
аспекта проблемы МГ Международной группой по изучению почек и МГ (International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group - IKMG), в 2012 г. предложено понятие «моноклональная гаммапатия ренального значения» (Monoclonal Gammopathy of Renal Significance - MGRS).
Вопросы терминологии
Понятие MGRS вначале касалось главным образом оли-госекреторной МГ - продукта малого В-клеточного клона и имело целью отграничить вариант с четко установленной направленностью токсического действия моноклональных белков на почки от так называемой МГ неопределенного значения - MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance - термин введен R. Kyle и соавт. в 1978 г.) [4] с ее возможным доброкачественным течением.
Согласно консенсусному документу IKMG 2019 г. термин MGRS стал применяться ко всем плазмоклеточным дискразиям и В-лимфоцитарным заболеваниям, в том числе к вялотекущей миеломе, макроглобулинемии Валь-денстрема, хроническому лимфолейкозу, низкозлокачественной (lowgrade) неходжкинской лимфоме - лимфома из клеток маргинальной зоны, зоны мантии, мальт-лим-фома; POEMS-синдрому, которые продуцируют монокло-нальные белки с нефропатогенным потенциалом и при этом не отвечают критериям симптоматической ММ или других В-лимфоцитарных опухолей, требующих незамедлительного противоопухолевого лечения [5]. Этот подход в целом поддержан экспертной группой гематологов и нефрологов России в изданном ими консенсусном документе в конце 2019 г. [6].
Введение расширенного объединяющего термина MGRS позволило выделить эти почечные заболевания в этиологически обособленную группу нефропатий, нуждающихся в специальном подходе к диагностике и лечению.
Несмотря на несомненно прогрессивное значение предложенных новых критериев, остаются многие спорные вопросы, касающиеся как терминологии и классификации, так и диагностики и особенно лечения MGRS. В частности, ис-
Контактная информация:
Лысенко (Козловская) Лидия Владимировна - проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии. Тел.: +7(916)304-46-29; е-шаП: lidia.v.lysenko@gmail.com; ОИСГО: 0000-0002-1166-7308
комплемента посредством ингибирования комплементрегу-лирующих протеинов или выделение цитокинов (например, фактор роста эндотелия сосудов vascular endothelial growth factor - VEGF) [10].
В последних редакциях классификации MGRS в категорию с «неорганизованными депозитами» дополнительно внесен гло-мерулонефрит (ГН) с антителами (АТ) к гломерулярной ба-зальной мембране с моноклональными иммуноглобулинами (mIg) G, A, а также мембранозная нефропатия с АТ mIgG к рецептору фосфолипазы А2 (PLA2R) и IgA-нефропатия с mIgA, которые иногда ассоциируются с МГ; в категорию «гломеру-лярные тромботические микроангиопатии» - микроангиопатия с гемолитической анемией, POEMS-синдром с легкими цепями (LC) X типа, которые обычно отсутствуют в биопсийном материале, так как поражение почек реализуется через индукцию VEGF [5].
В нашем наблюдении среди 276 больных многопрофильного стационара (Клиника ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева) c выявленной МГ (19952016 гг.) большинство составили больные AL-амилоидозом (n=140, 51%), меньшую часть - неамилоидными нефропа-тиями (n=63, 23%), в том числе ассоциированный с HCV-ин-фекцией криоглобулинемический ГН (HCV криоГН), хронический ГН (ХГН), активно изучаемый нами в последние годы, а также нечасто встречающиеся в терапевтической практике болезнь моноклональных иммуноглобулиновых депозитов, в частности болезнь отложения LC (БОЛЦ) и ассоциированная с ММ цилиндровая нефропатия, у оставшейся части больных (n=73, 26%) МГ не ассоциировалась с поражением почек (аутоиммунный гепатит, синдром Schnitzler, системные заболевания соединительной ткани, системные васкулиты и др.). Среди изученных нами больных ХГН, ассоциированным с МГ (28 из 63 с неамилоидными нефропатиями), у 20 проведена биопсия почки: у 1/2 выявлен мезангиокапиллярный ГН - МКГН (n=10), у остальных другие варианты - мембра-нозная нефропатия (n=4), минимальные мезангиальные изменения (n=4), фокально-сегментарный гломерулосклероз (n=2). При иммунофлюоресцентном исследовании у 10 (50%) больных в мезангии и вдоль капиллярной стенки клубочков обнаружены mIg-депозиты (n=7), изолированно только LC к или X (n=3), соответствующие выявляемым в сыворотке крови и моче. У 9 других больных интерпретация результатов оказалась затруднительна либо из-за неоднозначности оценки преобладающего фенотипа mIg, либо в связи с неидентичностью тканевых моноклональных белков циркулирующим. Еще у одного больного в ткани почки преобладала депозиция СЗ-компонента комплемента без mIg-депозитов (нефропатогенное действие моноклонального белка в этом случае опосредуется, как полагают, через неконтролируемую активацию С3-пути комплемента, без непосредственной депозиции его в ткани почки).
Патогенез
Разнообразие форм MGRS определяется органоспеци-фическими нефротоксическими свойствами моноклональ-ных белков, которые при отдельных формах MGRS уже охарактеризованы. Так, для формирования AL-амилоидоза, по данным литературы и нашим собственным, имеют значение преимущественно LCX VI и III [11, 12], нами LCX выявлены у 79% из 142 исследованных больных [13].
Амилоидогенности LCX способствуют изменения аминокислотного состава с повышением их молекулярной нестабильности, конформационные нарушения белка, ведущие к образованию фибрилл [12]. Напротив, при болезни монокло-
Рис. 1. Классификация MGRS [10].
Примечание. ТМА - тромботические микроангиопатии.
ходя из предложенных критериев не до конца ясно, где проходит точная грань между формами, требующими и не требующими лечения. Почему наличие самой почечной патологии (одного из конечных органных поражений, учитываемых при диагностике симптоматической overt-В-клеточной неоплазмы) не дает основания считать ассоциированную с ней гематологическую болезнь всегда подлежащей лечению в соответствии с ее фенотипом. Это тем более важно, что имеются убедительные эпидемиологические данные о роли почек как фактора риска ускорения опухолевой прогрессии МГ. Так, среди 44 (1,5%) из 2935 пациентов с МГ, у кого диагностирована MGRS, прогрессия в ММ наблюдалась значительно чаще, чем среди пациентов без поражения почек (18% против 3%; р<0,001), при этом вероятность прогрессии в первый год после диагноза в группе с поражением почек составила 10%, без него - 1% [7]. Представляется, что в определении MGRS по аналогии с пара-неопластическим синдромом основной акцент важно делать на отсутствие прямой зависимости нефропатогенного потенциала В-клеточного клона от его размера и величины продукции, иногда очень небольшой (ниже порога чувствительности современных методов исследования). По мнению отечественной группы экспертов, гематологические критерии начала лечения не являются верными в отношении MGRS, «при которой небольшой клон опасен и угрожает жизни, а своевременная терапия приводит к значительному улучшению прогноза» [6].
Классификация
Классификация MGRS на протяжении последних нескольких лет изменялась и дополнялась по мере уточнения механизмов нефротоксического действия моноклональных белков [5, 8-10]. С современных позиций группировка форм MGRS проводится не по принципу локализации (для этих заболеваний характерно поражение чаще более одного отдела почки), а на базе оценки наличия и характеристики (в том числе ультраструктурных особенностей) моноклональных депозитов с учетом основного механизма воздействия моно-клональных белков на почечную ткань (рис. 1). При прямом механизме в почечном биоптате выявляются отложения мо-ноклональных белков в виде агрегатов - организованные (фибриллярные, микротубулярные, кристаллические) и неорганизованные (аморфные) депозиты. При непрямом механизме моноклональные депозиты в почке отсутствуют, неф-ропатогенное воздействие этих белков реализуется через их биологические эффекты - активацию альтернативного пути
нальных иммуноглобулиновых депозитов основное значение имеют LCk IV и I, которые обнаруживаются у 60-75% больных [14]. Точно установлено, что эти амилоидные фибриллярные и неамилоидные аморфные отложения LC обладают прямой клеточной токсичностью, в частности на мезанги-альные клетки клубочков почек, меняя их изотип на макро-фагоподобный (при AL-амилоидозе) или миофибробласто-подобный (при БОЛЦ), что завершается формированием в первом случае амилоидных фибрилл, и во втором - экстра-целлюлярного матрикса (центролобулярного фиброза). Уточнены некоторые механизмы действия моноклональных белков и при других формах MGRS:
• при Ж^криоГН благодаря WA-cross-идиотипу моно-клональный компонент криоглобулинемии II типа -IgMk ревматоидный фатор имеет особый аффинитет к мезангиальному матриксу [15];
• при мембранозном ГН IgG3k проявляет себя как АТ к PLA2R [16];
• при мембранопролиферативном ГН/МКГН IgG3k обладает способностью к самоагрегации через Fc-Fc-взаи-модействие и повышенной фиксацией к комплементу с активацией воспалительных медиаторов [17];
• при С3-ГН - диметрические LCX действуют как мини-АТ к ингибиторному фактору Н с развитием неконтролируемой активации альтернативного пути комплемента [8];
• в редких случаях быстропрогрессирующего ГН 1-го типа mIg приобретают свойства АТ к коллагену IV типа (АТ к гломерулярной базальной мембране) [18];
• для POEMS характерно увеличение сывороточного VEGF как результат повышенной его секреции под влиянием LCX [19, 20].
Диагностика
Алгоритм диагностики MGRS включает выявление сек-ретируемых моноклональных протеинов: интактных mIg и их фрагментов - моноклональных LC и тяжелых цепей в сыворотке крови и моче при электрофорезе - ЭФ (М-протеин), и иммунофиксации (ИФ), а также путем измерения свободных LC (FLC) в сыворотке турбидиметрическим методом (Freelite и другие эквивалентные ему методы), а также в составе тканевых депозитов почки иммуногистохимически.
В группе из 87 нефрологических больных (39 с AL-амилоидозом, 16 - HCV криоГН, 28 - ХГН, 4 - БОЛЦ), кому при определении МГ выполнялись все три указанных метода исследования, нами установлено, что присоединение к традиционным ЭФ и ИФ белков сыворотки турбиди-метрического метода определения FLC значительно расширяет возможности выявления МГ, особенно малого объема. При этом во многих случаях (за исключением AL-амилоидоза) не требуется дополнительного проведения ЭФ и ИФ мочи. Полученные нами результаты в целом согласуются с выводами, сделанными другими исследователями [21, 22], и обосновывают включение трехкомпонентной скрининговой панели сывороточных методов - ЭФ-ИФ-Freelite в алгоритм обследования больных с подозрением на MGRS.
Биопсия почки занимает центральное место в диагностике MGRS - выявление mIg-депозитов и их фрагментов при условии идентичности с белками сыворотки крови указывает на наличие секретирующего В-клеточного нефро-токсичного клона. При оценке нефробиоптата помимо световой микроскопии обязательно проведение иммуноги-стохимии на замороженных срезах (иммунофлюоресцент-
ный и иммунопероксидазный методы), включая, при необходимости, иммунофлюоресценцию на обработанных проназой парафиновых средах. Например, обычная имму-нофлюоресценция может быть негативной при проксимальной тубулопатии, ассоциированной с LC, и кристалло-содержащим гистиоцитозе из-за внутриклеточного расположения LC, однако обработка сред проназой помогает выявить эти внутриклеточные LC [5].
Электронная микроскопия, в том числе высокочувствительная иммуноэлектронная микроскопия с меткой золотом, в настоящее время внедряется в клиническую практику, так же как и протеомный анализ - лазерная микродиссекция с последующей масс-спектрометрией, что увеличивает диагностические возможности MGRS. В частности, диагноз AL-амилоидоза часто требует не только окраски конго красным и иммуногистохимии (для подтверждения иммуноглобулино-вой природы фибрилл), но и иммуноэлектронной микроскопии и масс-спектрометрии (для исключения поздно дебютирующего наследственного или сенильного кардиального амилоидоза, которые у 1/4 больных сопровождаются наличием mIg). В последние годы протеомный анализ начинает рассматриваться как «золотой стандарт» диагностики AL-амилоидоза и болезни моноклональных иммуноглобулино-вых депозитов [23].
В сложных случаях дифференциального диагноза AL-амилоидоза и фибриллярного ГН может быть применено им-муногистохимическое исследование с anti-DNAJB9, направленное на выявление белка DNAJB9 (DnaJ homolog subfamily B member 9), который является белком семейства теплового шока и нахождение которого крайне специфично для фибриллярного ГН [24, 25].
Для характеристики патологического В-клеточного клона в настоящее время существуют разные методологические подходы, которые важно использовать, поскольку идентификация клона позволяет обосновать показания и выбор химиотерапии, адаптированной к природе этого клона, и таким образом изменить к лучшему прогноз заболевания. Так, ретроспективный сравнительный анализ почечной выживаемости (метод Каплана-Мейера) среди пациентов с морфологически подтвержденным С3-ГН с МГ (n=50), получавших и не получавших химиотерапию, которая направлена на предлежащий В-клеточный клон, показал, что в группе лиц, достигших полного или очень хорошего частичного гематологического ответа, медиана почечной выживаемости значительно лучше (относительный риск 0,22, доверительный интервал 0,05-0,92; ^=0,009), чем в группе пациентов, получавших традиционную иммуносу-прессивную и/или консервативную терапию [26].
Арсенал применяемых методов включает помимо морфологического, иммуногистохимического исследования костного мозга и/или лимфоузлов метод поточного (flow) цитометрического иммунофенотипирования, флюоресцентную in situ гибридизацию (FISH), цитогенетический анализ и, по показаниям, компьютерную томографию органов грудной и брюшной полости и таза, позитронно-эмиссион-ную томографию, совмещенную с компьютерной томографией, магнитно-резонансную томографию для оценки состояния костной системы и определения лимфоузлов для биопсии.
Идентификация патологического клона при MGRS, несмотря на такой достаточно широкий круг диагностических подходов, остается трудной задачей. Результаты оценки ти-пирования клона (В-клеточный, плазмоклеточный, лимфо-плазмоклеточный, неопределенный) разнятся в зависимости от формы MGRS и конкретной серии наблюдений. В целом
частота неидентифицированного клона среди всех случаев МвЯЗ оценивается как 38% [27]. При АЬ-амилоидозе и болезни моноклональных иммуноглобулиновых депозитов причинный плазмоклеточный клон удается идентифицировать практически у всех больных [28-30].
Но и у пациентов с АЬ-амилоидозом возникают трудности при выявлении клона. В последние годы мы наблюдали два случая АЬ-амилоидоза, протекающих с нефротическим синдромом, когда изучение белковых фракций методами ЭФ, ИФ не выявляло патологических градиентов, так же как и ЕЬС в сыворотке. При этом даже биопсия почки, проведенная по месту жительства в одном из этих случаев, первоначально ошибочно расценена как МКГН, что при отсутствии других характерных клинических признаков, в частности эхокардиографических, не давало основания для диагноза АЬ-амилоидоза. Только иммунофенотипирование клеток костного мозга позволило определить аберрантный фенотип плазматических клеток с рестрикцией по ЬС X и убедиться в предполагаемом диагнозе АЬ-амилоидоза, в том числе и у больного с ошибочным первоначальным диагнозом ГН. Этому пациенту проведено повторное исследование нефробиоптата с иммуногистохимией и электронной микроскопией, которое выявило наличие у него амилоидного поражения почек.
При пролиферативном ГН с ш^-депозитами доля случаев, когда предлежащий клон клеток не удается точно охарактеризовать, достаточно большая.
Так, в 2009 г. в ретроспективном исследовании 37 пациентов с пролиферативным ГН с ш^-депозитами соответствующий сывороточный М-протеин документирован лишь у 11 (30%) человек, причем у одного из них спустя 3 года. Все пациенты имели ^О-изотип (чаще ^О3 - у 65,6%), и именно ^О3 ассоциировался с отсутствием М-протеина при ИФ сыворотки [31], примерно такая же частота выявления циркулирующего М-протеина при пролиферативном ГН с ш^-депозитами указывается и в других исследованиях [32, 33].
Отмеченное этими авторами, как и нами, отсутствие М-протеина, определяемого методами ЭФ, ИФ и более эффективным методом иммуноблотинга при наличии в то же время ш^ в тканевых депозитах нефробиоптатов, объясняют возможной малой величиной клона и его продуктов - ниже порога чувствительности используемых методов оценки, а также высокой тканевой авидностью синтезируемого ш^ вследствие активного взаимодействия с тканевым матрик-сом. В пользу наличия нефропатогенного клона, несмотря на неопределяемый М-протеин в сыворотке и моче, свидетельствует способность пролиферативных форм ГН с ш^-депозитами рецидивировать в трансплантате [17]. Но и возможность диагностики клональной В-лимфоцитарной или плазмоклеточной пролиферации на основании биопсии костного мозга у больных пролиферативным ГН с ш^-депози-тами оценивается только как 25% [33], также из-за ограничения современных технических средств оценки кло-нальных пролифератов малого объема. Остается особенно сложным для интерпретации факт, замеченный и нами при изучении МГ у нефрологических больных, почему определяемый в сыворотке или суточной моче ш^ может иногда быть неидентичным ш^ в почечных депозитах, чем объясняется присутствие у некоторых пациентов более одного выявляемого М-протеина в сыворотке и моче. Возможно ли в подобных случаях рассматривать поражение почек как одну из форм МОКЗ? По-видимому, вопросы диагностики, как и вопросы терминологии МОКЗ, требуют дальнейшего изучения.
Лечение MGRS
Проспективные контролируемые исследования по лечению MGRS отсутствуют, терапевтические рекомендации строятся на основании отдельных экспертных мнений, которые достаточно четко суммированы французской группой исследователей в 2013 г. и дополнены в 2018 г. [2, 34]. В последнем расширенном экспертном консенсусе IKMG 2019 г. вопросы лечебной стратегии не рассматривались [5].
По сути единственным патогенетически обоснованным подходом к лечению MGRS является воздействие химиотерапией на предлежащий секретирующий клеточный клон (плазмоцитарный или лимфоцитарный) с учетом тяжести почечного повреждения. Из-за низкой злокачественности клона и разной степени исходной тяжести болезни предлагаемые лечебные режимы различаются - от консервативной терапии до трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК).
Меньше вопросов к назначению химиотерапии, в том числе высокодозной с последующей аутотрансплантацией ГСК пациентам с AL-амилоидозом и БОЛЦ.
В то же время в отношении других форм MGRS мнения неоднозначны. При пролиферативном ГН с mIg-депозитами некоторые сторонники сдержанного подхода считают допустимым (разумным) переход на гематологические агрессивные схемы, по крайней мере через 3 мес неэффективной традиционной иммуносупрессивной терапии. У больных с неидентифицированным клоном на этапе принятия решения о лечебной стратегии проводится подбор эмпирической терапии [2, 27, 32, 35, 36]. В то же время другие эксперты считают, поскольку малый В-клеточный клон трудно поддается лечению, а риск рецидива в трансплантате высок, то у пациентов с пролиферативным ГН с mIg-депозитами или С3-ГН с МГ с целью поддержания стойкой гематологической ремиссии целесообразно начинать химиотерапию сразу после выявления клона и продолжать после трансплантации [17, 26, 27]. Так, среди 26 больных пролиферативным ГН с mIg-депозитами из клиники Mayo у 89% отмечен рецидив в трансплантате, при этом у 86% больных с выполненной протокольной биопсией в течение 3-4 мес посттрансплантационного периода уже имелись гистологические признаки раннего рецидива. Потеря трансплантата в течение 3 лет после диагноза составила почти 50%; средняя выживаемость трансплантата в этой группе - 92 мес. У 16 больных с установленным рецидивом в трансплантате проведена иммуно-супрессивная терапия, в результате более чем у 1/2 пациентов наблюдались не только снижение протеинурии, но и улучшение гистологических признаков ГН в трансплантате (у 9 из 13 лиц с проведенной биопсией почки) [17].
При выполнении лечения химиотерапевтическими агентами необходимо оценивать чувствительность клона к хи-миопрепаратам, почечный метаболизм, потенциальную ре-нальную и экстраренальную токсичность. Наиболее часто используемые агенты для воздействия на клоны при MGRS: ингибиторы протеасом - бортезомиб (bortezomib, внутривенно - в/в, подкожно); моноклональные АТ - ритуксимаб (rituximab, анти-CD 20; в/в) и даратумумаб (daratumumab, анти-CD 38; в/в); цитотоксические агенты - циклофосфамид (cyclophosphamide; в/в, per os), мелфалан (melphalan, в/в, per os), бендамустин (bendamustine, в/в); иммуномодуляторные агенты - талидомид (thalidomide, в/в, per os), леналидомид (lenalidomide, в/в), помалидомид (pomalidomide, в/в). Химиотерапию необходимо рассматривать даже при хронической болезни почек V стадии, если больной подлежит трансплантации почки. При признаках сохранения или прогрессиро-
Рис. 2. Выживаемость больных AL-амилоидозом (п=140).
Рис. 3. Гематологический ответ на лечение больных AL-ами-лоидозом (п=140), %.
вания после трансплантации патологического клона возобновление терапии обязательно.
Предлагают считать за правило: химиотерапия с учетом потенциального риска гематологических режимов должна осуществляется при тесном контакте нефролога и гематолога (!).
Контроль лечения проводится путем оценки гематологического ответа повторными измерениями и FLC. Изучение динамики вовлеченной FLC по изменению к:Х или разницы концентраций вовлеченной и невовлеченной FLC (dFLC, которая должна быть <40 мг/л) - основной метод оценки лечения при AL-амилоидозе и БОЛЦ. Качество гематологического ответа предопределяет органный (почечный) ответ и влияет на выживаемость пациента [37, 38].
Более четкий алгоритм лечения разработан для AL-ами-лоидоза [30]:
• у пациентов с хорошим исходным статусом, ограниченным вовлечением органов, хорошей функцией почек, фракцией выброса сердца более 50%, уровнем тропо-нина Т<0,06 мкг/л и NT-proBNP<5000 нг/л терапией выбора может быть трансплантация аутологичных ГСК (ASCT); связанная с лечением смертность при соблюдении правил отбора больных для терапии составляет менее 5%, при еще более жестких критериях - до
1,1% [39];
• бортезомиб рассматривают как основной редукционный режим у больных, не подлежащих ASCT; схемы cyclophosphaшide/bortezomib/dexamethasone (СуВоЮ) или bortezomib/melphalan/dexamethasone (BMDex) становятся режимами выбора у большинства пациентов без нейропатии;
• лечение пациентов с нейропатией - трудная задача, в таких случаях альтернативное лечение - melphalan/de-xamethasone (MDex) или lenalidomide/dexamethasone (LeDex);
• более осторожные (низкодозовые) режимы необходимы и у больных с продвинутыми стадиями поражения сердца (особенно с №Г-ршВ№>8500 нг/л). Оценка ответа через каждые 3 мес, при плохом ответе применяют более высокие дозы или другой подход - бенда-мустин.
Расширение показаний к применению современной химиотерапии привело к улучшению прогноза у больных с AL-амилоидозом. В нашем исследовании пациентов с АЬ-амилои-дозом (и=140, 1995-2016 гг.) медиана выживаемости после 2000 г. в сравнении с периодом до 2000 г. значимо улучшилась
(71 и 27 мес соответственно; _р=0,01309); рис. 2. Анализ эффективности современной терапии у наблюдаемых нами больных AL-амилоидозом (и=140) показал, что у 1/2 - 53% больных получен полный или очень хороший гематологический ответ (42 и 11% соответственно), еще у 11% наблюдался частичный гематологический ответ, отсутствие ответа - у 27% и дальнейшее прогрессирование заболевания - у 9% (рис. 3).
Публикуемые в последние годы данные о выживаемости больных AL-амилоидозом разительно отличаются от хорошо известных данных прошлых лет о низкой выживаемости при естественном его течении в отсутствие лечения современными методами, особенно с использованием метода ASCT, который постоянно совершенствуется. В проспективном рандомизированном исследовании, включившем 56 больных AL-амилоидозом, продемонстрировано улучшение исходов трансплантации ASCT после предварительной индукционной химиотерапии (2 цикла бортезомиб/дексаметазон). Общая 24-месячная выживаемость выше у пациентов с предварительной индукционной химиотерапией, чем у пациентов без нее, - 95 и 69% соответственно; в группе больных с предварительной химиотерапией выше и частота полного гематологического ответа [40].
Патогенетически обоснованные схемы лечения проли-феративных форм ГН из группы MGRS разработаны хуже. Подход с учетом основного механизма развития и характера депозитов предложен S. Sethi и соавт. [9, 32, 36] (рис. 4).
При этом остается ряд нерешенных вопросов, определяющих трудности терапии иммуновоспалительных форм MGRS:
• При выборе приоритетного направления в лечении каждого конкретного случая MGRS на чем должен делаться акцент - на воспаление или предлежащий неф-ропатогенный клон? Насколько велика степень опасности формирования резистентного клона в условиях «предлеченности» при постоянно расширяющемся спектре средств химиотерапии?
• Необходим ли полный гематологический ответ, чтобы уменьшить тяжесть органных повреждений при MGRS, поскольку гематологический и почечный ответы взаимосвязаны?
• Как долго надо продолжать терапию с учетом возможных осложнений лечения по гематологическим схемам?
Мы наблюдали больную 26 лет, поступившую впервые в нефрологическое отделение Клиники им. Е.М. Тареева в октябре 2016 г. с симптомами значительной протеинурии,
результаты i iv му i юфл hxi рсеце н цнн гйчсчмл биоптатаи
Прпмш MK.%tl
НСЩЧ1ШШ itfJÜHUlM
ml^r ;ieiH)3HTbi с СЗ дан без СЗ-дслргагты, crreyicTwie т1£-деяо'«ггоп
1
J_
Ц|ф»лп)1ру«ищ№1 mlg! Kl ЦиркуттрушщиА ml£ M
X
I
Цнркулнрукшдай raJ g (+)
* VCO <Ne-rnlg - «il I CP н/илн рюуксниаб |
lgA-»nt>THnw> « RCD UgM-нчотнп i
T
■ fu i: fákriné
Рис. 4. Схемы лечения пролиферативных форм ГН из группы MGRS.
Примечание. VCD - бортезомиб + циклофосфамид + дексаме-тазон, RCD - ритуксимаб + циклофосфамид + дексаметазон, CP - циклофосфамид + преднизолон.
эритроцитурии, сохранной функцией почек и анемией. Проведенная нефробиопсия выявила гистологическую картину МКГН с выраженной мезангиальной и эндокапиллярной ги-перклеточностью, сегментарным склерозом; при иммуно-флюоресценции - преобладание экспрессии IgGk. При им-мунохимическом исследовании белков сыворотки крови обнаружена МГ IgGk (5,8 г/л); гематологическое обследование не выявило данных о наличии активной overt-В-кле-точной неоплазмы. Диагностирован ассоциированный с МГ мембранопролиферативный ГН. Назначение с самого начала химиотерапии по схеме BMDex привело уже через 3 курса к улучшению состояния и через 2 года лечения (к концу 2018 г.) к стойкой ремиссии почечного заболевания - исчезновению протеинурии, эритроцитурии при сохранной функции почек и одновременно к снижению IgGk до следового количества. Поскольку полной эрадикации патологического клона клеток добиться не удалось, больной
рекомендовано продолжение химиотерапии по бортезомиб-содержащей схеме (еще 2-4 курса), возможно, с последующим переходом на леналидомид или талидомид. Однако лечение прекращено больной в декабре 2018 г. Тем не менее почечная ремиссия сохраняется до настоящего времени, уровень моноклонального белка не нарастает (остается следовым).
Таким образом, вопрос о длительности химиотерапии при условии достижения хорошего почечного ответа у больных с МОКЗ требует дальнейшего изучения.
Заключение
• МГ, продуцируемая главным образом малыми клонами клеток В-лимфоцитарной линии, - реальная причина почечных болезней;
• установление роли моноклональных белков как прямой причины почечной болезни обосновывает лечение, направленное на ответственный клеточный клон (плазматический или В-лимфоцитарный);
• цель лечения - достижение полного или очень хорошего частичного гематологического ответа, что способствует сохранению почечной функции, снижению риска рецидива после трансплантации почки и повышению выживаемости пациентов;
• применение гематологических схем химиотерапии у пациентов с МОК^ оправдано, в том числе из-за доказанной возможности прогрессирования в overt-актив-ную секретирующую гематологическую опухоль, которая у этих пациентов в 8-10 раз выше, чем у лиц с МГ без МОКЗ;
• мультидисципланарный подход при совместном участии нефрологов и гематологов обеспечивает оптимальное ведение этих пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Rajkumar SV, Dispenzieri A, Kyle RA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance, Waldenstrom macroglobulinemia, AL amyloidosis, and related plasma cell disorders: Diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2006;81(5):693-703. doi: 10.4065/81.5.693
2. Fermand JP, Bridoux F, Dispenzieri A, et al. Monoclonal gammopathy of clinical significance: A novel concept with therapeutic implications. Blood. 2018;132(14):1478-85. doi: 10.1182/blood-2018-04-839480
3. Zingone A, Kuehl WM. Pathogenesis of monoclonal gammopathy of undetermined significance and progression to multiple myeloma. Semin Hematol. 2011;48(1):4-12. doi: 10.1053/j.seminhematol.2010.11.003
4. Kyle RA, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and smouldering multiple myeloma: Emphasis on risk factors for progression. Br J Haematol. 2007;139(5):730-43. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06873.x
5. Leung N, Bridoux F, Batuman V, et al. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Nat Rev Nephrol. 2019;15(1). doi: 10.1038/s41581-018-0077-4
6. Смирнов А.В., Афанасьев Б.В., Поддубная И.В. и др. Моноклональная гаммапатия ренального значения: консенсус гематологов и нефрологов России по введению нозологии, диагностике и обоснованности клон-ориентированной терапии. Нефрология. 2019;23(6):9-28 [Smirnov AV, Afanasyev BV, Poddubnaya IV, et al. Monoclonal gam-mopathyof renal signifi cance: Consensus of hematologists and nephro-logists of Russia on the establishment of nosology, diagnostic approach
and rationale for clone specifi c treatment. Nephrology. 2019;23(6):9-28 (In Russ.)]. doi: 10.36485/1561-6274-2019-23-6-9-28
7. Steiner N, Göbel G, Suchecki P, et al. Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS) increases the risk for progression to multiple myeloma: An observational study of 2935 MGUS patients. Oncotarget. 2018;9(2):2344-56. doi: 10.18632/oncotarget.23412
8. Bridoux F, Leung N, Hutchison CA, et al. Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney Int. 2015;87(4):698-711. doi: 10.1038/ki.2014.408
9. Ravindran A, Fervenza FC, Smith RJH, Sethi S. C3 glomerulopathy associated with monoclonal Ig is a distinct subtype. Kidney Int. 2018;94(1):178-86. doi: 10.1016/j.kint.2018.01.037
10. Jain A, Haynes R, Kothari J, et al. Pathophysiology and management of monoclonal gammopathy of renal significance. Blood Adv. 2019;3(15):2409-23. doi: 10.1182/bloodadvances.2019031914
11. Gertz MA. Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2011;86(2):180-6. doi: 10.1002/ajh.21934
12. Kapoulas S, Raptis V, Papaioannou M. New aspects on the pathogenesis of renal disorders related to monoclonal gammopathies. Nephrol Ther. 2015;11(3):135-43. doi: 10.1016/j.nephro.2014.12.005
13. Лысенко Л.В., Чеботарева H3., Mрыхин H.H. и др. Значимость выявления моноклональной гаммапатии у больных нефрологиче-ского профиля. Нефрология. 2019;23(2):82-90 [Lysenko LB, Che-botareva NV, Mrykhin NN, et al. Determining of monoclonal gammo-
pathy in nephrological patients. Nephrol. 2019;23(2):82-90 (In Russ.)]. doi: 10.24884/1561-6274-2019-23-2-82-90
14. Merlini G, Palladini G. Differential diagnosis of monoclonal gammopathy of undetermined significance. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:595-603. doi: 10.1182/asheducation.v2012.1.595.3798563
15. Knight GB, Gao L, Gragnani L, et al. Detection of WA B cells in HCV infection: A potential prognostic marker for cryoglobulinemic vasculitis and B cell malignancies. Arthritis Rheum. 2010;62:2152-9. doi: 10.1002/art.27490
16. Debiec H, Hanoy M, Francois A, et al. Recurrent membranous nephro-pathy in an allograft caused by IgG3k targeting the PLA2 receptor. J Am Soc Nephrol. 2012;23(12):1949-54. doi: 10.1681/ASN.2012060577
17. Said SM, Cosio FG, Valeri AM, et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin G deposits is associated with high rate of early recurrence in the allograft. Kidney Int. 2018;94(1):159-69. doi: 10.1016/j.kint.2018.01.028
18. Borza D-B. Autoepitopes and Alloepitopes of Type IV Collagen: Role in the Molecular Pathogenesis of Anti-GBM Antibody Glomerulonephritis. Nephron Exp Nephrol. 2007;106(2):e37-e43. doi: 10.1159/000101791
19. Dispenzieri A. POEMS syndrome: 2017 Update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2017;92(8):814-29. doi: 10.1002/ajh.24802
20. Li W, Lu Z-F, Man X-Y, et al. VEGF upregulates VEGF receptor-2 on human outer root sheath cells and stimulates proliferation through ERK pathway. Mol Biol Rep. 2012;39(9):8687-94. doi: 10.1007/s11033-012-1725-6
21. Katzmann JA, Kyle RA, Benson J, et al. Screening Panels for Detection of Monoclonal Gammopathies. Clin Chem. 2009;55(8):1517-22. doi: 10.1373/clinchem.2009.126664
22. Willrich MAV, Murray DL, Kyle RA. Laboratory testing for monoclonal gammopathies: Focus on monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma. Clin Biochem. 2018;51:38-47. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2017.05.001
23. Vrana JA, Gamez JD, Madden BJ, et al. Classification of amyloidosis by laser microdissection and mass spectrometry-based proteomic analysis in clinical biopsy specimens. Blood. 2009;114(24):4957-9. doi: 10.1182/blood-2009-07-230722
24. Dasari S, Alexander MP, Vrana JA, et al. DnaJ heat shock protein family B member 9 is a novel biomarker for fibrillary GN. J Am Soc Nephrol. 2018;29(1):51-6. doi: 10.1681/ASN.2017030306
25. Nasr SH, Vrana JA, Dasari S, et al. DNAJB9 Is a Specific Immunohi-stochemical Marker for Fibrillary Glomerulonephritis. Kidney Int Reports. 2018;3(1):56-64. doi: 10.1016/j.ekir.2017.07.017
26. Chauvet S, Frémeaux-Bacchi V, Petitprez F, et al. Treatment of B-cell disorder improves renal outcome of patients with monoclonal gammo-pathy-associated C3 glomerulopathy. Blood. 2017;129(11):1437-47. doi: 10.1182/blood-2016-08-737163
27. Hogan JJ, Weiss BM. Bridging the divide: An onco-nephrologic approach to the monoclonal gammopathies of renal significance. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(9):1681-91. doi: 10.2215/CJN.03160316
28. Nasr SH, Valeri AM, Cornell LD, et al. Renal Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease: A Report of 64 Patients from a Single Institution. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(2):231-9. doi: 10.2215/CJN.08640811
29. Sayed RH, Wechalekar AD, Gilbertson JA, et al. Natural history and outcome of light chain deposition disease. Blood. 2015;126(26):2805-10. doi: 10.1182/blood-2015-07-658872
30. Gertz MA. Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2018 Update on diagnosis, prognosis, and treatment. Am J Hematol. 2018;93(9):1169-80. doi: 10.1002/ajh.25149
31. Nasr SH, Satoskar A, Markowitz GS, et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal IgG deposits. J Am Soc Nephrol. 2009;20(9):2055-64. doi: 10.1681/ASN.2009010110
32. Sethi S, Fervenza FC, Rajkumar SV. Spectrum of manifestations of monoclonal gammopathy-associated renal lesions. Curr OpinNephrolHy-pertens. 2016;25(2):127-37. doi: 10.1097/MNH.0000000000000201
33. Bhutani G, Nasr SH, Said SM, et al. Hematologic Characteristics of Pro-liferative Glomerulonephritides With Nonorganized Monoclonal Immu-noglobulin Deposits. Mayo Clin Proc. 2015;90(5):587-96. doi: 10.1016/j.mayocp.2015.01.024
34. Fermand JP, Bridoux F, Kyle RA, et al. How I treat monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS). Blood. 2013;122(22):3583-90. doi: 10.1182/blood-2013-05-495929
35. Kyle RA, Therneau TM, Dispenzieri A, et al. Immunoglobulin M Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance and Smoldering Waldenström Macroglobulinemia. Clin Lymphoma, Myeloma Leuk. 2013;13(2):184-6. doi: 10.1016/j.clml.2013.02.005
36. Sethi S, Rajkumar SV. Monoclonal Gammopathy-Associated Proliferative Glomerulonephritis. Mayo Clin Proc. 2013;88(11):1284-93. doi: 10.1016/j.mayocp.2013.08.002
37. Milani P, Merlini G, Palladini G. Novel Therapies in Light Chain Amyloidosis. Kidney Int Reports. 2017;3(3):530-41. doi: 10.1016/j.ekir.2017.11.017
38. Cohen C, Royer B, Javaugue V, et al. Bortezomib produces high hema-tological response rates with prolonged renal survival in monoclonal immunoglobulin deposition disease. Kidney Int. 2015;88(5):1135-43. doi: 10.1038/ki.2015.201
39. Vaxman I, Gertz M. Recent Advances in the Diagnosis, Risk Stratification , and Management of Systemic Light-Chain Amyloidosis. Acta Haematol. 2019;141(2):93-106. doi: 10.1159/000495455
40. Gupta N, Hanley MJ, Xia C, et al. Clinical Pharmacology of Ixazomib: The First Oral Proteasome Inhibitor. Clin Pharmacokinet. 2019;58(4):431-49. doi: 10.1007/s40262-018-0702-1
Поступила 17.03.2020
