МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА: ДИАГНОСТИКА И ТЕРАПИЯ (ЧАСТЬ 1) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Бессмельцев С.С.

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального-медико-биологического агентства»

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА: ДИАГНОСТИКА И ТЕРАПИЯ

(ЧАСТЬ 1)

Резюме

Множественная миелома (ММ) - это гетерогенное заболевание, определяемое клональной пролиферацией плазматических клеток, гематологическая опухоль, которая составляет 1,0-1,8% среди всех видов онкологических заболеваний. Первоначальная диагностика включает необходимые базовые лабораторные исследования: исследование периферического мазка крови, креатинин в сыворотке крови, клиренс креатинина, сывороточный кальций, альбумин, лактатдегидрогеназа и бета-2 микроглобулин. Исследование костного мозга на начальном этапе должно включать анализ хромосом методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), выполняемый на плазматических клетках, полученных при аспирации костного мозга.

В последние десятилетия в результате широкого применения аутологичной трансплантации гемо-поэтических стволовых клеток (аутоТГСК) и новых, весьма эффективных лекарственных средств, существенно улучшились показатели выживаемости пациентов с множественной миеломой. Для пациентов <70 лет без сопутствующих заболеваний рекомендуется проводить индукционную терапию с последующей высокодозовой терапией и аутоТГСК. Внедрение новых препаратов, в частности иммуномодулирую-щих средств и ингибиторов протеасомы, значительно изменило подходы к лечению этого заболевания. У больных с впервые выявленной ММ была изучена эффективность многих двух-, трех- и четырехком-понентных комбинаций. Результаты проведенных проспективных исследований свидетельствуют о том, что для достижения высокой частоты полных ремиссий и увеличения ее продолжительности необходимо индукционное лечение с использованием трехкомпонентных режимов, содержащих бортезо-миб и иммуномодуляторы (VRd: бортезомибб ле-

Russian Research

Abstract

Multiple myeloma (MM) is a plasma cell neoplasm that accounts for 1%-1.8% of all cancers. The initial diagnostic workup in all patients should include baseline laboratory studies are needed: examination of peripheral blood smear, serum creatinine, creatinine clearance,

налидомид, дексаметазон; VCd: бортезомиб, цикло-фосфамид, дексаметазон), с последующей аутоТГСК, консолидацией/поддерживающей терапией лена-лидомидом или ингибиторами протеасомы. Консо-лидационная терапия после аутоТГСК до сих пор не является стандартной терапией; 2 цикла консолидации VRd должны рассматриваться у пациентов, получающих индукцию VCD. Тандемная аутоТГСК рекомендуется для пациентов с высоким цитогене-тическим риском и у всех пациентов, получивших индукцию VCD.

В преобладающем большинстве случаев пожилые пациенты не являются кандидатами на аутоТГСК. Внедрение в лечебную практику новых препаратов значительно улучшило результаты лечения больных ММ. Программы D-VMP (даратумумаб, бортезомиб, мелфалан, преднизолон) и D-Rd (даратумумаб, леналидомид, дексаметазон) в настоящее время рассматриваются в качестве новых стандартов лечения пожилых пациентов с ММ. Если D-Rd и D-VMP недоступны, VRd является предпочтительным вариантом для сохранных пациентов; Rd и VMP могут назначаться пациентам, которым не доступны предыдущие схемы. Прогноз ММ зависит от множества факторов, которые следует учитывать до начала терапии. В статье представлены современные подходы к ведению пациентов с впервые выявленной ММ, основанные на проводимых в настоящее время исследованиях, цель которых заключается в оптимизации результатов лечения.

Ключевые слова: множественная миелома, бортезомиб, леналидомид, моноклональные антитела, полная ремиссия, общая выживаемость, аутологич-ная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

serum calcium, albumin, lactate dehydrogenase and beta-2 microglobulin. Bone marrow studies at initial should include chromosome analysis by fluorescence in situ hybridization (FISH) performed on the plasma cells obtained from bone marrow aspiration.

Over the last decades, survival rates for patients

Bessmeltsev S.S.

Institute of Hematology and Transfusiology

MULTIPLE MYELOMA: DIAGNOSIS AND THERAPY

(PART 1)

with multiple myeloma markedly increased mainly due to the use of autologous stem cell transplantation (ASCT) and new highly efficacious rescue therapies. For patients < 70 years without comorbidities, induction therapy followed by HDM and ASCT is the recommended treatment. Introduction of novel agents such as immunomodulatory drugs and proteasome inhibitors substantially changed the therapeutic approach to the disease. Many double-, triple-, and quadruple-agent combinations were studied in the patients with newly diagnosed multiple myeloma. The data from prospective trials completed suggest that the best available strategy to achieve high CR rates and prolong its duration includes an induction therapy with a triple-agent bortezomib and immunomodulatory drugs regimen (VRd, VCD) followed by ASCT and consolidation/maintenance with lenalidomide or proteasome inhibitors. Consolidation therapy post-ASCT has not been established to date as standard therapy; 2 cycles of VRd consolidation has to be considered in patients who receive VCD induction, while a tandem ASCT is recommended for patients with genetically defined high-risk disease or in all patients who received VCD induction

Множественная миелома (ММ) - это гетерогенное заболевание, определяемое клональной пролиферацией плазматических клеток, гематологическая опухоль, которая составляет 1,0-1,8% среди всех видов онкологических заболеваний и 10% - гематологических злокачественных новообразований [1,2].

С введением в практику новых лекарственных препаратов, подходы к лечению ММ претерпели существенные изменения, что привело к улучшению общей выживаемости, которая, в зависимости от возраста пациента, на момент установления диагноза, в настоящее время колеблется в диапазоне 6 - 10 лет, а показатель 5-летней выживаемости около 52% [3-5]. Однако, несмотря на не вызывающие сомнений успехи, только 10-15% пациентов достигают или превосходят ожидаемую выживаемость по сравнению с соответствующей общей популяцией [6]. Течение ММ характеризуется серией ремиссий и рецидивов, с развитием в итоге рефрактерного рецидива, то есть заболевание на сегодняшний день остается неизлечимым.

Несколько испытаний фазы 3 показали улучшенные результаты выживаемости (беспрогрессивная выживаемость, общая выживаемость или и то, и другое) при использовании тройных комбинаций (триплетов), включающих по крайней мере два активных препарата и стероиды. В то же время, даже при наличии на сегодняшний день не менее семи различных классов одобренных лекарственных препаратов, включая алкилаторы, стероиды, ингибиторы протеасомы, иммуномодулирующие агенты, ингибиторы гистондеацетилазы, моноклональные антитела и селективные ингибиторы ядерного экс-

The vast majority of elderly patients with MM are ineligible for ASCT. Introduction of novel agents considerably improved the treatment outcomes. The programs D-VMP (daratumumab, bortezomib, melphalan, prednisolone) and D-Rd (daratumumab, lenalidomide, dexamethasone) before progression are currently being considered as new standards for the treatment of elderly patients with MM. When D-Rd and D-VMP are not available, VRd is the preferred option in fit patients; Rd and VMP may be considered for patients who cannot receive the previous regimens. The prognosis for multiple myeloma is determined by numerous factors, all of which should be considered when choosing the initial therapy. This review covers the new strategies based on the current studies being conducted that are aimed at optimizing treatment outcomes in the patients with newly diagnosed multiple myeloma.

Keywords: multiple myeloma, bortezomib, lenalidomide, monoclonal antibodies, complete remission, overall survival, autologous stem cell transplantation.

порта, а также использование аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и поддерживающей терапии, выбор оптимальной стратегии при впервые выявленном заболевании и при рецидиве ММ нередко представляет собой проблему для практикующих врачей [7,8]. Кроме того, имеется мало данных об эффективности различных утвержденных схем терапии в конкретных группах пациентов, таких как те, которые страдают рефрактерным заболеванием, по сравнению с теми, которые лечатся от рецидива после свободного от лечения интервала, таких как те, у кого устанавливают биохимический или симптоматический рецидив, таких как те, у кого рецидив развивается после одной либо двух и более линий предшествующей терапии, таких как те, у которых наблюдается развитие рефрактерности к двум, трем или даже 4-5 линиям терапии.

Подгруппа пациентов с ММ высокого риска, несмотря на достижение полного или почти полного ответа, нередко имеет неблагоприятный исход. Сейчас уже не вызывает сомнения тот факт, что понимание биологии ММ зачастую имеет решающее значение при установлении диагноза, для проведения адекватного мониторинга терапии и разработки новых терапевтических стратегий. Терапия больных с впервые диагностированной ММ, по сравнению с более продвинутыми стадиями болезни, имеет ряд отличий [6,7]. Риск-стратификация является интегральной частью оценки ММ и играет существенную роль в выборе лечебной тактики. Однако следует помнить, что высокий риск - это не только цитогенетический риск. Множественная ми-елома действительно характеризуется выраженной

геномной гетерогенностью, обусловленной сложной комбинацией численных и структурных хромосом, которые играют ключевую роль в онкогенезе, приводя к изменению структуры и функции генов-мишеней, генному дисбалансу и, как следствие, к нарушению регуляции клеточного цикла и диффе-ренцировки, гибели и миграции клеток [1,9]. Клон миеломы эволюционирует от моноклональной гам-мапатии неясного генеза (MGUS) через тлеющую миелому к миеломе симптоматической, и состояние высокого риска - цитогенетический, плазмоклеточ-ный лейкоз и экстрамедуллярная болезнь являются конечным результатом клональной эволюции. Поэтому при выборе терапии следует учитывать не только цитогенетический профиль с целью выделения высокого риска, но и другие факторы неблагоприятного прогноза. На момент рецидива ММ на выбор лечения также влияют факторы, связанные с пациентом, заболеванием, специфическим лечением [10,11].

Обращаем внимание на тот факт, что на современном этапе оптимизация результатов лечения ММ диктует необходимость единого подхода к методам ведения больных, не противоречащего текущим клиническим рекомендациям, использование эффективных программ терапии. Во-первых, нужно быть уверенным, что у больного симптоматическая ММ, и иметь убедительные доказательства к началу лечения. Существует консенсус, согласно которому лечение должно быть начато у всех пациентов с сим-

птоматической ММ. Что касается тлеющей миеломы, то эта категория больных подлежит наблюдению, хотя появляются работы, утверждающие необходимость начала лечения, по крайней мере, в случае выявления высокого риска. В 2018 г. А. Lakshman et а1. представлена информация от 421 пациентах с тлеющей миеломой, согласно которой выявление у больных уровня моноклонального белка > 2 г/дл, соотношения свободных легких цепей > 20 и плазматических клеток > 20%, следует рассматривать в качестве важных факторов риска прогрессирования. Пациенты с > 2 признаками имели медиану времени до прогрессирования 29 месяцев.

Целью настоящего обзора является представление кратких данных по диагностике ММ и обсуждение имеющихся в настоящее время лечебных подходов, их выбор для конкретного больного.

Диагностика множественной миеломы

Клинические проявления ММ чрезвычайно разнообразны, но в значительной мере обусловлены нарушением продукции кроветворных клеток, высоким уровнем циркулирующего патологического белка, склонностью к инфекционным осложнениям, наличием и выраженностью литических изменений костей скелета (главным образом плоских костей) и нарушением функции почек. Оссалгический синдром является ведущим симптомом ММ более, чем у 70% больных в дебюте заболевания [12]. Диагностические критерии симптоматической ММ представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Критерии диагностики симптоматической множественной миеломы [13]

Для установления диагноза ММ необходим пункт 1 и любой из пунктов 2 или 3

1 > 10% моноклональных плазматических клеток в костном мозге или верифицированная при помощи биопсии костная или экстрамедуллярная плазмоцитома

2 Наличие поражения органов-мишеней (минимум одно из перечисленного ниже):

C (кальций) R (почки) Кальций сыворотки >11,5 мг/дл Креатинин сыворотки > 177 мкмоль/л (> 2 мг/дл) или клиренс креатинина < 40 мл/мин

A (анемия) B (кости) НЬ <100 г/л или на 20 г/л меньше нижней границы нормы >1 очага лизиса в костной ткани размером > 5 мм, выявленный при выполнении КТ, ПЭТ-КТ или спиральной компьютерной томографии костей в низкодозовом режиме

3 Биомаркеры злокачественного процесса (минимум один из перечисленных)

— Количество клональных плазматических клеток S в костном мозге >60%

1—I Соотношение вовлечённых/невовлеченных свободных легких цепей (FLC) иммуноглобулинов сыворотки Li >100, при условии, что абсолютный уровень вовлеченной легкой цепи не менее 100 мг/л (вовлеченная свободная легкая цепь каппа или лямбда — это та, которая находится выше нормального эталонного диапазона; невовлечённая легкая цепь — это та, которая обычно находится в нормальном диапазоне или ниже)

M Более одного очага поражения в костях скелета размером более 5 мм по результатам МРТ

Как указывалось выше, клон миеломы эволюционирует от MGUS через тлеющую миелому к миеломе симптоматической, которая и нуждается в лечении. В таблице 2 представлены критерии MGUS и тлею-

щей миеломы, при которых на сегодняшний день нет показаний к началу терапии, а также критерии плазмоцитомы и AL амилоидоза.

Таблица 2.

Критерии плазмоклеточных расстройств Международной рабочей группы по миеломе

(International Myeloma Working Group) [13]

Расстройства Критерии

Не-^М моноклональные гаммапатии неясного генеза - MGUS (наличие трех критериев) 1. Сывороточный моноклональный белок (не IgM класса) < 30 г/л 2. Опухолевых плазматических клеток в костном мозге < 10% 3. Отсутствие органных повреждений (CRAB - гиперкальциемии, дисфункции почек, анемии, костных деструкций или амилоидоза)

^М MGUS 1. Сывороточный моноклональный белок (IgM) < 30 г/л 2. Опухолевых плазматических клеток в костном мозге < 10% 3.Нет анемии, конституциональных симптомов, гипервязкости, лимфаденопатии, гепатоспленомегалии или других органных нарушений, которые могут быть связаны с патологией плазматических клеток

MGUS легких цепей/ цепная MGUS 1. Аномальное соотношение FLC (< 0,26 или > 1,65) 2. Повышенный уровень соответствующей цепи (увеличение цепи к FLC у пациентов с соотношением > 1,65 и увеличение цепи Л у пациентов с соотношением < 0,26) 3. Отсутствие экспрессии тяжелой цепи иммуноглобулина при иммунофиксации 4. Отсутствие гиперкальциемии, почечной недостаточности, анемии и поражения костей (CRAB) или амилоидоза, которые могут быть связаны с пролиферативным расстройством плазматических клеток 5. Плазматических клеток в костном мозге < 10% 6. Мочевой моноклональный белок < 500 мг/24ч

Тлеющая (асимптоматическая) миелома (наличие 2 критериев) 1. Моноклональный белок (IgG или IgA) > 30 г/л или суточная потеря М-протеина > 500 мг и/или опухолевые плазматические клетки в костном мозге 10-60% 2. Отсутствие органных повреждений, связанных с плазмоклеточной инфильтрацией (CRAB) или амилоидоза или любых других критериев, определяющих симптоматическую миелому

Солитарная плазмоцитома 1. Подтвержденное биопсией одиночное поражение костей или мягких тканей с выявлением клональных плазматических клеток 2. Нормальный костный мозг без клональных плазматических клеток 3. Нет изменений в костях скелета и очагов при проведении МРТ (или КТ) позвоночника и таза (за исключением первичного одиночного очага) 4. Отсутствие гиперкальциемии, почечной недостаточности, анемии и поражения костей (CRAB) или амилоидоза, которые могут быть связаны с пролиферативным расстройством плазматических клеток

Солитарная плазмоцитома с минимальным вовлечение костного мозга 1. Биопсия солитарного очага в кости или мягких тканях с выявлением плазмоклеточной опухоли 2. Плазматических клеток в костном мозге < 10% 3. Отсутствие М-протеина в сыворотке и/или моче, подтвержденное иммунофиксацией (небольшой М-компонент может иногда присутствовать) 4. Отсутствие изменений в костях скелета при рентгенологическом исследовании и магнитно-резонансной томографии (за исключением первичного одиночного очага 5. Отсутствие органных повреждений (критериев CRAB)

AL амилоидоз Присутствие амилоидного системного синдрома (например, поражение почек, печени, сердца, желудочно-кишечного тракта или вовлечение периферических нервов) Положительный тест на амилоид при окрашивании Конго красным в любой ткани (например, жировой аспират, костный мозг или биопсия органов) Доказательства того, что амилоид связан с легкими цепями, установленные с помощью протеомного анализа на основе масс-спектрометрии или иммуноэлектрон-микроскопии Доказательства моноклонального плазмоклеточного расстройства (моноклональный белок сыворотки, аномальное соотношение свободных легких цепей или клональные плазматические клетки в костном мозге)

После установления диагноза ММ следует установить группу риска, к которой относится больной. Для этих целей используют Международную систему стадирования (International Staging System, ISS) [14], в основе которой лежит определение двух тестов - уровня ß2-M и альбумина. Однако, как выяснилось, ISS имеет ограничения [15]. В ней не используются цитогенетические и молекулярные маркеры опухоли. Исследования последних лет показали, что анализ хромосомных нарушений позволяет более надежно стратифицировать больных на группы риска. Основными генетическими методами, используемыми как на этапах диагностики ММ, так и на этапах противоопухолевой терапии, являются стандартное цитогенетическое исследование и анализ методом FISH (флуоресцентная in situ гибридизация) с локус-специфическими зондами на интерфазных ядрах. Стандартное цитогенетическое исследование позволяет произвести анализ одновременно всего хромосомного набора клетки, тем самым вы-

явить не только высокоспецифические аномалии кариотипа, но и комплексные множественные хромосомные аберрации, крайне неблагоприятно влияющие на течение заболевания. FISH анализ является более информативным по частоте выявления клональных аберраций, позволяет объективно выявлять индивидуальные хромосомы и их отдельные участки на метафазных пластинках (хромосомы в состоянии максимальной конденсации и визуализации) или интерфазных ядрах (деконденсированные хромосомы, без четкой морфологической структуры) на основе особенностей их молекулярно-гене-тического строения [16].

Была предложена новая модель стратификации риска при ММ, в которой учитываются и показатели ISS, и неблагоприятные хромосомные аномалии, и высокая активность ЛДГ, коррелирующая с общей массой опухолевых клеток и являющаяся независимым фактором прогноза (таблица 3).

Стратификация больных ММ на группы риска [14,17]

Таблица 3.

Стандартные факторы риска ММ и пересмотренная ISS (R-ISS)

Прогностический фактор Критерии

Стадия по ISS

I Уровень сывороточного ß2- микроглобулина < 3,5 мг/л Уровень альбумина в сыворотке > 3,5 г/дл.

II Критерии не соответствуют стадии I или III по ISS

III Уровень сывороточного ß2- микроглобулина > 5,5 мг/л

Хромосомные аномалии (ХА) по данным FISH анализа

Высокий риск Наличие делеции 17p и/или транслокации t(4;14) и/или транслокации t(14;16)

Стандартный риск Нет хромосомных аномалий высокого риска

Уровень ЛДГ

Норма Уровень ЛДГ в сыворотке меньше верхней границы нормы

Повышен Уровень ЛДГ в сыворотке больше верхней границы нормы

Новая модель стратификации риска при ММ (R-ISS)

I Стадия I по ISS и ХА стандартного риска по данным FISH, и нормальный уровень ЛДГ

II Критерии не соответствуют стадии I или III по пересмотренной ISS (R-ISS)

III Стадия III по ISS в сочетании с ХА высокого риска по данным FISH или с высоким уровнем ЛДГ

В новой модели стратификации нашли отражение делеция 17р, транслокации ^4;14) и ^14;16). Однако не менее значимыми для прогноза являются транслокация ^14;20), амплификации ген р53. Выявление одновременно как минимум двух аномалий высокого риска или только делеции 17р, но с пороговым значением в клональной фракции опухоли = 0,55, а также мутации гена р53 свидетельствует

об очень высоком риске. В связи с этим появились такие понятия: миелома «Double Hit» (две любые генетические аномалии высокого риска) и миелома «Triple Hit» (три и более генетических аномалии высокого риска). В случае выявление при обследовании больного других аномалий, включая трисомию или транслокации t(11;14), t(6;14), его следует отнести к группе стандартного риска. По результатам

исследований медиана общей выживаемости больных из группы стандартного риска составила 8-10 лет, в то время как при высоком риске не более 3 лет [1,18,19].

Для разделения больных на группы высокого и

стандартного риска в клинике Mayo предложена еще одна классификация - mSMART 3.0, в которой используется большее число показателей, характерных для высокого риска (табл. 4).

Таблица 4.

Классификация симптоматической миеломы ММ на группы риска (mSMART 3.0) [20,21]

Высокий риск Стандартный риск

t(4;14)* t(l4;16) t(l4;2o) del (17p) p53 мутация Амплификация 1q R-ISS III Высокое число плазматических клеток в S-фазе Профили экспрессии генов (GEP), Все другие включая: Трисомии t(11;14) t(6;14)

Double Hit миелома: две любые генетические аномалии высокого риска Triple Hit миелома: три и более генетических аномалии высокого риска

Представленные классификационные характеристики пациентов с ММ, позволяют выделить: а) стандартный риск: гипердиплоидия, t(11;14), t(6;14); б) высокий риск: III стадия по R-ISS (независимо от имеющихся цитогенетических аномалий); II стадия по R-ISS при наличии только одной из перечисленных аномалий: делеция 17p, t(4;14), t(14;16), t(14;20), амплификация 1q; мутация гена p53, double/triple hit [21-23].

Критерии оценки ответа на лечение у

Лечение больных множественной миеломой

Этапы лечения больных ММ включают: 1) индукцию ремиссии, 2) период консолидации ремиссии, 3) поддерживающее лечение в период ремиссии, 4) лечение рецидивов и резистентных форм заболевания. Этапность лечения должна строго соблюдаться, что увеличивает шансы на успех. Для оценки ответа на лечение необходимо использовать рекомендуемые критерии ответа, которые представлены в таблице 5.

Таблица 5.

льных множественной миеломой [24]

Ответ Критерии оценки ответа

Полный ответ/ремиссия (ПО/ПР) < 5% плазматических клеток с нормальной морфологией в костном мозге и отсутствием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или моче, подтвержденное иммунофиксацией, в течение 6 недель. Нет увеличения или появления новых очагов лизиса в костях, нет плазмоцитомы.

Строгий полный ответ/ ремиссия (сПО/сПР) ПР + нормальное соотношение свободных легких цепей ^С: 0,26-1,65) и отсутствие плазматических клеток в костном мозге, подтвержденное с помощью иммуногистохимии или 2-4 цветной проточной цитометрией.

Очень хороший частичный ответ/ремиссия (охЧО/охЧР) Более чем 90% снижение парапротеина в сыворотке крови + в суточной моче < 100 мг или М-компонент в сыворотке и моче определяется только при иммунофиксации.

Частичная ремиссия (ЧР) > 50% уменьшение сывороточного иммуноглобулина и > 90% мочевого или его содержание в суточной моче < 200 мг/сут. Если эти показатели невозможно определить, то > 50% снижение соотношения FLC, если их невозможно измерить, то > 50% снижение плазматических клеток в костном мозге, тогда как исходно их было более 30%. Дополнительно - > 50% редукция размера мягкотканых плазмоцитом.

Минимальный ответ (МО) (ЕВМТ критерии), только при оценке эффективности лечения больных с рецидивами/ рефрактерностью Снижение парапротеина в сыворотке на 25-49% и М-протеина в суточной моче на 50-89%, но его количество все еще более 200 мг в сутки. Дополнительно: уменьшение мягкотканной плазмоцитомы на 25-49% (если она выявлялась исходно). Нет увеличения размера и количества литических повреждений в костях (появление компрессионных переломов не исключает ответ).

Стабилизация процесса (СЗ) Нет выше представленных критериев и нет прогрессии.

Прогрессирование болезни (ПЗ) 1. Увеличение на 25% от самого низкого подтвержденного значения одного из следующих критериев: а) сывороточного М-протеина (абсолютное увеличение > 0,5 г/дл), б) увеличение сывороточного М-протеина > 1 г/дл, если самый низкий М-компонент был > 5 г/дл., или М-протеина в моче (абсолютное увеличение > 200 мг/сут), в) увеличение > 25% плазматических клеток, усугубление гиперкальциемии (> 11,5 мг/дл. или 2,8 ммоль/л; либо 6,3 мг/дл. или 1,5 ммоль/л в ионизированной форме), необъяснимое какими-либо иными причинами). 2. У больных без возможности измерить М-протеин в сыворотке крови и моче: абсолютное увеличение свободных легких цепей > 10 мг/дл. 3. У больных без возможности измерить М-протеин в сыворотке крови и моче и свободные легкие цепи: абсолютное количество плазматических клеток > 10%. 4. Выявление новых очагов лизиса в костях скелета или плазмоцитомы или увеличение в размерах существующих очагов лизиса в костях или плазмоцитомы.

Клинический рецидив Клинический рецидив требует одного или нескольких из следующих критериев: • Прямые показатели прогрессии заболевания и/или дисфункции органов ^АВ-критерии), связанные с основным клональным плазменно-клеточным пролиферативным расстройством. Они не используются при расчете времени до прогрессирования или выживания без прогрессии, но могут использоваться в клинической практике; • Появление новых плазмоцитом мягких тканей или поражений костей (остеопоретические переломы не являются прогрессированием); • Увеличение размера существующих плазмоцитом или очагов поражения костей. Явное увеличение определяется как увеличение на 50% (и > 1 см), при определении суммы произведения диаметров измеримого поражения; • Гиперкальциемия (> 11 мг/дл); • Снижение гемоглобина на > 2 г/дл., не связанное с терапией или другим состоянием, не связанным с миеломой; • Повышение креатинина в сыворотке крови на 2 мг/дл. или более от начала терапии и связанное с миеломой; • Гипервязкость, связанная с парапротеином сыворотки крови

Рецидив после полного ответа Любой один или несколько из следующих критериев: • Повторное появление М-белка в сыворотке или моче измеренной путем иммунофиксации или электрофореза; • Выявление > 5% плазматических клеток в костном мозге; • Появление любых других признаков прогрессирования (например, новой плазмоцитомы, литического поражения костей или гиперкальциемии

Рецидив после МОБ-негативного ответа Любой один или несколько из следующих критериев: • Потеря МОБ-отрицательного статуса (доказательство клональных плазматических клеток на NGF или NGS или положительные результаты исследования, подтверждающее рецидив миеломы); • Повторное выявление М-белка в сыворотке или моче измеренное путем иммунофиксации или электрофореза; • Выявление > 5% клональных плазматических клеток в костном мозге; • Появление любого другого признака прогрессии (т.е. новая плазмоцитома, литическое поражение костей или гиперкальциемия)

Примечание. CRAB - гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия и очаговое поражение костей скелета; NGF - проточная цитометрия следующего поколения; NGS - секвенирование следующего поколения

В настоящее время одним из наиболее значимых критериев ответа считается определение минимальной остаточной болезни (МОБ) при анализе клеток костного мозга (КМ) [с использованием проточной цитометрии > 4 цветов, секвенирования следующего поколения или проточной цитометрии следующего поколения и позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) (табл. 6). МОБ-негативный статус, установленный

при исследовании клеток КМ у пациентов, достигших обычно полного ответа (ПО), коррелирует с длительной выживаемостью без прогрессирования (PFS) и общей выживаемостью как при впервые диагностированной ММ (ВДММ), так и у пациентов с рецидивами/рефрактерным формами ММ (РРММ) [25,26]. МОБ-негативный статус определяется отсутствием опухолевых плазматических клеток при анализе как минимум 1 000 000 клеток костного

мозга. Метод ПЭТ-КТ способен распознавать гипер- визуализирующим методом МОБ-статуса на сегод-метаболические области примерно у 15-20% паци- няшний день [27,28]. ентов с МОБ-негативностью КМ и считается лучшим

Таблица 6.

Дополнительные критерии оценки ответа на лечение у больных множественной миеломой

Ответ Критерии оценки ответа

Иммунофенотипическая полная ремиссия Строгая ПР + отсутствие клональных (фенотипически аберрантных) плазматических клеток в костном мозге (анализ с помощью мультипараметрической проточной цитометрии, > 4 цветов)

Молекулярная полная ремиссия ПР + отрицательная ASO-ПЦР, чувствительность 10-5

Устойчивый МОБ-негативный статус МОБ-негативность клеток костного мозга с использованием NGF и/или NGS и визуализации ПЭТ-КТ, сохраняющаяся в течение 1 года. Последующие оценки могут быть использованы для дальнейшего определения продолжительности негативных критериев (например, МОБ-негативность в течение 5 лет)

МОБ-негативность Отсутствие фенотипически аномальных клональных плазматических клеток NGF в аспиратах костного мозга с использованием стандартной операционной процедуры EuroFlow для обнаружения МОБ (или проверенном эквивалентном методе) с минимальной чувствительностью 105 или выше

Секвенирование МОБ 1. Отсутствие клональных плазматических клеток при NGS аспиратов костного мозга, в которых присутствие клона определяется как менее двух одинаковых считываний секвенирования, полученных после секвенирования ДНК аспиратов костного мозга с использованием платформы LymphosightVR (или проверенного эквивалентного метода) с минимальной чувствительностью 105 или выше 2. МОБ-негативность по результатам NGF или NGS, плюс исчезновение каждой области повышенного поглощения индикатора, обнаруженной на исходном уровне или предшествующей ПЭТ-КТ, или снижение до меньшего, чем SUV средостения, или снижение до меньшего, чем в норме

Примечание. ASO-ПЦР - аллель-специфическая олигонуклеотидная полимеразная цепная реакция; NGF - проточная цитометрия следующего поколения; NGS - секвенирование нового поколения; SUV -стандартизированное значение поглощения

Изучается возможность использования МОБ статуса для принятия решений о лечении, например, можно ли прекратить поддерживающую/непрерывную терапию у пациентов с МОБ-отрицательным статусом или нужно изменить лечение у пациентов с МОБ-положительным статусом, особенно у больных ММ с высоким риском [24-28].

Лечение больных с впервые диагностированной ММ (ВДММ), которые являются кандидатами на высокодозную терапию и аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (АутоТГСК)

Первое сообщение об аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (АутоТГСК) у 7 больным множественной миеломой было представлено В. Barlogie et. а1. в 1987 г. В настоящее время необходимость выполнения АутоТГСК больным ММ не вызывает сомнений. В то же время остаются дис-кутабельными ряд вопросов: оптимальный режим кондиционирования, необходимость консолидирующей терапии после выполнения АутоТГСК, число выполняемых трансплантаций (одна или двойная), длительность поддерживающей терапии.

Согласно рекомендациям ЕНА^МО-21, N^N-21, АутоТГСК является стандартной терапевтической опцией для пациентов с ВДММ в возрасте до 70 лет, без сопутствующих заболеваний [29,30]. АутоТГСК не является методом излечения ММ, но существенно продлевает общую выживаемость. Смертность, связанная с АутоТГСК, составляет 1-2%. Алгоритм включает индукционную терапию, интенсивный режим кондиционирования (мелфалан в дозе 200 мг/м2, при выраженном нарушении функции почек, но не требующем гемодиализа и больным 65-70 лет, целесообразно снижение дозы до 140 мг/м2), выполнение АутоТГСК, консолидирующие циклы с последующей поддерживающей терапией или только поддерживающая терапия до прогрессирования.

В качестве индукционной терапии перед Ау-тоТГСК рекомендуются 2 режима (оптимальные опции): DaraVTD (даратумумаб / бортезомиб / тали-домид/дексаметазон) или VRd (бортезомиб/лена-лидомид/дексаметазон) (Рис. 1) [29,30].

Рекомендуемый алгоритм терапии больных, с впервые диагностированной ММ, представлен на рисунке 1.

Рис. 1. Алгоритм лечения больных с впервые диагностированной множественной миеломой

Рекомендации по лечению больных с впервые выявленной ММ (рекомендации ЕНА-ESM О, 2021)

Кандидаты на аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток

I-

PI д < 70 лет, без сопутствующих

П заболеваний

_J_

Индукция Первая опция

VRd [II, В] DaraVTD [I, А] Если первая опция не доступна VTD [I, А] VCD [II, В]

200 мг/м2 мелфалан [I, А] аутоТГСК [I, А]

X

Леналидомид в поддерживающей терапии

[I, А] __

VFW - бортеоы.иб, Jis-налидомкд, дексаметаэон; DaraYTD- даратуыумаб, талкдомид, дексаметагон; VTD— боргеомиб, талндоынд, дексэметазон; YCO -бортезомиб, циклофосфэыид, денсаиетззои; DaraRd - дарззуыумаб, леналидомид д акеаыегазон; Daratf MP- дзрзтуыуыэб,борггеэомнб, ыелфалэы, дексамегазок

VM Р - бортезомиб, мелфалан, дексаметаэон; Rd - лена/ид оыид. дексамеггзоч Annals of Oncology 2021 32309-32200Í: (10.1016/|аППаЛС_2020.11.014)

Нет

Первая опция DaraRd [I, А] DaraVMP [I, А] VRd [I, А]

Если первая опция не доступна VMP [I, А] Rd [Í, А]

Основой для рекомендаций послужили результаты двух клинических исследований III фазы, в которых было показано существенное улучшение PFS в группе пациентов, получивших АутоТГСК [31-33].

Первое исследование (№М 2009) проведено французской группой по изучению миеломы и включало 700 пациентов (18-65 лет), которые были разделены на 2 группы [31]. Больные 1 группы (п=350) после 3 индукционных циклов VRd переводились на высокодозный мелфалан с последующей АутоТГСК, усиленной 2-я консолидирующими циклами VRd. Больным второй группы (п=350) после 3 индукционных циклов VRd, назначали еще 5 циклов VRd, рассматривая их как консолидирующую терапию. В последующем пациенты обеих групп получали поддерживающую терапию леналидомидом в течение 1 года. По результатам проведенного исследования, пациенты, получившие АутоТГСК, имели более длительную медиану PFS (mPFS), чем те, которым была назначена только схема VRd (50 против 36 мес.; Р < 0,001). Причем это преимущество наблюдалось во всех анализируемых подгруппах пациентов, включая стадии по шкале R-ISS и высокий цитогенети-ческий риск. Процент пациентов с ПО был выше в 1 группе больных, чем во второй (59% против 48%, Р=0,03), как и процент пациентов с МОБ-негативным статусом (79% по сравнению с 65%, Р < 0,001). Правда, общая выживаемость между группами больных не различалась, медиана не достигнута. 4-летняя OS в группе применения VRd + АутоТГСК составила 81%, а в группе применения только VRd - 82% (отношение рисков - HR=1,16; 95% доверительный ин-

тервал - CI= 0,80-1,68).

Второе исследование проведено Европейской группой (EMN02/HO95) и включало 1503 пациентов в возрасте < 65 лет, которые получили индукционную терапию 3-4 циклами VCD (бортезомид, циклофосфамид и дексаметазон), за которой последовала первая рандомизация на 2 подгруппы: больные 1 подгруппы были переведены на лечение VMP (бортезомиб/мелфалан/преднизолон; четыре 42-дневных цикла), а пациентам 2 подгруппы была выполнена одиночная (n=208) или двойная/ тандемная (n=207) аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (АутоТГСК-1 или АутоТГСК-2). После этого предусмотрена вторая рандомизация: подгруппа пациентов, которым после АутоТГСК провели 2 консолидирующих цикла VRd; подгруппа больных без консолидации. В последующем все больные, участвующие в исследовании, переведены на поддерживающую терапию ленали-домидом до прогрессирования или непереносимой токсичности. При медиане наблюдения от первой рандомизации, равной 60,3 месяца, mPFS была гораздо больше у пациентов, получивших АутоТГСК, по сравнению с больными, получившими VMP (56,7 против 41,9 мес.; P = 0,0001) [32,33]. Преимущество также наблюдалось в подгруппах пациентов с неблагоприятным прогнозом, включая пациентов ММ R-ISS II+III (HR=0,48; CI=0,27-0,86; Р=0,013) и высоким цитогенетическим риском (HR =0,52; CI =0,28-0,98; Р=0,042). Важно отметить, что в подгруппе больных, получивших 2 консолидирующих цикла VRd после АутоТГСК, при медиане наблюдения 42,1

мес., mPFS составила 58,9 мес., а у больных без консолидации - 45,5 мес. (HR= 0,77; CI= 0,63-0,95; p=0,014). Причем у 41% больных после консолидации удалось достичь МОБ [-] статуса.

Тандемная аутологичная трансплантация была предложена как способ, позволяющий повысить результативность лечения больных ММ, не достигших после первой АутоТГСК по крайней мере очень хорошего частичного ответа. Что касается эффективности АутоТГСК-2 по результатам EMN02/HO95 [32,33], то беспрогрессивная и общая выживаемость в этой подгруппе больных были выше (36-месячная PFS в подгруппе АутоТГСК-1 составила 64%, а в подгруппе АутоТГСК-2 - 73%, OS - 82 и 89% соответственно). Причем, выполнение АутоТГСК-2 более отчетливо, чем АутоТГСК-1, преодолевало неблагоприятный прогноз, связанный с высоким цитогене-тическим риском (3-летняя PFS - 69% против 44%, 3-летняя OS - 85% против 73%). Значимые различия наблюдалось также среди пациентов с R-ISS II+III (HR=0,48; P=0,013).

Противоположные результаты были получены в исследовании фазы III StaMINA, в которое вошло 758 пациентов (< 79 лет) [34]. В качестве индукционной терапии у 55% больных использована программа VRd, у 14% - VCD, у остальных - Rd или VD). После выполнения всем больным АутоТГСК-1 формировались 3 группы. В одной выполнялась повторная трансплантация (АутоТГСК-2), во 2 группе больные переводились на 4 консолидирующих цикла VRd после АутоТГСК-1, а в третьей - больные не получили ни один из этих вариантов лечения. В последующем все больные, независимо от лечебного подхода, переводились на поддержку леналидомидом (10 мг/ день) до прогрессирования заболевания. Согласно полученным результатам, 6-летняя PFS и OS были сходными во всех группах больных. Так, среди больных, получивших АутоТГСК-1+АутоТГСК-2 6-летняя PFS и OS составили 43,9% и 73,1%, АутоТГСК-1+4 цикла VRd - 39,7% и 74,9% и АутоТГСК-1 с переходом на леналидомид в поддерживающей терапии

- 40,9% и 76,4%. Аналогичные данные зарегистрированы и на 38 мес. наблюдения за больными (PFS

- 54,6%, 55,8%, 51,7%). То есть, консолидирующая терапия и АутоТГСК-2 не улучшили результаты лечения в сравнении с АутоТГСК-1 + поддерживающая терапия леналидомидом. Различия были обнаружены только среди больных с АутоТГСК-2 и АутоТГСК-1 при высоком риске: 6-летняя PFS составила 43,6% и 26% соответственно (P=0,03). Преимущества двойной АутоТГСК были очевидны и среди пациентов, которые не смогли достичь по крайней мере почти полного ответа после первой аутотрансплантации [35].

Следует отметить, что в исследовании EMN02/ HO95 [32,33] в качестве индукционной терапии использовалась схема VCD, а не VRd, которая считается первой опцией индукционной терапии больных,

планируемых на АутоТГСК. В то же время по результатам обновленного анализа исследования фазы II EVOLUTION, первичный ответ на терапию CyBorD/ VCD составил 75% (ПР - 22%, > охЧР - 41%), 1-летняя PFS 93% [36]. Основываясь на этом, группа экспертов NCCN включила данную схему в первую линию терапии больных ММ. Однако режим VCD, по мнению экспертов, целесообразнее использовать в том случае, когда VRd или DaraVTD недоступны или у пациентов с острой почечной недостаточностью, но после улучшения почечной функции следует рассмотреть перевод больного на схему VRd. Комбинация VCD по эффективности вполне сопоставима с результатами применения триплета PAD (бортезомиб/адриамицин/дексаметазон), но менее токсична [1,37]. Поэтому PAD режим в настоящее время используют гораздо реже. С результатами исследования StaMINA согласуется ретроспективный анализ, опубликованный И.И. Костромой и соавт. [38] в 2021 г. Была произведена оценка выживаемости общей и выживаемости без прогрессирования больных ММ после одиночной и двойной АутоТГСК, которые выполнялись в период 2010-2019 гг. [38]. В анализ вошли данные 83 пациентов с ММ, которые получили АутоТГСК, в том числе одну (n=41) и двойную (n=42). Правда, данное исследование характеризовалось отсутствием рандомизации, недоступностью в большинстве случаев информации о хромосомных аберрациях, разнообразием схем и длительностью предшествующей аутоТГСК индукционной терапии. Согласно представленному анализу, несмотря на большее число больных с > охЧО перед проведением повторной АутоТГСК, обнаружено отсутствие улучшения беспрогрессивной выживаемости, одинаковая частота ранних рецидивов/ прогрессирования и практически идентичная медиана времени до развития рецидива/прогрессиро-вания среди больных, получивших АутоТГСК-1 или АутоТГСК-2 [38]. Эпизоды ранних рецидивов/про-грессирования после АутоТГСК зарегистрированы у 14,6% и 19% больных в группах с одной и двойной трансплантацией соответственно; различия были статистически незначимыми. Медиана беспрогрессивной выживаемости составила 21 и 40 мес. соответственно (OR= 1,9; CI= 08,-4,5; p=0,154). Медиана OS не была достигнута ни в одной из групп. Таким образом, дополнительного противоопухолевого эффекта повторной АутоТГСК не выявлено.

В исследовании FORTE, с целью улучшения результативности лечения больных ВДММ, предпринята попытка замены бортезомиба на карфилзомиб (ингибитора протеасомы второго поколения) [39]. Были сопоставлены 2 лечебных подхода: 1) четыре 28-дневных индукционных цикла KRd (карфилзо-миб/леналидомид/дексаметазон), с последующим проведением АутоТГСК и далее 4 цикла консолидации KRd (группа KRd - АутоТГСК - KRd); 2) только 12 циклов KRd (группа KRd12). Как выяснилось, чис-

ло > охЧО, > ПО, сПО и МОБ [-] ответов было сопоставимым между группами KRd - АутоТГСК - KRd и KRd12 у больных с R-ISS 1 и R-ISS-II/III. Значительно более низкой была частота раннего рецидива на стадии R-ISS II/III в группе больных, получивших KRd - АутоТГСК - KRd, чем только KRd12 (12% и 23%; P=0,05), но разница не наблюдалась на стадии R-ISS В многомерном регрессионном анализе применение KRd - АутоТГСК - KRd существенно снизило риск раннего прогрессирования (0R=0,42; P=0,021) [39]. В целом, по мнению авторов, оба режима высоко эффективны, 50% пациентов с высоким риском, независимо от лечебного подхода, достигли МОБ [-] ответа. Кроме того, оба режима продемонстрировали превосходство над индукцией KCd (карфилзомиб +циклофосфан+дексаметазон - 4 цикла) - АутоТГСК - консолидация KCd (4 цикла) [40].

Моноклональные антитела (mAbs) — это новый класс лекарственных препаратов, которые интегрируются в существующие схемы лечения миеломы из-за более высокой скорости ответа и лучшего показателя PFS, наблюдаемого при их использовании mAbs, в первую очередь, в комбинированных схемах терапии [41]. Включение mAbs, в частности, дара-тумумаба, в первую линию действительно изменило прогноз ММ. Одна из характерных особенностей опухолевых плазматических клеток - высокая экспрессия на их поверхности CD38. Экспрессия CD38 на плазматических клетках в сочетании со своей ролью клеточного рецептора и эктоэнзима, послужила основанием для использования CD38 в качестве потенциальной терапевтической мишени [42,44]. Даратумумаб - полностью человеческое монокло-нальное антитело IgG1-K, специфичное к CD38. Да-ратумумаб связывается с белком CD38 и вызывает

Ответ и МОБ-негативный статус после консолидг

гибель миеломных клеток за счет множества эф-фекторных функций: комплементзависимой цито-токсичности, антителозависимой клеточной ци-тотоксичности и антителозависимого клеточного фагоцитоза. Даратумумаб обладает также иммуно-модулирующими эффектами, вызывая лизис регу-ляторных T- и B-клеток, миелоидных супрессорных клеток, экспрессирующих CD38 [42-44].

Вторая рекомендуемая опция в первой линии терапии пациентов, планируемых на аутоТГСК, содержит даратумумаб - схема DaraVTD (даратумумаб/ бортезомиб/талидомид/дексаметазон) (Рис. 1). Ее эффективность хорошо документирована в исследовании CASSIOPEIA (III фаза) [45], в которое вошло более 1000 пациентов с ВДММ. Выделено 2 группы: больным 1 группы назначено 4 цикла индукции по схеме VTD (бортезомиб/талидомид/дексаметазон) (VTD группа; n=542), а больным 2 группы - протокол VTD дополнен даратумумабом (DaraVTD группа; n=543). После завершения индукционной терапии всем пациентам была выполнена АутоТГСК с последующей консолидацией (по 2 цикла VTD или DaraVTD соответственно) и переводом их на поддерживающую терапию или - только под наблюдение. Через 100 дней после АутоТГСК число строгих полных ответов (сПО), в том числе с МОБ-негативным статусом, было значительно выше среди больных из группы D-VTD против VTD (табл. 7). Оценка PFS на 18 месяцев наблюдения показала превосходство DaraVTD над VTD (92,7% против 84,6%, P < 0,0001).

Существенные различия наблюдались при сравнении показателей PFS, особенно при достижении МОБ [-] статуса. Риск прогрессирования или смерти в DaraVTD группе был на 53% ниже, чем в VTD группе [45].

Таблица 7.

ии (день 100-й после выполнения АутоТГСК) [45]

Группа D-VTD,% VTD,% HR (95% CI) P

сПО 28,9 20,3 1,60 (1,21-2,12) 0,0010

>ПО 38,9 26,0 1,82 (1,40-2,36) <0,0001

>охЧО 83,4 78,0 1,41 (1,04-1,92) 0,0239

МОБ-негативные (10-5) 63,7 43,5 2,27 (1,78-2,90) <0,0001

>ПО + МОБ-негативные (10-5) 33,7 19,9 2,06 (1,56-2,72) <0,0001

Примечание. сПО - строгий полный ответ, ПО - полный ответ, охЧО - очень хороший частичный ответ, МОБ-негативные - пациенты с МОБ-негативным статусом, НК - отношение рисков, С1 - доверительный интервал.

Таким образом, четырехкомпонентная схема лечения, содержащая анти-CD38 моноклональное антитело даратумумаб, оказалась гораздо эффективнее триплета VTD в индукционной терапии больных ММ, с последующей АутоТГСК и консолидацией (2 цикла DaraVTD). Четырёхкомпонентная схема в первой линии терапии пациентов с ВДММ

использована и в исследовании GRIFFIN (II фаза), подтвердившем преимущество аутоТГСК в сравнении с консервативной терапией. В исследовании проведена оценка 4-х компонентной комбинации DaraVRd (даратумумаба+VRd)+аутоТГСК и триплета VRd [46]. В исследовании участвовали 207 пациентов, рандомизированных методом случайной вы-

борки на 2 группы: 1 группа - DaraVRd (4 цикла индукции), АутоТГСК, консолидация DaraVRd (2 цикла) и поддерживающая терапия - леналидомид±Dara (до 32 циклов); 2 группа - VRd (4 цикла индукции), консолидация VRd (5 и 6 циклы), поддерживающая терапия леналидомидом. Согласно опубликованным данным, количество сПО к концу консолидации после АутоТГСК было больше в группе пациентов, получивших DaraVRd, чем в группе пациентов, получивших консолидацию VRd после индукционных циклов (42,4% против 32,0%; HR=1,57; 95% CI=0,87-2,82; P=0,068) и эта разница становилась все более очевидной с увеличением срока наблюдения, то есть на фоне поддерживающей терапии леналидомид±Dara или только леналидомидом. Так, при медиане наблюдения 22,1 месяца, показатели сПО улучшились еще более отчетливо в DaraVRd группе, увеличилось число пациентов с МОБ негативным статусом (10-5). 24-месячная PFS составили 95,8% для группы DaraVRd и 89,8% - для группы VRd [46]. Что касается безопасности, то в исследованиях CASSIOPEIA и GRIFFIN, единственное на что обращают внимание авторы - более высокий уровень нейтропении 3 степени при использовании 4-х компонентных схем терапии, содержащих антитела против CD38. Так, в исследовании CASSIOPEIA частота нейтропении 3 ст. и выше составила 28% в группе пациентов, получавших даратумумаб плюс VTd по сравнению с 15% пациентов, получавших только VTd. В исследовании GRIFFIN результаты аналогичные: DaraVRd - 41%, VRd - 22%. И еще одно обстоятельство, требующее внимания, анти-CD38 моноклональные антитела могут влиять на сбор гемопоэтических стволовых клеток. Так, в исследовании GRIFFIN, в котором сравнивалась эффективность схем DaraVRd и VRd в индукционном периоде, выявлена большая потребность в назначении пле-риксафора у больных, которым назначался дарату-мумаб: 69,5% против 56,3%, что позволило избежать неблагоприятного действия даратумумаба [45,46]. Вероятно, плериксафор может быть составляющим компонентов режимов мобилизации исходно или назначаться при низком количестве CD34+ клеток в предаферезном периоде.

Подтверждением необходимости консолидирующей терапии являются и результаты исследования MASTER, в котором оценивалась частота достижения МОБ [-] статуса с учетом цитогенетических факторов риска, среди пациентов с ВДММ. В исследовании участвовали 123 пациента, 43% из которых не имели ни одного цитогенетического фактора высокого риска, у 37% больных обнаружен 1 и у 20% - > 2 факторов высокого риска. Больным была назначена индукционная терапия четырехкомпонентной схемой - Dara-KRd (даратумумаб+карфилзомиб+ленал идомид+дексаметазон) с последующей АутоТГСК и консолидацией Dara-KRd (4-8 циклов) [47]. Медиана наблюдения составила 25,1 мес. В целом 80% боль-

ных достигли МОБ негативного статуса (78%, 82% и 79% для больных с 0, 1 и 2+ факторов риска соответственно). При этом 66% достигли МОБ [-] при уровне чувствительности < 10-6. 2-летняя PFS составила 87% (91%, 97% и 58% больных с 0, 1 и 2+ факторами высокого цитогенетического риска соответственно). По мнению авторов, именно проведение консолидации позволило получить такие высокие значения МОБ негативного статуса в прогностически неблагоприятной группе больных ММ.

Таким образом, дискуссия о необходимости консолидирующей терапии и двойной АутоТГСК продолжается. Поэтому вопрос о необходимости ее проведения необходимо решать в трансплантационном центре с учетом результатов контрольного обследования больного. Однако данные накапливаются, несмотря на неоднозначный характер опубликованных результатов исследования (что можно объяснить и различием в дизайне исследований), консолидирующая терапия и тандемная АутоТГСК являются эффективной лечебной опцией для пациентов с ММ высокого риска. Как указывалось выше, вопрос о проведении тандемной АутоТГСК может быть поставлен у больных, получивших в индукционной терапии схему VCD [34]. По данным группы NCCN-21, тандемная трансплантация с поддерживающей терапией или без нее может быть рассмотрена для всех пациентов, которые являются кандидатами на ТГСК, и, кроме того, является эффективной опцией для пациентов, не достигших очень хорошего частичного ответа после первой АутоТГСК, а также для пациентов с высоким цитогенетическим риском [48].

Наряду с АутоТГСК, предлагается аллогенная трансплантация стволовых клеток (АллоТГСК), которая, по мнению ряда исследователей, может быть реальным методом излечения больных ММ. В то же время проведение АллоТГСК, как известно, сопровождается развитием тяжелых осложнений (острая и хроническая реакция «трансплантат против хозяина», инфекционные осложнения и др.) и высокой летальностью, частота которой в течение 100 дней после трансплантации колеблется от 10% до 56% в разных сериях исследований. Ретроспективный анализ аллогенной и аутологичной трансплантации показал медиану выживаемости, равную 34 мес. для группы больных с аутологичной трансплантацией и 18 месяцев для группы с аллогенной. Редким исключением является сингенная трансплантация, характеризующаяся увеличением результативности и снижением смертности.

Разработка немиелоаблативных режимов кондиционирования снизило уровень смертности до 17%. В последние годы появились работы по использованию аутологичной трансплантации, а в последующем - аллогенной (ауто-аллоТГСК) с использованием режимов кондиционирования сниженной интенсивности. Между тем по результатам 5 круп-

ных рандомизированных исследований по сопоставлению ауто-аллоТГСК с тандемной аутоТГСК, в 3 выявлены сравнимые результаты лечения [49-53]. Обращается внимание на то, что ауто-аллоТГСК увеличивает количество полных ответов, но не влияет на общую выживаемость больных. Интерес представляет исследование, в котором сравнивались АутоТГСК-2 (тандемная) с ауто-аллоТГСК в группах больных ММ стандартного и высокого риска [54]. Период наблюдения за больными составил 10 лет. Согласно полученным результатам, показатели PFS и OS при стандартном и высоком риске в этих группах больных в целом не имели разницы. Так, при стандартном риске 6-летняя PFS составила 25% в группе больных с АутоТГСК-2 против 22% в группе больных с ауто-аллоТГСК (Р=0,32), а 6-летняя OS -60% и 59% соответственно (Р=0,85). Даже при высоком риске не было статистически значимой разницы при расчете PFS ^=0,66; 95% С1=0,41 -1,07; Р = 0,07) и OS ^=1,01; 95% С1=0,60-1,71; Р=0,96). В то же время снижение 6-летнего риска рецидива было более существенным при выполнении ауто-аллоТГСК (77% против 47%; Р=0,005) что привело в целом к улучшению PFS на 31%, а в группе больных АутоТГСК-2 - на 13% (Р=0,05). Однако показатели общей выживаемости были сходными (47% и 51% (Р=0,69). По заключению авторов, при проведении ауто-аллоТГСК появляется возможность долгосрочного контроля за течением ММ высокого риска, что, однако, требует дополнительного изучения [54].

Следует констатировать, что на сегодняшний день, аутоТГСК является предпочтительным методом лечения больных с ВДММ. Однако у некоторых больных со стандартным риском ММ и при негативном отношении пациента аутоТГСК может быть отложена до первого рецидива. Существует несколько исследований, проведенных до введения режима VRd, показавших, что выполнение аутоТГСК у больных с ВДММ (после 3-4 циклов инициальной терапии) или на момент рецидива (в качестве терапии спасения), не имеет различий в общей выживаемости [55,56]. Однако недавние исследование с использованием VRd в качестве начальной терапии продемонстрировало улучшение беспрогрессивной выживаемости, но разницы в общей выживаемости по сравнению с отложенной аутоТГСК до первого рецидива получено не было [57]. Поэтому необходим не только анализ факторов, связанных с заболеванием, но и с пациентом, то есть, важное значение приобретает мнение пациента при определении сроков проведения аутоТГСК, особенно при стандартном риске.

Аллогенная ТГСК на сегодняшний день не является рекомендуемой лечебной опцией при ММ. Однако молодые пациенты, у которых наступает рецидив после второй аутологичной трансплантации, при наличии ^А-идентичного донора, могут быть кандидатами на аллогенную трансплантацию. Па-

циенты, не реагирующие на те или иные лечебные методы, либо рецидивирующие после аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток, могут получать инфузии донорских лимфоцитов для стимуляции полезного эффекта трансплантат-против-ми-еломы [N^N-21].

Как уже указывалось выше, алгоритм лечения пациентов с ВДММ включает индукционную терапию, режим кондиционирования с выполнением АутоТГСК, консолидирующие циклы с последующей поддерживающей терапией или только поддерживающей терапии до прогрессирования. Поддерживающая терапия леналидомидом в дозе 10-15 мг/ сут считается стандартом для всех пациентов с ММ, достигших ответа. Бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 каждые 2 недели в течение 2-х лет также рекомендуется в качестве поддерживающей терапии, но, главным образом, для пациентов с ММ высокого риска. Проводятся исследования по оценке эффективности пе-рорального ингибитора протеасомы иксазомиба в поддерживающей терапии и уже сообщается о преимуществе подобного подхода (улучшение PFS) по сравнению с плацебо.

Необходимость проведения поддерживающей терапии или непрерывной терапии до прогрессии или непереносимой токсичности, независимо от возраста больных, не вызывает сомнений. На наш взгляд [1,8], поддерживающая терапия необходима как молодым, так и пожилым пациентам. На эту тему представлено множество публикаций, описывающих результаты плацебо-контролируемых исследований, а также результаты реальной клинической практики, в которых показана необходимость поддерживающей терапии. В настоящее время позиционируется непрерывная терапия, по сути, являющаяся той же поддерживающей терапией, о чем будет представлено ниже, в том числе во 2 части статьи. Сегодня, в рамках терапии первой линии, большинство пациентов получают непрерывную терапию леналидомидом, либо в качестве поддерживающей (один агент в более низких дозах), либо в рамках непрерывной терапии (в переносимой дозе, без или со стероидами); пациенты также могут получать терапию бортезомибом, либо в виде монорежима, либо со стероидами, либо с леналидо-мидом, либо с талидомидом [1,8].

Поддерживающая терапия после трансплантации низкими дозами леналидомида приводит к улучшению PFS и общей выживаемости (OS). Так, Кагат D. et а1. представлен ретроспективный анализ эффективности поддерживающей терапии у 2530 больных, которым была выполнена АутоТГСК [58]. У большинства больных (п=1958) трансплантация была выполнена в течение первых 12 мес. после постановки диагноза ММ (ранняя АутоТГСК). В целом 39% пациентов получили ту или иную форму поддерживающей терапии в посттрансплантационном периоде: 88,5% больных получили только поддер-

живающую терапию, 11,5% - консолидацию и поддерживающую терапию; 42% после выполнения ранней и 30,5% - отсроченной АутоТГСК. Наиболее часто назначался леналидомид (61%), за которым следовал бортезомиб (31%) или иксазомиб + лена-лидомид (4%). Пациенты с Мм высокого риска чаще получали бортезомиб или комбинацию иксазоми-ба с леналидомидом. По результатам проведенного анализа беспрогрессивная выживаемость в группе больных с поддерживающей терапией значимо превосходила таковую больных без поддерживающей терапии (36 мес. против 22 мес., p < 0,001); 37 мес. против 25 мес. при ранней АутоТГСК (p < 0,001) и 29 мес. против 17 мес. при отсроченной АутоТГСК (p=0,0008). Гораздо выше была и медиана OS среди пациентов с поддерживающей терапией, как от момента выполнения АутоТГСК (93 мес. по сравнению с 73 мес., p < 0,001), так и от момента установления диагноза ММ (112 мес. против 93 мес., p < 0,001). Обращало на себя внимание улучшение PFS и OS независимо от варианта цитогенетического риска [58].

Проведение поддерживающей терапии ленали-домидом связано с более частым развитием нейтро-пении и инфекций 3 или 4 степени и двукратным увеличением риска развития вторичных злокачественных опухолей, но одновременно существенно снижается риск прогрессирования или смерти. Есть несколько сообщений, показывающих более высокую частоту вторичных злокачественных новообразований после длительного применения ле-налидомида в качестве поддерживающей терапии после трансплантации или в режиме, содержащем мелфалан. И все же эксперты NCCN-21, основываясь на исследовании FIRST [общая заболеваемость вторичными злокачественными новообразованиями была ниже в группе непрерывного применения Rd (3,0%), чем 18 циклов Rd (6,0%) и схемы MPT - мелфалан+преднизолон+талидомид (5,0%], рекомендуют, в том числе у больных, которые не являются кандидатами на аутоТГСК, использовать леналидомид в поддерживающей терапии до прогрессии заболевания. Но одновременно предлагают все «за» и «против» обсуждать с пациентами. Нужен постоянный контроль за состоянием пациента.

В исследовании HOVON65/GMMG-HD4, продемонстрировано существенное пролонгирование PFS в группе больных, получивших в индукционной терапии схему PAD (бортезомиб+адриамицин+декса метазон) с назначением поддерживающей терапии бортезомибом в сравнении с группой больных, получивших схему VAD (винкристин+адриамицин+д ексаметазон) с поддерживающей терапией тали-домидом в посттрансплантационном периоде [59]. При медиане наблюдения 41 мес., mPFS была выше в группе PAD+бортезомиб, чем VAD+талидомид (медиана 35 мес. и 28 мес. соответственно, p=0,002). Причем улучшены показатели PFS и OS в группе больных с делецией 17p. Однако профиль токсично-

сти бортезомиба (частое развитие периферической нейропатии) является ограничительным фактором для длительного использования бортезомиба. Рекомендуемая длительность поддерживающей терапии бортезомибом не более 2 лет [1,8,59].

Новым препаратом, используемым в поддерживающей терапии, является иксазомиб (ингибитор про-теасомы 3 поколения). В плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы TOURMALINE-MM3 [60], больных ММ (n=656) после выполнения ранней АутоТГСК (в течение 12 мес. после установления диагноза) делили на 2 группы: в основной группе больных переводили на поддерживающую терапию иксазомибом (n=395; 1, 8 и 15 дни 28-дневного цикла, внутрь), в контрольной - плацебо в эти же дни (n=261) в течение 2 лет. Начальная доза иксазомиба в первых четырех циклах составляла 3 мг, а с 5 цикла, при хорошей переносимости, доза увеличивалась до 4 мг. При медиане наблюдения 31 мес., в группе больных с иксазомибом выявлено снижение риска прогрессии или смерти на 28% в сравнении с группой плацебо (mPFS 26,5 мес. vs 21,3 мес.; HR=0,72; 95% CI=0,58-0,89; p=0,0023). Частота серьезных осложнений была сходной - 27% у больных, получавших иксазомиб, и 20% - плацебо. Не зарегистрировано различий по развитию вторичных опухолей (3% и 3%) [60]. Иксазомиб, в отличие от леналидомида и бортезомиба, характеризуется меньшим риском развития нейтро-пении и периферической нейропатии. Вероятно, ик-сазомиб станет дополнительным, а в некоторым случаях альтернативным вариантом поддерживающей терапии для пациентов с ВДММ, которые не переносят леналидомид или бортезомиб.

Необходимость поддерживающей терапии убедительно подтверждена данными крупного клинического исследования III фазы (Myeloma XI), в котором была изучена взаимосвязь между МОБ статусом, выживаемостью без прогрессирования (PFS) и общей выживаемостью (OS) у пациентов, которым через 3 мес. после АутоТГСК была назначена поддерживающая терапия леналидомидом (основная группа) или больные оставались под наблюдением (контрольная группа). Состояние МОБ статуса оценивалось с помощью проточной цитометрии (средняя чувствительность 0,004%) через 3 месяца после АутоТГСК (АутоТГСК + 3) и через 6 месяцев после рандомизации (АутоТГСК + 9). Как показано в таблице 8, достижение МОБ [-] статуса было тесно связано с улучшением результатов лечения, включая PFS и общую выживаемость [61].

Важно отметить, что у 30% пациентов во время приема леналидомида сменился статус МОБ [+] на МОБ [-]; правда, аналогичная смена статуса обнаружена и в контрольной группе, но у меньшего количества больных (17%). К сожалению, исходы пациентов, которые сменили статус МОБ [-] на МОБ [+], были такими же, как и результаты тех, кто никогда не был МОБ [-].

Таблица 8.

Беспрогрессивная выживаемость больных ММ с учетом состояния МОБ статуса

Группа PFS МОБ АутоТГСК + 3 PFS МОБ АутоТГСК + 9

Отрицательно Положительно Отрицательно Положительно

Поддержка леналидомидом 56 33 Не достигнута 47

Наблюдение 36 18 31 9

В целом, статус МОБ [-] в группе АутоТГСК + 3 привел к снижению риска событий на 53% и риска смерти на 41% (Ш=0,59). В группе АутоТГСК + 9 наблюдалось снижение риска прогрессирования на 80% (Ж=0,20) и риска смерти на 67% (Ж=0,33). Причем высокий цитогенетический риск оказал неблагоприятное влияние на PFS и ОS даже у пациентов, достигших МОБ-отрицательного статуса при сроках наблюдения в 3 и 9 мес. [61].

Лечение пациентов с ВДММ, которые не являются кандидатами на высокодозную терапию и аутологичную трансплантацию гемопоэтиче-ских стволовых клеток

До 2019 года программы VMP (бортезомиб/мел-фалан/преднизолон) и Rd (леналидомид/дексаме-тазон) считались стандартным лечением пациентов с ВДММ, которые не являются кандидатами на высокодозную терапию и АутоТГСК. Однако в последующем тактика ведения этих больных была пересмотрена и одной из рекомендуемых, так же как и у больных молодого возраста, стала схема VRd/RVd. Основанием послужили результаты исследования III фазы (SWOG S0777), в котором участвовали 525 пациентов с ВДММ [62]. Было выделено 2 группы больных (1:1), в одной из которых назначено лечение по схеме Rd (шесть 28-дневных циклов): лена-лидомид 25 мг внутрь ежедневно 1-14 дни цикла; дексаметазон 20 мг в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни цикла) (группа Rd). У больных 2 группы схема Rd дополнена бортезомибом: бортезомиб по 1,3 мг/м2 внутривенно в 1, 4, 8 и 11-й дни 28-дневного цикла (группа VRd). Полученные результаты показали превосходство VRd. Так, медиана выживаемости без прогрессирования значительно улучшена в группе VRd: 43 мес. против 30 мес. в группе Rd. Медиана OS также была выше: в группе VRd - 75 мес. против 64 мес. в группе Rd ^=0,709; 95% С1=0,524-0,959). Показатели общего ответа (частичного ответа или лучше) составили 82% в группе VRd и 72% - в группе Rd, а у 16% и 8% пациентов (соответственно) выявлен полный ответ или лучше. Неблагоприятные события 3 ст. или выше были зарегистрированы у 82% пациентов в группе VRd и у 75% - в группе Rd; 23% и 10% пациентов прекратили лечение из-за побочных явлений [62].

Попытка замены бортезомиба на карфилзомиб в комбинации с Rd (схема KRd), не показала лучших результатов, о чем свидетельствует исследование

III фазы ENDURANCE E1A11 [63]. При использовании KRd выживаемость без прогрессирования была сходной с группой пациентов, получавших VRd. Так, после медианы наблюдения равной 9 мес., mPFS составила 34,4 мес. при использовании VRd и 34,6 мес.

- KRd. Различия выявлены только по частоте ответов. Очень хороший частичный ответ и выше установлен у 65% и у 74% больных в VRd и KRd группах соответственно (P=0,0015). В то же время профили токсичности значительно различались, с более частым развитием сердечно-легочной и почечной токсичности при применении карфилзомиба и более высокими показателями нейропатии при применении бортезомиба [63].

У больных пожилого и старческого возраста или ослабленных больных могут быть использованы 35-дневные циклы RVd-Lite: леналидомид: 15 мг с 1 по 21 дни цикла, бортезомиб 1,3 мг/м2 подкожно 1 в неделю, 1, 8, 15, 22 дни 28-дневного цикла и дексаметазон (< 75 лет - 20 мг дважды в неделю [в день и на следующий день после бортезомиба], > 75 лет

- 20 мг 1 раз в неделю). Эффективность и безопасность RVd-Lite подтверждена исследованием 2 фазы, в котором приняли участие 50 пациентов в возрасте 65-91 года (медиана 73 года). Все больные получили по 9 индукционных циклов и 6 циклов консолидации бортезомибом и леналидомидом [64]. Согласно опубликованным результатам, частота общего ответа составила 86%, из них 66% больных достигли > охЧО. При медиане наблюдения 30 мес., медиана PFS составила 35,1 мес. (95% CI=30,9), медиана OS не достигнута. Развитие периферической нейропатии наблюдалось у 31 (62%) пациентов, но только у одного больного 3 ст. тяжести.

Добавление даратумумаба к режиму VMP (D-VMP) и Rd (D-Rd) создало два новых стандарта лечения пациентов с ВДММ, которые не являются кандидатами на АутоТГСК. D-VMP и D-Rd были одобрены на основе результатов двух крупных многоцентровых исследований III фазы MAIA и ALCYONE [65,66]. В каждом исследовании пациенты были рандоми-зированы (1:1) с учетом факторов стратификации (стадия заболевания, ISS [I против II против III], возраст [< 75 против > 75 лет]).

В многоцентровом исследовании ALCYONE приняли участие 706 пациентов с ВДММ, которые не являлись кандидатами на проведение АутоТГСК (возраст > 65 лет или наличие существенных со-

путствующих заболеваний у более молодых пациентов). Выделено 2 группы больных. Пациенты 1 группы (контрольная) получали до девяти 6-недельных циклов VMP (подкожно бортезомиб 1,3 мг/м2 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32 дни первого цикла, а со второго по девятый циклы - 1, 8, 22 и 29 дни; мелфалан 9 мг/м2 и преднизолон 60 мг/м2 внутрь с 1 по 4 день каждого цикла) и далее больные переходили в статус наблюдения. Лечение пациентов 2 группы было дополнено даратумумабом (схема D-VMP), который назначался внутривенно (16 мг/кг один раз в неделю в течение первого цикла, 1 раз в 3 недели со второго по девятый циклы, а затем 1 раз в 4 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности) [65]. Таким образом, пациенты 2 группы, после завершения 9 циклов D-VMP, продолжали лечение даратумумабом в монорежиме, т.е. получали непрерывную терапию.

Общий ответ при использовании схемы D-VMP составил 90,9% vs 73,9% в группе VMP, а количество > ПР - 42,6% vs. 24,4% (Р < 0,001). Более глубокий ответ характеризовался клинически значимым улучшением показателей качества жизни, обусловленного состоянием здоровья. При медиане наблюдения 40 мес., mPFS составляла 36,4 мес. для D-VMP и 19,3 мес. - для VMP ^=0,42; 0,95% С1=0,34-0,51), снижение риска прогрессирования на 38%. 36-месячная общая выживаемость составила 78% и 68% для D-VMP и VMP соответственно ^=0,60; С1=0,46-0,80; Р=0,0003), снижение риска смерти у пациентов, получавших D-VMP, на 40%.

В исследование MAIA были отобраны 737 больных, не являющихся кандидатами на проведение АутоТГСК, которые были рандомизированы на 2 группы, для получения Rd (25 мг перорально 1-21 день и дексаметазон 40 мг еженедельно в течение каждого 28-дневного цикла) до прогрессирова-ния заболевания (контрольная группа), или D-Rd ^+даратумумаб 16 мг/кг еженедельно в течение 1 и 2 циклов, каждые две недели с 3 по 6 циклы и каждые 4 недели с 7 цикла до прогрессирования заболевания). Таким образом, в исследовании MAIA больные обеих групп, в отличие от предыдущего исследования, получали непрерывную терапию, терапию до прогрессирования или непереносимой токсичности.

Согласно опубликованным результатам [66], 30-месячная PFS, при медиане наблюдении 28 мес., составила 70,6% в группе D-Rd и 55,6% - в группе Rd ^=0,56; Р < 0,001), а 48-мес. - 60% и 38% соответственно. При медиане наблюдения 56,2 мес., mPFS не достигнута (95% С1=54,8-не достигнута) в группе D-Rd против 34,4 мес. (29,6-39,2 мес.) в контрольной группе ^=0,53; 95% С1=0,43-0,66; Р < 0,0001). Медиана OS не достигнута в обеих группах больных, но преимущество на 60 месяцев наблюдения, отчетливое - 66,3% в группе DRd и 53,1% - в группе Rd (Р=0,0013 [67]. Достоинство D-Rd подтверждено во

всех выделенных подгруппах, включая пациентов с высоким цитогенетическим риском и ослабленных больных. Так, при высоком цитогенетическом риске mPFS в группе D-Rd составила 45,3 мес. и только 29,6 мес. в группе Rd (HR=0,57; 95% CI=0,33-1,00), то есть дополнительное время до прогрессии - 15,7 мес. [67]. Медиана беспрогрессивной выживаемости в группах сохранных и ослабленных больных, получавших D-Rd, не достигнута; при использовании Rd она составила 41,7 мес. и 30,4 мес. соответственно (сохранные: HR=0,48; 95% CI=0,34-0,68; P < 0,0001; ослабленные: HR=0,62; 95% CI=0,45-0,85; P=0,003). Серьезные нежелательные явления наблюдались у 77% больных, получавших D-Rd и у 70% больных -Rd. Частота летальных исходов сходной - 4% и 3% соответственно.

В рамках MAIA и ALCYONE, у больных, достигших ПО или сПО, было проведено исследование на выявление минимальной остаточной болезни (МОБ) с помощью секвенирования следующего поколения при пороге чувствительности 10-5. У больных > ПО МОБ статус в исследовании ALCYONE дополнительно оценивался через 12, 18, 24 и 30 месяцев, а в исследовании MAIA - через 12, 18, 24, 30, 36, 48 и 60 месяцев [68]. Устойчивый негативный МОБ статус был определен как поддержание МОБ [-] через > 6 или > 12 месяцев. В обоих исследованиях терапия на основе даратумумаба существенно увеличила количество больных с МОБ-негативным ответом (D-Rd -28,8% по сравнению с Rd - 9,2%, P < 0,0001; D-VMP

- 28,3% против 7,0% в группе VMP, P < 0,0001). Более высокая доля пациентов, получавших даратумумаб, достигла устойчивого МОБ-негативного статуса (в течение > 6 месяцев - MAIA: D-Rd - 14,9% против Rd - 4,3%; P < 0,0001; ALCYONE: D-VMP - 15,7% против VMP - 4,5%; P < 0,0001) и > 12 месяцев - D-Rd

- 10,9% против Rd - 2,4%; P < 0,0001; D-VMP - 14,0% против VMP - 2,8%; P < 0,0001). Достижение МОБ-негативного статуса значимо повысило PFS по сравнению с МОБ-положительными больными независимо от лечебного подхода. Безусловно, устойчивый МОБ-негативный статус (> 6 или > 12 месяцев) представляет собой более глубокий уровень ответа с высоким прогностическим значением, указывая на то, что МОБ-негативность - надежная оценка контроля над заболеванием, если она сохраняется с течением времени, поэтому очень важно проводить лечение до прогрессирования (непрерывная терапия). Исследования MAIA и ALCYONE подтверждают эту точку зрения, демонстрируя улучшенную PFS с устойчивой негативностью МОБ статуса (Рис. 2). Более длительное наблюдение также продемонстрировало значительное преимущество ВБП2 в пользу D-Rd по сравнению с Rd (медиана не достигнута против 51,3 мес.; OR=0,65; 95% CI=0,52-0,83; P=0,0005).

Новых сигналов по безопасности в рамках более длительного периода наблюдения получено

не было. Добавление даратумумаба к режиму VMP не приводило к повышению токсичности: частота отмены терапии была в 2 раза ниже в группе даратумумаба (5% при применении D-VMP и 10% при применении VMP). Инфузионные реакции, обусловленные введением даратумумаба, отмечались у 27,7% пациентов и развивались в основном во вре-

мя 1-го введения препарата. Профиль безопасности D-Rd в подгруппе ослабленных пациентов в целом соответствовал показателям в общей выборке исследования MAIA. Хотя в группе D-Rd в подгруппе ослабленных пациентов нейтропения и пневмония наблюдались чаще, но эти явления хорошо поддавались лечению.

Рис. 2. Беспрогрессивная выживаемость с учетом устойчивости МОБ-негативного статуса (10-5; > 12 месяцев) в исследованиях MAIA и ALCYONE [68].

Примечание. A - результаты исследования MAIA; В - результаты исследования ALCYONE; C - результаты исследования объединенного анализа; MRD - минимальная остаточная болезнь (МОБ); MRD neg/pos -МОБ-негативный статус/МОБ-позитивный статус; D-Rd/Rd - даратумумаб, леналидомид, дексаметазон/ леналидомид, дексаметазон; D-VMP/VMP - даратумумаб, бортезомиб, мелфалан/преднизолон/ бортезомиб, мелфалан/преднизолон

Cao et al. [69] опубликовали результаты мета-анализа по оценке эффективности D-Rd, D-VMP и VRd в сравнении с Rd. В анализ были включены данные из 23 статей, число участников в исследованиях составило 10401. Леналидомид и дексаметазон в комбинации с даратумумабом (D-Rd) (HR=0,57; 95% CI=0,43-0,73), даратумумаб в сочетании с бор-

тезомибом, мелфаланом и преднизолоном (D-VMP) ^=0,59; 95% 0=0,36-0,91) и комбинация борте-зомиба с леналидомидом и дексаметазоном (RVd/ VRd) ^=0,72; 95% 0=0,56-0,90) характеризовались более значимым улучшением беспрогрессивной выживаемости.

А по результатам анализа 122 публикаций, опи-

сывающих 45 клинических исследований, эти схемы лечения имели самую высокую эффективность. При этом комбинация D-Rd по показателям беспрогрессивной выживаемости заняла первое место

среди всех анализируемых схем терапии (HR=0,53; 95% С1=0,30-0,92]), за ней следовала схема D-VMP ^=0,57; 95% С1=0,20-1,59) и VRd (HR=0,77; 95% С1=0,42-1,41 (Рис. 3) [70].

Рисунок. 3. Выживаемость без прогрессии. А - Беспрогрессивная выживаемость различных схем терапии в сравнении с Rd, используемой до прогрессии ММ; В - результативность и й^МР, позволившая

занять им первое и второе место [70].

Примечание.

CMP - carfilzomib/melphalan/prednisone, CPR - cydophosphamide/prednisone/lenalidomide, CTD -cyclophosphamide/thalidomide/dexamethasone, D-Rd - daratumumab/lenalidomide/dexamethasone, D-VMP -daratumumab/bortezomib/melphalan/prednisone, DEX - dexamethasone, DEX-IFN - dexamethasone/interferon alfa 2b, KRd - carfilzomib/lenalidomide/dexamethasone, M-DEX -melphalan/dexamethasone, MP - melphalan/ prednisone, MPR - melphalan/prednisone/lenalidomide, MPR-R - melphalan/prednisone/lenalidomide как индукция и леналидомид в качестве поддерживающей терапии, MPT - melphalan/prednisone/thalidomide, MPT-T - melphalan/prednisone/thalidomide как индукция и талидомид в качестве поддерживающей терапии, Pembro-Rd - pembrolizumab/lenalidomide/dexamethasone; Rd -lenalidomide/dexamethasone, Rd9

- lenalidomide/dexamethasone 9 циклов, Rd18 -lenalidomide/dexamethasone 18 циклов, TD - thalidomide/ dexamethasone, VD -bortezomib/dexamethasone, VMP - bortezomib/melphalan/prednisone, VMP-S - bortezomib/ melphalan/prednisone/siltuximab, VMPT-VT - bortezomib/melphalan/prednisone/thalidomide как индукция и бортезомиб/талидомид как поддерживающая терапия, VRd -bortezomib/lenalidomide/dexamethasone, VTD

- bortezomib/thalidomide/dexamethasone

Аналогичные результаты продемонстрировали и показатели OS. Более эффективными, чем Rd, были D-Rd (HR=0,68; 95% С1=0,54-0,86) и D-VMP (HR=0,78; 95% 0=0,50-1,23). При этом лидирующую позицию заняла схема D-Rd (OS - 45,9%), затем VRd (23,1%) и D-VMP (22,6%) (Рис. 4). Режимы с улучшенной OS по

сравнению с Rd до прогрессии распределились следующим образом; D-Rd (HR= 0,68; 95% С1= 0,54-0,86), VRd (HR= 0,77; 95% 0=0,52-1,14) и D-VMP (HR=0,79; 95% С1=0,50-1,23). Схема D-Rd имела самые высокие шансы занять первое место по OS (53%), затем VRd (24%) и D-VMP (23%).

Рисунок. 4. Общая выживаемость. А - Общая выживаемость различных программ терапии в сравнении с Rd до прогрессии; В - результативность схем терапии, позволившая занять программе первое

место по общей выживаемости [70].

Ref = Rd cont

OS HR

Orl

Crl Ul_

Probability of treatment being better than Rd cont, %

D-Rd

VRd

D-VMP

Rd 18

MPT

VMP

CTD

MPR-R

MP

D-Rd VRd D-VMP Rd 1 В Rd continuous MP MPT MPR-R CTD VMP

0.68 0.77 Q.79 О.Э8 1.28 1.31 1.7S 1.90 2.00

0.54 0,52 0.50 0.83 1.09 0.92 1-30 1.20 1.57

O.S6 1.14 1.23 1.16 1.50 1.86 2.36 3.02 2.56

0.30

0%

o%

0%

o%

o%

0%

o%

1.0

53%

5.0

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%

Probability of being ranked first

80%

99.9 90.1 85.5 58.4 0.1 6.3

О О.З О

90% 100%

Примечание.

CMP - carfilzomib/melphalan/prednisone, CPR - cyclophospham¡de/predn¡sone/lenal¡dom¡de, CTD-cyclophosphamide/thalidomide/dexamethasone, D-Rd-daratumumab/lenalidomide/dexamethasone, D-VMP-daratumumab/bortezomib/melphalan/prednisone, DEX-dexamethasone, DEX-IFN-dexamethasone/interferon alfa 2b, MP - melphalan/prednisone, MPR-R - melphalan/prednisone/lenalidomide как индукция и леналидомид в поддерживающей терапии, MPT - melphalan/prednisone/thalidomide, Rdcont-lenalidomide/dexamethasone до прогрессии, Rd18 - lenalidomide/dexamethasone 18 циклов, VMP -bortezomib/melphalan/prednisone, VRd-bortezomib/lenalidomide/dexamethasone

Несмотря на высокую эффективность схем терапии, включающих моноклональные антитела, по мнению некоторых авторов, использование в первой линии анти-CD38 mAbs несет риск снижения эффективности последующих линий терапии. Однако, если мы вернемся к исследованию МА1А, то оказывается, что медиана выживаемости без прогрес-сирования 2 была выше среди больных, которым в первой линии к схеме Rd был добавлен дарату-мумаб. Более того, общая выживаемость была лучшей, хотя почти половина пациентов в контрольной группе получали режим на основе даратумумаба в последующих линиях терапии [66]. Еще одно исследование [71] показало, что использование в первой линии даратумумаба, леналидомида и дексаметазо-на ф^), а во второй - режима терапии на основе помалидомида или карфилзомиба, привело к более значимому росту общей выживаемости, чем применение леналидомида и дексаметазона, а в последующем схем терапии, содержащих даратумумаб. Таким образом, для пациентов, не имеющих показаний для АутоТГСК, существует три новых стандарта лечения: VRd, DaraVMP и DaraRd (Рис. 1). В тех случаях, когда эти опции не доступны, могут быть использованы Rd или VMR

Таким образом, применение новых препаратов, в частности ИМС и ингибиторов протеасомы, моно-клональных антител и использование аутоТГСК позволили значительно повысить эффективность лечения пациентов с ММ. В данном обзоре представлены современные подходы к лечению ММ, которые основаны на результатах проводимых рандомизированных многоцентровых клинических исследований. Мы попытались как можно полнее представить данные исследований по оценке эф-

фективности двух-, трех- и четырехкомпонент-ных режимов терапии. Понятно, что применение комбинаций, содержащих бортезомиб и иммуномо-дулирующие агенты, предоставляет возможность достичь высоких результатов при лечении больных разного возраста, как в благоприятной, так и неблагоприятной прогностической группе. Для получения качественного ответа и увеличения его продолжительности необходима индукция с использованием трехкомпонентных режимов (предпочтительно VRd или VCd) и четырехкомпо-нентной схемы DaraVTD с последующей аутоТГСК, консолидацией и длительной поддерживающей терапией леналидомидом или бортезомибом. Тан-демная аутоТГСК рекомендуется для пациентов с высоким цитогенетическим риском и у всех пациентов, получивших индукцию VCD. Программы D-Rd (даратумумаб+леналидомид+дексаметазон) и D-VMP (даратумумаб+бортезомиб+мелфалан+п реднизолон) в настоящее время рассматриваются в качестве новых стандартов лечения пожилых пациентов с ММ. Новые подходы позволяют оптимизировать результаты лечения пациентов с впервые выявленной ММ. Следует лишь помнить о необходимости тщательного наблюдения за больными, мониторировать ранние проявления токсичности. Выбор начальной терапии для больных ММ требует тщательного анализа рисков и пользы. Адекватное использование новых препаратов будет способствовать более дифференцированной" терапии ММ с учетом как сопутствующей патологии у пациентов, так и различной токсичности лекарственных средств.

Конфликты интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома: рук. для врачей. - М.: МК. 2016. - 504. Moreau P., San Miguel J., Sonneveld P. et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.// Ann Oncol. - 2017. - Vol. 28, Suppl 4. - P. iv52-61.

SEER Cancer Stat Facts: Myeloma. Bethesda: National Cancer Institute. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html. Accessed 24 Feb 2020.

Fonseca R., Usmani S.Z., Mehra M. et al. Frontline treatment patterns and attrition rates by subsequent lines of therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. - BMC Cancer. - 2020. - Vol. 20. - P. 1087-1098.

Kumar S.K., Callander N.S., Alsina M. et al. NCCN guidelines insights: multiple myeloma, version 3.2018.// J Natl Compr Canc Netw. - 2018. - Vol. 16. - P. 11-20.

Moreau P, Rajkumar SV. Multiple myeloma—translation of trial results into reality. // Lancet. - 2016. - Vol. 388. - P. 111-113. Usmani S.Z., Hoering A., Cavo M. et al. Clinical predictors of long-term survival in newly diagnosed transplant eligible multiple myeloma - an IMWG research project.// Blood Cancer J. - 2018. - Vol. 8. - P. 123.

Бессмельцев С.С. Множественная миелома (лечение первичных больных): обзор литературы и собственные данные. Часть 11//Клиническая Онкогематология. - 2013. - №4. - С. 379-414.

Fonseca R., Blood E., Rue M. et al. Clinical and biologic implications of recurrent genomic aberrations in myeloma// Blood. -2003. - Vol. 101, N 11. - P. 4569-4575

Moreau P. How I treat myeloma with new agents.// Blood. - 2017. - Vol. 130. - P. 1507-1513.

Richardson P.G., San Miguel JF., Moreau P. et al. Interpreting clinical trial data in multiple myeloma: translating findings to the real-world setting.// Blood Cancer J. - 2018. - Vol. 8. - P. 109.

Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома. Современный взгляд на проблему. - Алматы: Коста, 2007. - 480 с.

Rajkumar S.V., Dimopoulos M.A., Palumbo A. et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma// Lancet Oncol. - 2014. - Vol. 15, N12. - P. e538-e548.

Greipp P. R., San Miguel J., Durie B. G.M. et al. International Staging System for Multiple Myeloma// J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 3412-3420.

Kyle R.A., Rajkumar S.V. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma// Leukemia. - 2009. - Vol. 23. P. 3-9.

Avet-Loiseau H., Attal M., Moreau P. et al. Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: the experience of the Intergroupe Francophone du Myelome// Blood. - 2007. - Vol. 109. - P. 3489-3495.

Boyle E.M., Walker B.A., Wardell C.P. et al. Mutational patterns and copy number changes at diagnosis are a powerful tool to predict outcome: result of the sequencing study of 463 newly diagnosed myeloma trial patients. Presented at: 2014 Annual Meeting of the ASCO; San Francisco, 2014, Asbstr. 637.

Dimopoulos M., Terpos E., Comenzo R.L. et al. International myeloma working group consensus statement and guidelines regarding the current role of imaging techniques in the diagnosis and monitoring of multiple Myeloma// Leukemia advance online publication, 7 May 2009;doi:10.1038/leu. - 2009. - P. 1-12.

Sawyer J., Shaughnessy J. D., Haussler J. et al. Gene expression profiling (GEP) in multiple myeloma (MM): Distinguishing relapses with high-risk transformation from those with sustained low risk// J Clin Oncol. - 2010. - Vol. 28. - P. 15s (suppl; abstr 8122).

Dispenzieri A., Rajkumar S. V., Gertz M.A. et al. Treatment of Newly Diagnosed Multiple Myeloma Based on Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART): Consensus Statement.//Mayo Clin Proc// 2007. - Vol. 82. - P. 323-341; Kumar S.K., Mikhael J. R., Buadi F.K. et al. Management of Newly Diagnosed Symptomatic Multiple Myeloma: updated Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) Consensus Guidelines.//Mayo Clin Proc// 2009. - Vol. 84. - P. 1095-1110.

Nandakumar B., Binder M., Dispenzieri A. et al. Continued improvement in survival in multiple myeloma (MM) including high-risk patients.// J Clin Oncol. - 2019. - Vol. 37, Abstr. 8039. Rajkumar S. V., Kumar Sh. Multiple myeloma current treatment algorithms//Blood Cancer J. - 2020. - Vol. 10, N 9. - P. 94. Kumar S., Paiva B., Anderson K.C. et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma.// Lancet Oncol. - 2016. - Vol. 17. - P. e328-e346).

Perrot A., Lauwers-Cances V., Corre J. et al. Minimal residual disease negativity using deep sequencing is a major prognostic factor in multiple myeloma.// Blood. - 2018. - Vol. 132. - P. 2456-2464.

Munshi N.C., Avet-Loiseau H., Rawstron A.C. et al. Association of minimal residual disease with superior survival outcomes in patients with multiple myeloma: a meta-analysis.// JAMA Oncol.- 2017. - Vol. 3. - P. 28-35.

Cavo M., Terpos E., Nanni C. et al. Role of (18)F-FDG PET/CT in the diagnosis and management of multiple myeloma and other plasma cell disorders: a consensus statement by the International Myeloma Working Group.// Lancet Oncol. - 2017. - Vol. 18.

- P. e206-e217.

Avet-Loiseau H., Ludwig H., Landgren O. et al. Minimal residual disease status as a surrogate endpoint for progression-free survival in newly diagnosed multiple myeloma studies: a meta-analysis.// Clin Lymphoma Myeloma Leuk. - 2020. - Vol. 20. - P. :e30-e37.

Dimopoulos M. A., Moreau P., Terpo E. et al. Multiple myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up// Annals Oncology. - 2021. - Vol. 32. - P. 309-322.

Shaji K. Kumar, Natalie S. et al. Multiple Myeloma, Version 3.2021. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.// J Natl Compr Canc Netw . - 2020. - Vol. 18, N 12. - P. 1685-1717.

Attal M., Lauwers-Cances V., Hulin C. et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone with transplantation for myeloma.// N Engl J Med. - 2017. - Vol. 76. - P. 1311-1320.

Cavo M., Gay F., Patriarca F. et al. Double autologous stem cell trans- plantation significantly prolongs progression-free survival and overall survival in comparison with single autotransplantation in newly diagnosed multiple myeloma: an analysis of phase 3 EMN02/HO95 study.// Blood. - 2017. - Vol. 130, Suppl 1. - P. 401. Cavo M., Gay F., Beksac M. et al. Autologous haematopoietic stem-cell transplantation versus bortezomib-melphalan-prednisone, with or without bortezomib-lenalidomide-dexamethasone consolidation therapy, and lenalidomide maintenance for newly diagnosed multiple myeloma (EMN02/HO95): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study.// Lancet Haematol. - 2020. - Vol. 7. - P. e456-e468.

Hari P., Pasquini M., Stadtmauer E. et al. Long-term follow-up of BMT CTN 0702 (STaMINA) of postautologous hematopoietic cell transplantation (autoHCT) strategies in the upfront treatment of multiple myeloma (MM).// J Clin Oncol. - 2020. - Vol. 38, Suppl 15. - P. 8506.

Cavo M, Tosi P, Zamagni E, Cellini C, Tacchetti P, Patriarca F, et al. Prospective, randomized study of single compared with double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma: Bologna 96 clinical study.// J Clin Oncol. - 2007. - Vol. 25, N 17. - P. 2434-2441.

Kumar S, Flinn I, Richardson PG, et al. Randomized, multicenter, phase 2 study (EVOLUTION) of combinations of bortezomib, dexamethasone, cyclophosphamide, and lenalidomide in previously untreated multiple myeloma.// Blood. - 2012. - Vol. 119.

- P. 4375-4382.

Mai E.K., Bertsch U., Durig J. et al. Phase III trial of bortezomib, cyclophosphamide and dexamethasone (VCD) versus bortezomib, doxorubicin and dexamethasone (PAd) in newly diagnosed myeloma.// Leukemia. - 2015. - Vol. 29. - P. 1721-1729. Кострома И.И., Жернякова А.А., Запреева И.М., Сидорова Ж.Ю., Семенова Н.Ю., Карягина Е.В., Степченкова Е.И., Бессмельцев С.С., Чечеткин А.В., Грицаев С.В. Ретроспективный анализ выживаемости больных множественной миеломой после трансплантации аутологичных стволовых клеток// Клиническая онкогематология. - 2021. - Т. 14, №1.

- С. 73-79.

Gay F., Cerrato C., Petrucci M. et al. Efficacy of carfilzomib lenalidomide dexamethasone (KRd) with or without transplantation in newly diagnosed myeloma according to risk status: results from the FORTE trial.// J Clin Oncol. - 2019. - Vol. 37, Suppl 15.

- P. 8002.

Gay F., Musto P., Rota-Scalabrini D. et al. Carfilzomib with cyclophosphamide and dexamethasone or lenalidomide and dexamethasone plus autologous transplantation or carfilzomib plus lenalidomide and dexamethasone, followed by maintenance with carfilzomib plus lenalidomide or lenalidomide alone for patients with newly diagnosed multiple myeloma (FORTE): a randomised, open-label, phase 2 trial// Lancet Oncol. - 2021. - Vol. 22. - P. 1705-1720.

Rajkumar S.V. Myeloma today: Disease definitions and treatment advances.// Am J Hematol. - 2016. - Vol. 91, N 1. - P. 90-100. Бессмельцев С.С. Анти-CD38 моноклональные антитела в лечении рецидивов/рефрактерных форм множественной миеломы.// Вестник гематологии. -2018. - Т. XIV, № 3. - C. 5-18.

Deckert J., Wetzel M.C., Bartle L.M. et al. SAR650984, a novel humanized CD38-targeting antibody, demonstrates potent antitumor activity in models of multiple myeloma and other CD38 hematologic malignancies.// Clin Cancer Res. - 2014. - Vol. 20, N17. - P. 4574-4583.

van de Donk W.C.J., Richardson P., Malavasi F. CD38 antibodies in multiple myeloma: back to the future.//Blood. - 2018. - Vol. 131, N1. - P. 13-29.

Moreau P., Attal M., Hulin C. et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study.// Lancet. - 2019. - Vol. 394. - P. 29-38.

Voorhees P.M., Kaufman J.L., Laubach J. et al. Daratumumab, lenalido- mide, bortezomib, and dexamethasone for transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma: the GRIFFIN trial.// Blood. - 2020. - Vol. 136. - P. 936-945. Costa L.J., Chhabra S., Medvedova E. et al. Daratumumab, Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone With Minimal Residual Disease Response-Adapted Therapy in Newly Diagnosed Multiple Myeloma// Journal of Clinical Oncology. - Published online December 13, 2021.DOI: 10.1200/JCO.21.01935.

Kumar S.K., Callander N.S., Adekola K. et al. NCCN Clinical practice guidelines in oncology. Multiple Myeloma, Version 3.2021. Bruno B., Rotta M., Patriarca F. et al. A comparison of allografting with autografting for newly diagnosed myeloma// N Engl J Med. - 2007. - Vol. 356. - P. 1110-1120.

Bjorkstrand B., Lacobelli S., Hegenbart A. Autologous stem cell transplantation (ASCT) versus ASCT followed by reduced-intensity conditioning (RIC) allogeneic SCT with identical sibling donor in previously untreated multiple myeloma: a prospective controlled trial by the EBMT// Bone Marrow Transplant. - 2009. - Vol. 43. - P. 223 (Abstr.).

Garban F., Attal M., Michallet M. et al. Prospective comparison of autologous stem cell transplantation followed by dose-reduced allograft (IFM99-03 trial) with tandem autologous stem cell transplantation (IFM99-04 trial) in high-risk de novo multiple myeloma// Blood. - 2006. - Vol. 107. - P. 3477-3480.

Lokhorst H., Sonneveld P., van der Holt B. et al. Donor versus no donor analysis of newly diagnosed myeloma patients included in the HOVON 50/50 Study// Blood. - 2008. - Vol. 112. - P. 461 (Abstr.).

Rosinol L., Perez-Simin J.A., Sureda A. et al. A prospective PETEMA study of tandem autologous transplantation versus autograft followed by reduced-intensity conditioning allogeneic transplantation in newly diagnosed multiple myeloma// Blood. - 2008.

- Vol. 112. - P. 3591-3593.

Giralt S., Costa L.J., Maloney D. et al. Tandem autologous-autologous versus autologous-allogeneic hematopoietic stem cell transplant for patients with multiple myeloma: long-term follow-up results from the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network 0102 Trial.// Biol Blood Marrow Transplant. - 2020. - Vol. 26. - P. 798-804.

Fermand J. P., Ravaud P., Chevret S. et al. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: up-front or rescue treatment? Results of a multicenter sequential randomized clinical trial.// Blood. - 1998.

- Vol. 92, N 9. - P. 3131-3136.

Barlogie B., Kyle R.A., Anderson K.C. et al. Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US Intergroup Trial S9321. //J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24, N 6. - P. 929-936. Attal M., Lauwers-Cances V., Hulin C. et al. Autologous transplantation for multiple myeloma in the era of new drugs: a phase III study of the Intergroupe Francophone Du Myelome (IFM/DFCI 2009 Trial). // Blood. - 2015. - Vol. 126. - P. 391. Karam D., Gertz M., Lacy M.et al. Impact of maintenance therapy post autologous stem cell transplantation for multiple myeloma in early and delayed transplant// Bone Marrow Transplantation; https://doi.org/10.1038/s41409-022-01631-8. Sonneveld P, Schmidt-Wolf IG, van der Holt B, et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/ GMMG- HD4 trial. // J Clin Oncol. - 2012. - Vol. 30. - P. 2946-2955.

Dimopoulos M.A., Gay F., Schjesvold F. et al. Oral ixazomib maintenance following autologous stem cell transplantation (TOURMALINE-MM3): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial// Lancet. - 2019. - Vol. 393. - P. 253-264. Ruth M. De Tute, Pawlyn C., Cairns D.A. et al. Minimal Residual Disease After Autologous Stem-Cell Transplant for Patients with Myeloma: Prognostic Significance and the Impact of Lenalidomide Maintenance and Molecular Risk// J Clinical Oncology. Published in Oncology Journal Scan, April 19, 2022.

Durie B.G.M., Hoering A., Abidi M.H. et al. Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777): a randomised, open- label, phase 3 trial.// Lancet. - 2017. - Vol. 389. - P. 519-527.

Kumar S.K., Jacobus S.J., Cohen A.D. et al. Carfilzomib or bortezomib in combination with lenalidomide and dexamethasone for patients with newly diagnosed multiple myeloma without intention for immediate autologous stem-cell transplantation (ENDURANCE): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial.// Lancet Oncol. - 2020. - Vol. 21. - P. 1317-

1330.

O'Donnell E.K., Laubach J.P., Yee A.J. et al. A phase 2 study of modified lenalidomide, bortezomib and dexamethasone in transplant-ineligible multiple myeloma// Br J Haematol. - 2018. - Vol. 182. - P. 222-230.

Mateos M.V., Cavo M., Blade J. et al. Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma (ALCYONE): a randomised, open-label, phase 3 trial.// Lancet. - 2020. - Vol. 395. - P. 132-141. Facon T., Kumar S.K., Plesner T. et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma (MAIA): overall survival results from a randomized, open-label, phase 3 trial. // Lancet Oncol. - 2021. - Vol. 22, N 11. - P. 1582-1596.

Facon T., Kumar S., Plesner T. et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone for untreated myeloma.// N Engl J Med. - 2019. - Vol. 380. - P. 2104- 2115.

San-Miguel J., Avet-Loiseau H., Paiva B. et al. Sustained minimal residual disease negativity in newly diagnosed multiple myeloma and the impact of daratumumab in MAIA and ALCYONE// Blood - 2020. - Vol. 136, Suppl.1. - P. 18-20. Cao Y., Wan N., Liang Z. et al. Treatment outcomes in patients with newly diagnosed multiple myeloma who are ineligible for stem-cell transplantation: systematic review and network meta-analysis.// Clin Lymphoma Myeloma Leuk. - 2019. - Vol. 19. - P. e478-488.

Facon T., San-Miguel J, DimopoulosV.A. et al. Treatment Regimens for Transplant-Ineligible Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Systematic Literature Review and Network Meta analysis//Adv Ther (2022). https://doi.org/10.1007/ s12325-022-02083-8.

Fonseca R., Facon T., Hashim M. et al. First-line use of daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone confers survival benefit compared with second-line use of daratumumab-based regimens in transplant-ineligible patients with multiple myeloma: Analysis of different clinical scenarios. Blood. - 2021. - Vol. 138 [published online ahead of print, 2021 Nov 5].